超声在治疗肌萎缩侧索硬化症中的用途的制作方法

本发明涉及生物医学和医学，具体涉及超声在制备治疗肌萎缩侧索硬化症设备中的用途。

背景技术：

1、肌萎缩侧索硬化症(als)，又称渐冻人症，是一种最为常见的成人运动神经元病，其病理特征为上运动神经元(皮层、脑干运动神经核)和下运动神经元(脊髓前角细胞)的退行性变。临床患者常在确诊后3-5年内逐渐进展为肌肉萎缩和肢体瘫痪，最终由于呼吸衰竭而死亡。到目前为止，als的发病机制仍未明确，临床也缺乏有效的治疗方法，当前治疗药物主要有利鲁唑和依达拉奉，但药物治疗效果非常有限。其中，jia li等在利用als模型动物-sod1g93a转基因小鼠，评估利鲁唑对als疾病进展的影响研究中，发现8mg/kg/天的给药量，大约有86％的sod1 g93a als小鼠平均生存延长期7.5天。中国专利cn104039148a组合als疗法提供了用于治疗受试者中als的方法，旨在减少利鲁唑的给药频率，降低用于利用利鲁唑治疗的受试者不利事件的发生和严重程度；依达拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-1，mci-186)是一种自由基清除剂，多项研究表明，依达拉奉通过消除自由基对氧化损伤发挥神经保护作用；hidefumi ito等人在依达拉奉延缓als小鼠的疾病进展并减少sod1沉积的研究中，发现5mg/kg和15mg/kg依达拉奉组小鼠的平均死亡年龄分别延迟了1.5天和2.2天。

2、超声波按其用途可分为诊断、治疗和仪器清洗用3种。由于用途的不同，各自所使用的频率和声强(或能量强度)也不同。高强度的超声波由于能够在靶细胞内产生瞬时强声学空洞，因而可以引起细胞凋亡，从而使高强度的超声在治疗方面的应用受到了很大的限制。超声波生物效应与其强度、频率、发放方式以及辐照方式关联最为密切。超声波按声强可分为高强度超声(≥3w/cm2)和低强度超声(＜3w/cm2)；按频率可分为低频超声(20k～1mhz)、中频超声(1.0～3.0mhz)以及高频超声(3.0～20.0mhz)；按声波发放方式可分为连续超声和脉冲超声；按声波的辐照方式可分为聚焦超声和非聚焦超声。在治疗应用中，研究最多，应用最广的是高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，hifu)和低强度脉冲超声(low-intensity pulsed ultrasound，lipus)两大类。目前高强度聚焦超声(hifu)治疗肿瘤已应用于临床并取得了较为满意的疗效，与高强度聚焦超声相比低强度超声由于操作简便、安全性较易控制，常用于促进手术切口、肌腱损伤、神经损伤、骨折及放射性骨坏死的再生或修复等，并取得了较好的效果。

3、低强度聚焦脉冲超声(low-intensity focused pulsed ultrasound，lifus)是一种能量强度小于3w/cm2的机械声波。lifus作为高效、安全的物理因子，已逐渐成为一种新兴的神经系统疾病治疗的手段。因其在神经调控领域具备无创、可逆、靶向等多方面的优势，针对lifus的疗效与神经调控机制，已在阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫等多种疾病中展开大量研究，并取得一定的进展。中国专利cn114712735a一种神经退行性疾病超声治疗仪及其使用方法中报道，利用低强度弱聚焦超声波持续刺激不同的颅内功能核团达到具体疾病的治疗，即可用于帕金森病、阿尔兹海默病、肝豆状核变性等疾病的治疗，并且能够应用于改善失眠症状、治疗毒品、烟酒成瘾行为等。但als是一种运动系统广泛累及的退行性疾病，lifus的靶向干预范围较小，在als中的应用有所限制。

4、低强度脉冲超声(low intensity pulsed ultrasound，lipus)是一种低频、脉冲式输出的低强度超声波，频率<1.0mhz，强度<3w/cm2，能显著降低热效应并优化机械反应，其机械生物学效应包括促进神经再生、改善组织重塑、抑制炎症和疼痛等，从而修复和改善组织器官功能。lipus属于微量医学范畴，拥有低功率，无创的特点，通常可以通过声波的振动引起空化效应和机械效应来治疗结缔组织(如韧带)的损伤，促进新鲜骨折愈合，治疗骨质疏松，刺激受损牙齿生长以及改善机体炎性状态。xavier最早于1983年研究了低剂量脉冲超声波在骨不连合中的临床治疗作用，报道治愈率可达68％；以后相继有研究表明低强度超声可用于治疗不稳定性心绞痛和促进骨折的愈合；1978年terhaar等在有关超声理疗的安全性研究中首次发现超声(3m hz，2w/cm2)可引起妊娠小鼠子宫收缩。此外，linwt等报道lipus可增强脑中神经营养因子的蛋白质表达，其对阿尔茨海默病大鼠模型中铝诱导的脑损伤有保护作用。sadamitsu ichijo等在研究lipus对脑梗的治疗中通过组织学研究分析显示，lipus治疗可显著增加病灶周围病变中cd31阳性血管和缺血纹状体中双皮质激素(dcx)阳性神经元的数量，证明该治疗存在脑梗疾病中发挥了较好的作用，同时lipus治疗未发现不良反应。然而目前低强度脉冲超声在肌萎缩侧索硬化症中的应用尚无报道，也不存在能够治疗和缓解肌萎缩侧索硬化症的低强度脉冲超声设备。

5、随着医疗技术的不断进步，现在越多越多的研究目光聚焦在物理治疗和物理干预对als的治疗方面。之前研究较多的物理干预方式为重复经颅磁刺激(rtms)，但tms在临床应用中存在穿透性差的问题，只能干预到1～3厘米的皮层组织；其次，tms仪器贵重、操作复杂，患者只能到医院在专业医师的指导下进行治疗，限制临床应用。因此，亟需开发一种新型的治疗方法，来治疗和缓解肌萎缩侧索硬化症(als)及相关症状。

技术实现思路

1、本发明通过低强度超声来治疗肌萎缩侧索硬化症，其优势在于无创伤、少副作用、高穿透深度以及易于患者居家操作。

2、第一方面，本发明提供一种低强度超声在制备治疗肌萎缩侧索硬化症的设备中的用途。

3、进一步的，所述低强度超声选自低强度脉冲超声或低强度聚焦式超声。

4、进一步的，所述用途为低强度超声干预治疗和缓解肌萎缩侧索硬化症(als)及相关症状。

5、更进一步的，所述干预治疗肌萎缩侧索硬化症(als)和相关病症包括延缓发病时间、延长生存期、增加平均行走速度和步距、提高运动皮层神经元和脊髓前角运动神经元的存活、提高运动皮层的脑血流灌注水平和/或运动皮层微血管的密度增加等。

6、进一步的，所述低强度脉冲超声其干预区域为患者的额顶叶运动皮层。

7、进一步的，所述低强度脉冲超声干预的参数为：干预时间为20～35分钟；强度isppa为700～900mw/cm2；f：400～600khz；prf：50～100hz；dc：30％～50％、isi：1～3s。

8、第二方面，本发明提供一种治疗肌萎缩侧索硬化症的低强度脉冲超声治疗仪，所述低强度脉冲超声治疗仪包括超声探头、超声换能器、电源、连接线等，所述超声换能器发射的超声参数为：强度isppa为700～900mw/cm2；f：400～600khz；prf：50～100hz；dc：30％～50％、isi：1～3s。

9、第三方面，一种治疗肌萎缩侧索硬化症的系统，所述细胞包括低强度脉冲超声仪和相应的药物，所述低强度脉冲超声仪干预患者的额顶叶运动皮层，所述低强度脉冲超声干预的参数为：干预时间为20～35分钟；强度isppa为700～900mw/cm2；f：400～600khz；prf：50～100hz；dc：30％～50％、isi：1～3s。所述药物选自利鲁唑、依达拉奉或其它治疗肌萎缩侧索硬化症的药物。