一种用于智能释药的快速DLP3D打印微针贴片及其制备方法

本发明涉及一种用于智能释药的快速dlp 3d打印微针贴片及其制备方法，属于生物医学材料。

背景技术：

1、近年来，微针贴片这种无痛的给药方式已经在医疗美容和疾病治疗领域获得了应用，微针贴片由数百微米的细针阵列组成，由于长度较短，在透皮时几乎没有痛觉，也不会留下明显疮口，且微针能够穿透对阻碍药物进入皮肤的角质层，增强药物在皮下的释放，是一种理想的透皮给药方式。水凝胶微针具有材料来源广、生物相容性好等优势被认为在透皮给药方面最具有研究潜力，其中药物包裹在水凝胶网状结构体内，随着体液的渗透，引起微针的溶胀使得药物持续释放，药物利用率高。

2、水凝胶微针大多采用浇筑模板法进行制备，该法设计灵活性较差，依赖模具赋形，生产周期较长，重复性较差，且制备过程中容易导致微针内药物含量均匀度问题。为了显著改善和有效解决现有水凝胶微针制备过程中存在的问题，人们通常采用各种策略来改善微针制备的生产工艺。近年来3d打印技术由于其独特的可编程化、可批量化、可定制化生产等优点，也被用于载药微针的制造上。中国专利申请cn110693855a公开了一种采用双喷头熔融沉积成型3d打印技术制备微针的方法，通过3d打印得到基底和柱状阵列后，使用载玻片接触柱状阵列的顶端，并拉伸到预定距离产生微针针尖，进行交联成型后自然状态下脱水干燥即得具有一定机械性能且含有响应性药物的微针阵列贴片。但其微针针尖的制备依赖拉伸成型，形成的针尖精度不够，使其在应用中受到了极大的限制。

3、3d打印技术主要包括熔融成型法和光固化成型法，相对于熔融成型，通过数字光处理(dlp)进行光固化成型的打印速度和精度更高，更加适合微针的快速高精度制备。中国专利申请cn109747149a公开了一种光固化成型的3d打印微针的技术，使含光引发剂和药物的光敏材料溶液按微针贴片三维模型的结构进行固化，得到3d打印微针贴片。但是由于光敏水凝胶材料含有一定量的水分，因此仍需要额外的时间对微针进行二次曝光及自然干燥，这无疑也延长了微针的制备时间。

4、同时，面对生物大分子及难溶性药物，水凝胶微针往往需要将药物加工(微乳化、纳米粒或囊泡载药、干粉化等)后再进行制备，以增强微针贴片单位面积内难溶性药物的含量。中国专利申请cn111053891a公开了一种多肽纳米粒微针，通过将多肽药物负载入壳聚糖纳米粒中，再将纳米粒冻干成粉末装载入聚合物微针中制成干粉载药微针，提高微针内药物载量。与常规的可溶性微针有效载药量(针尖及近针头端可被渗透吸收的药量)只有7.12μg/片相比，多肽纳米粒微针的有效载药量能达到200μg/片，但其复杂的工艺也限制了微针在负载大分子及难溶性药物上的工业化应用。微针3d打印制备技术的不足阻碍了微针的工业化生产和大规模应用，寻找一种新型生物相容性好，载药量高，成本低、生产周期短的3d打印新材料是研究人员关注的重点。

5、共晶溶剂，又称之为低共熔溶剂、深共晶溶剂，是通过混合氢键受体(如季铵盐、季膦盐、咪唑盐等)和氢键供体(如酰胺、羧酸和多元醇等)而获得一种类离子液体。由于其内部具有大量的氢键网络结构，因此共晶溶剂在天然成分的萃取分离、药物增溶、有机合成等方面具有广泛的应用。中国专利申请cn113382753a公开了一种用于改善活性药物成分、特别是水溶性差的活性药物成分的溶解度和生物利用度的共晶溶剂组合物，并展示了其在口服药物制剂中的应用。含有聚合物单体的共晶溶剂可以在特定条件发生聚合反应形成共晶凝胶，zhang等人(chao zhang,et al.3d printed,solid-state conductiveionoelastomer as a generic building block for tactileapplications.adv.mater.2022,34:2105996)向聚合物单体丙烯酸与氯化胆碱形成的共晶溶剂中添加光引发剂后，发现其能够实现快速光聚合。并按此原理将其应用于光固化3d打印中，快速制备出具有一定强度的共晶凝胶弹性体。但共晶凝胶在载药微针方面上的应用鲜见文献报道。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用于智能释药的快速dlp 3d打印微针贴片及其制备方法。利用共晶溶剂的高载药量性能以及快速光聚合特性，并结合3d打印技术，快速制备生物相容性好，载药量高，成本低、生产周期短的共晶凝胶微针，这对于微针的工业化应用上具有重要意义。

2、为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

3、一种用于智能释药的快速dlp 3d打印微针贴片，由基底和针体组成，基底厚度为0.1～10mm，针体厚度为0.1～1mm；

4、所述基底由共晶溶剂单体、功能性材料、交联剂和光引发剂组成，以所述基底的总质量为100％，各组成成分的质量百分数为：共晶溶剂单体80％～95％，功能性材料2％～15％，交联剂0.1％～4％，光引发剂0.1％～1％；

5、所述针体由共晶溶剂单体、功能性材料、交联剂、光引发剂和有效成分组成，以所述针体的总质量为100％，各组成成分的质量百分数为：共晶溶剂单体58％～90％，功能性材料2％～40％，交联剂0.1％～4％，光引发剂0.1％～1％，有效成分0.01％～20％；

6、所述共晶溶剂单体由氢键受体和氢键供体组成；所述功能材料为生物医药功能材料，所述有效成分为生物医药成分。

7、优选的，所述微针针头直径为20～30μm，长度小于等于1mm。

8、优选的，所述氢键受体为氯化胆碱，所述氢键供体为丙烯酸、丙烯酰胺、n-异丙基丙烯酰胺、3-丙烯酰胺基苯硼酸、葡萄糖、蔗糖、甲基丙烯酸羟乙酯、n,n-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、衣康酸、n-羟甲基丙烯酰胺和n-羟乙基丙烯酰胺中的一种以上；氢键受体和氢键供体质量比为1:4～2:1。

9、优选的，所述功能性材料为聚乙二醇(释控药物)、海藻酸(提高生物相容性)、聚乙烯醇(提高硬度)、聚乙烯吡咯烷酮(提高柔韧度、释控药物)、壳聚糖(抗菌)、明胶(提高生物相容性)、透明质酸(提高生物相容性)、羧甲基纤维素(释控药物)中的至少一种物质、所述物质的衍生物或它们的混合物组合。

10、优选的，所述交联剂为氢氧化铝、黏土、二氧化钛、甲叉双丙烯酰胺和聚乙二醇二丙烯酸酯中的一种以上。

11、优选的，所述光引发剂为苯基-2.4.6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(lap)、2,4,6(三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦(tpo)、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯(tpo-l)和双2,6-二氟-3-吡咯苯基二茂钛(tbh-m)中的一种以上。

12、优选的，所述有效成分为蛋白质、多肽、基因、抗体、麻醉剂、疫苗、化学合成药物、天然药物分子或美容成分。

13、一种本发明所述用于智能释药的快速dlp 3d打印微针贴片的制备方法，方法步骤包括：

14、(1)将共晶溶剂单体、功能性材料、交联剂和光引发剂加热搅拌混合均匀，得到微针基底溶液；

15、(2)将共晶溶剂单体、功能性材料、交联剂、光引发剂和有效成分加热搅拌混合均匀，得到微针针体溶液；

16、(3)将计算机建立的微针模型导入dlp 3d打印机中，向3d打印池中倒入微针基底溶液，打印参数为光照时间10～60s/层，每层厚度为0.1～2mm，得到微针基底；取出剩余的基底溶液后，向3d打印池中加入配置好的微针针体液，打印参数为光照时间10～60s/层，每层厚度为0.01～0.2mm，打印完成后得到一种用于智能释药的快速dlp 3d打印微针贴片。

17、优选的，步骤(1)和步骤(2)中，加热温度为60～80℃。

18、有益效果

19、本发明提供了一种用于智能释药的快速dlp 3d打印微针贴片，其组成包括聚合物单体、功能性材料、交联剂以及光引发剂和有效成分；共晶溶剂体系能够显著提升大分子药物和难溶性药物的溶解度，提高单位面积内微针针体的载药量。使得微针贴片的作用面积更小，药物有效利用率更高。微针贴片由生物相容性材料组成，应用体内无毒无害。同时，通过引入功能性材料，能够实现对药物释放速度的控制，或刺激响应型释放药物，提高药物的生物利用度和治疗效果。该微针贴片所用材料广泛用于水凝胶贴剂领域，生物相容性好。

20、本发明提供了一种用于智能释药的快速dlp 3d打印微针贴片，3d打印微针贴片精度高，微针针头直径在20～30μm之间，微针针体长度不超过1mm，机械硬度强，能够有效刺穿皮肤屏障，不会让人感到疼痛，能够无痛地将药物释递到体内，减轻患者的痛苦。

21、本发明提供了一种用于智能释药的快速dlp 3d打印微针贴片的制备方法，共晶溶剂体系具有较强的光聚特性，能够在极短的时间内完成聚合，由于该体系几乎不含水，因此使用该共晶溶剂生产出的微针无需干燥，可利用3d打印一步成形，缩短微针的生产周期；且该共晶溶剂所用原料价格低廉，大大降低了微针的生产成本。3d打印参数分为切片厚度，和每层切片的光照时间。其中，切片厚度主要影响的是制备时间。微针的基底层占微针厚度的很大比重，通过设置基底层和针体层不同的切片厚度可以实现基底层的快速制备，减少整体生产时间。光照时间影响的是针体精度和微针硬度。打印参数的设置将会影响微针最终的成形性和工艺时长，因此合适的3d打印工艺对于微针的生产时间的减少和精度的提高尤为重要。

22、本发明提供了一种用于智能释药的快速dlp 3d打印微针贴片的制备方法，该生产工艺简单，反应条件温和，极大的保护了药物活性，减少了药物在生产和储备过程中引起的稳定性问题。利于3d打印技术可在短时间内快速制备微针贴片，制备完成后无需干燥，一步成形，且可利用3d打印技术实现规模化生产，提高微针生产效率，有利于微针的工业化生产。