一种肠溶层及其制备方法、口服制剂与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种肠溶层及其制备方法、口服制剂。

背景技术：

1、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)和克罗恩病(crohn’sdisease，cd)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，统称为炎症性肠病(inflammatorybowel disease，ibd)。溃疡性结肠炎临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病变主要在大肠、直肠黏膜与黏膜下层，在肠道黏膜中呈连续分布。克罗恩病临床表现呈多样化，包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。病变可累及全消化道，通常呈不连续分布，发病部位以末段回肠及其邻近结肠为主。

2、美沙拉秦(mesalamine或mesalazine)为5氨基水杨酸(5aminosalicylic acid，5asa)化合物，其抗炎作用机制尚不完全清楚，体外研究显示美沙拉秦对肠黏膜前列腺素的含量有一定影响，具有清除活性氧自由基的功能，对脂氧合酶可能起到一定的抑制作用，具有一定的抗炎作用。临床上常用于溃疡性结肠炎(急性发作期和防止复发)和克罗恩病(急性发作期)的治疗。

3、美沙拉秦口服后在胃肠道上端吸收迅速且完全，但在肠末端结肠吸收最少，在肠道的吸收具有从近端到远端逐渐减少的趋势。同时，美沙拉秦静脉给药500mg后，半衰期约42分钟，半衰期短。美沙拉秦体内抗炎为肠道局部作用，非全身作用，血药浓度反映的是美沙拉秦的总吸收量，不完全是目标肠道作用部位的吸收量。为了防止美沙拉秦在近端小肠吸收，而使其到达末端发病小肠(如回肠末端)、结肠处发挥作用，需将其设计为肠溶制剂，使目标治疗部位获得足够的给药剂量。

4、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，又名甲基丙烯酸共聚物a型，中文商品名为尤特奇l，英文商品名为eudragit l100。尤特奇l含有羧基，羧基与酯基摩尔比约为1:1，在水中很容易与碱生成盐而溶解。尤特奇l 100在ph大于6的溶液中溶解。eudragitl100溶于乙醇，对于人用小肠末端释放的肠溶制剂，优先选择乙醇类溶剂配液包衣，可获得较好的肠溶层包衣膜。为保证药物服用安全性，需将制剂中乙醇残留控制低于一定限度，其中低乙醇残留的肠溶层及其制备方法显得十分重要。

5、专利cn108348472a说明书公开了500mg美沙拉秦肠溶片剂由三个总共90.5mg的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)包裹在非功能性的羟丙甲纤维素层隔离片芯上制备，13％增重，没有公开具体的处方和涉及肠溶层溶剂残留的控制方法。同时，该专利还公开了700mg～1500mg规格美沙拉秦肠溶制剂，由两层肠溶层组成，肠溶层增加了新的肠溶材料甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)，没有公开两层肠溶层具体的处方和涉及肠溶层溶剂残留的控制方法。

6、专利cn112315929b公开了一种四层包衣系统美沙拉秦肠溶片(250mg、500mg)的组合物及其制备方法。该组合物由美沙拉秦片芯和四层包衣组合而成，其包衣层自内而外依次为：第一层：隔离层；第二层：缓释肠衣层；第三层：定位耐酸层；第四层：防潮层。缓释肠衣层和定位耐酸层组成肠溶层，采用约80％乙醇配液，但是该专利中仍没有描述如何控制乙醇残留的控制方法。

7、专利wo2017125856a1公开了500～2000mg美沙拉秦肠溶制剂，肠溶层由甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸的阴离子聚合物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的阴离子共聚物中的一种或其组合物组成，包衣采用有机溶剂。无有机溶剂残留相关描述或控制方法。

8、专利cn112315929b公开了0.6mm～1.2mm厚度的美沙拉秦肠溶片肠溶层制的备方法，包衣采用乙醇配液包衣，无乙醇残留相关描述或控制方法。

9、肠溶层乙醇残留量关乎药品质量和药品安全，以上专利均未披露涉及如何获得低乙醇残留的肠溶层及其制备方法。

技术实现思路

1、鉴于现有技术中存在的肠溶层乙醇残留量高或批间乙醇残留量差异大的问题，本发明提供一种低乙醇残留的肠溶层及其制备方法。

2、本发明第一方面提供一种肠溶层。所述肠溶层包括至少两层肠溶层膜，所述肠溶层膜均包含如下重量份的各成分：

3、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)100份，

4、聚乙二醇6000 8～15份，

5、滑石粉 15～25份。

6、其中，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)即eudragit l100为肠溶层的主要成膜材料，其在ph大于6的溶液中溶解，是优良的肠溶成膜材料。聚乙二醇6000，为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，在水、乙醇中易溶，在肠溶层膜中聚乙二醇6000可提高薄膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在片面铺展和相互结合，有利于完整薄膜的形成；并且可增加膜的通透性，提高药物溶出速率。在包衣过程中喷洒在待包衣制剂载体上的包衣液会随溶剂蒸发而变粘，因而在包衣液中加入适量滑石粉可减少粘性，避免待包衣制剂载体之间相互粘连。本发明以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、聚乙二醇6000和滑石粉为主要成分，通过合理配比，降低了肠溶层的乙醇残留量，提高了口服制剂的服用安全性。

7、本发明的肠溶层的乙醇残留量可低至5.5重量％，优选可低至2.5重量％～5.5重量％，甚至可低至3.80重量％以下。本发明中，乙醇残留量是指残留乙醇在肠溶层或制剂中的重量占比。

8、在一些具体的方案中，所述肠溶层的厚度可为170μm～310μm，优选为180μm～300μm。

9、片剂包衣过程中，片剂翻滚程度因片剂形状而存在一定幅度的波动，肠溶层的厚度波动为包衣过程中正常厚度波动。本发明中肠溶层的厚度为所有肠溶层膜的总厚度。

10、170μm～310μm级别厚度的肠溶层在药物制剂领域已属于高厚度的膜，且随着厚度增加，乙醇残留越容易上升。但本技术通过控制肠溶层各成分的含量，仍将高厚度级别的肠溶层的乙醇残留量控制在了2.5重量％～5.5重量％的范围内。

11、在一些具体的方案中，在待包衣制剂载体为片剂的情况下，包裹在所述片剂侧面的肠溶层厚度可为170μm～250μm，优选为180μm～240μm，最优选为210μm～240μm；包裹在所述片剂正面的肠溶层厚度可为200μm～310μm，优选为230μm～300μm，最优选为240μm～290μm。

12、在一些具体的方案中，所述肠溶层可包括两至三层所述肠溶层膜。

13、本发明中，靠近待包衣制剂载体的所述肠溶层膜定义为最内层，远离所述待包衣制剂载体的所述肠溶层膜定义为最外层，介于最内层和最外层之间的所述肠溶层膜定义为中间层。

14、在一些具体的方案中，在每一层所述肠溶层膜中，所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、所述聚乙二醇6000和所述滑石粉的总重量占比≥90％以上。

15、在一些具体的方案中，所述肠溶层膜还可含有少量其他组分，例如成膜材料、增塑剂、着色剂、遮光剂、抗粘剂等。

16、在一些具体的方案中，最内层的所述肠溶层膜不包含二氧化钛。

17、在一些具体的方案中，所述肠溶层包括两层所述肠溶层膜，其中，最外层的所述肠溶层膜还包括非白色的着色剂。

18、在一些具体的方案中，所述非白色的着色剂可为黄氧化铁、红氧化铁、紫氧化铁、棕氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁、日落黄、柠檬黄、亮蓝、靛蓝、诱惑红、胭脂红、苋菜红等中的一种或多种。优选地，所述非白色的着色剂可为黄氧化铁、红氧化铁、靛蓝、胭脂红中的一种或多种。

19、在一些具体的方案中，最外层的所述肠溶层膜还包括二氧化钛。在一些具体的方案中，所述肠溶层包括三层所述肠溶层膜，其中，中间层的所述肠溶层膜还包括二氧化钛，最外层的所述肠溶层膜还包括非白色的着色剂。

20、优选地，在最外层的所述肠溶层膜中，非白色的着色剂和二氧化钛的重量比为：2.3～7.3:4.3～6.3。

21、在一些具体的方案中，相对于100重量份的所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，所述聚乙二醇6000的用量可为8重量份、9重量份、10重量份、11重量份、12重量份、13重量份、14重量份或15重量份。

22、在一些具体的方案中，相对于100重量份的所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，所述滑石粉的用量可为15重量份、16重量份、17重量份、18重量份、19重量份、20重量份、21重量份、22重量份、23重量份、24重量份或25重量份。

23、在一些具体的方案中，所述肠溶层膜均包含如下重量份的各成分：

24、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)          100份，

25、聚乙二醇6000                                   12份，

26、滑石粉                                         20份。

27、本发明的第二方面提供一种肠溶层的制备方法，包括如下步骤：

28、将100重量份的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、8～15重量份的聚乙二醇6000、15～25重量份的滑石粉在溶剂中混合，得到包衣液；

29、将所述包衣液喷涂于待包衣制剂载体上进行包衣，形成肠溶层。

30、为制得更好的肠溶层，需将甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)完全溶解于溶剂中。本发明选用的溶剂优选为乙醇或乙醇水溶液。优选地，所述乙醇水溶液的体积浓度可为85-99.5％(v/v)。本发明选择高浓度的乙醇水溶液配制包衣液，能够使所述共聚物完全溶解。所述包衣液的固含量可为8％～12％，优选为8-10％。该固含量范围兼顾了溶解性并防止包衣液过稀导致固体物料沉降而造成包衣不均匀。

31、本发明中，乙醇水溶液的浓度是指乙醇和水的混合溶剂中乙醇所占的体积百分比。包衣液的固含量是指包衣液中包衣材料占包衣液的重量百分比。包衣液由包衣材料和溶剂组成，其中，包衣材料为组成肠溶层的各组分。

32、在一些具体的方案中，包衣过程中，控制进风含湿量为8g/kg～20g/kg。优选地，控制进风含湿量为8g/kg～14g/kg。

33、本发明中，进风含湿量表示每千克干空气所混合的水蒸气质量(克)，单位为g/kg(干空气)，为实际进风含湿量，可用来表示进风的绝对湿度。

34、本发明的待包衣制剂载体可以是片芯、颗粒或胶囊等形式。例如，在待包衣制剂载体为片芯的情况下，为制备低乙醇残留的肠溶层，可通过片剂包衣机将乙醇配制的包衣液喷涂于待包衣片剂载体上。所述待包衣片剂载体例如可为类椭圆形双凸面的美沙拉秦肠溶片芯，规格0.5g或500mg。所述待包衣片剂载体例如可为17.3mm×8.8mm双凸椭圆形片。当利用片剂包衣机进行包衣时，进风含湿量范围可为8g/kg～20g/kg，进风含湿量可通过包衣机进风单元进行调节、控制，如进风单元的表冷除湿、转轮除湿、加湿等。进风含湿量为8g/kg～20g/kg时，进风通过包衣腔和片床时，进风中的水分可通过溶解效应快速降低肠溶层表层和包衣腔内的乙醇浓度，另一方面也增加了乙醇挥发的浓度梯度差，促进肠溶层表层的乙醇更快的挥发。本发明也尝试了包衣后长时间放置，通过不同温度、不同含湿量的通风降低乙醇残留，效果均不理想。同时，该进风含湿量范围，可以有效防止肠溶材料的喷雾干燥，所得肠溶层无白点、色泽均匀。

35、在一些具体的方案中，在所述待包衣制剂载体为片剂的情况下，平均每片待包衣制剂载体总增加110～135mg重量的肠溶层。优选地，所述待包衣制剂载体可由美沙拉秦素片和非功能性的隔离层组成。通过在所述待包衣制剂载体上喷涂包衣液，可形成肠溶层。包衣结束后，平均每片增重110～135mg，其为肠溶层的总重量。片剂规格例如可为0.5g。

36、为了制得更好的肠溶层，包衣过程需要控制包衣片床温度为25℃～45℃，优选为25℃～35℃。

37、本发明的第三方面提供一种口服制剂，包括本技术第一方面的肠溶层或通过本技术第二方面的制备方法获得的肠溶层。

38、优选地，所述口服制剂可为美沙拉秦肠溶片，规格为0.5g。

39、与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：

40、1、本发明提供了一种肠溶层，其以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、聚乙二醇6000和滑石粉为主要成分，通过合理配比，降低了肠溶层的乙醇残留量，进而降低了口服制剂的乙醇残留量，提高了口服制剂的服用安全性。聚乙二醇6000可以插入到高分子聚合物的分子链之间，使聚合物分子链间的引力减弱，即削弱分子链间的聚集作用，而增加分子链的移动性、柔软性。因此，适当用量的聚乙二醇6000有利于乙醇的有效挥发。而过高含量的聚乙二醇6000会降低成膜的玻璃化转变温度tg，导致成膜过程中膜粘度增加和成膜的致密性提高，不利于乙醇的有效挥发。过低含量的聚乙二醇6000会导致成膜效果不佳，容易使膜表面产生白点。

41、2、本发明还提供了一种肠溶层的制备方法，通过控制包衣过程的进风含湿量等参数，明显降低了肠溶层中的乙醇残留量，无需包衣后再长时间放置让乙醇自由挥发来降低乙醇残留，对乙醇残留的控制更稳定。

42、另外，本发明提供的肠溶层和制备方法还能避免非白色肠溶层表面产生白点，避免色泽不均匀。