作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物的制作方法

发明领域本发明涉及可用作jak抑制剂(例如jak 1)的衍生物的化学化合物，其可用于治疗各种炎性疾病，包括哮喘、copd和其他呼吸系统疾病。

背景技术：

0、发明背景

1、jak家族由非受体酪氨酸蛋白激酶组成，并且具有四个主要成员jak1、jak2、jak3和tyk2。超过50种细胞因子和生长因子结合与jak激酶的不同组合非共价结合的i型和ii型受体。由配体触发的信号传导在于jak对受体的酪氨酸磷酸化和一种或多种stat蛋白的募集。酪氨酸磷酸化的stat二聚化，然后通过核膜转运到细胞核中以调节特定基因。jak具有七个同源结构域(jak同源结构域，jh)。从羧基末端开始，jh1是第一个jh，称作激酶结构域，并且由约250个氨基酸残基组成。jh1编码构成磷酸化底物的激酶结构域的激酶蛋白；jh2是调节激酶结构域活性的假激酶结构域。jak3在骨髓和淋巴系统以及内皮细胞和血管平滑肌细胞中表达；其他成员在几乎所有组织中表达(hu x等人，signal transduct targetther.2021，26；6(1)：402)。许多细胞过程是下游jak/stat信号传导：造血、免疫平衡、组织修复、炎症、细胞凋亡和脂肪形成。不同的生物反应由jak同种型的特异性配对调节。jak1/jak3组合介导il-2、-4、-7、-9、-15和-21信号传导，其与淋巴细胞的生长/成熟、t细胞/nk细胞的分化/稳态、b细胞类别转换和其他炎性过程相关。jak1/tyk2-jak1/jak2的组合调节与先天性免疫应答相关的信号，例如il-6和i型干扰素，其参与幼稚t细胞分化、t细胞稳态、粒细胞生成和其他炎性过程。(howell md等人，front.immunol.2019，10，2342)。jak2通常与其自身相关联(jak2/jak2)，从而控制各种细胞因子和生长因子，例如il-3、il-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、促红细胞生成素(epo)和促血小板生成素(tpo)的信号传导(hodge等人，clin exp rheumatol 2016；34(2)：318-28)。

2、基因修饰的小鼠模型和人类疾病证明了jak/stat途径在免疫适应性中的重要性。特别地，牵涉一些jak同种型的过表达或突变以及异常的jak/stat信号传导驱动造血组织和淋巴组织的恶性肿瘤以及炎性病症。目前，几种经食品和药物管理局(fda)和/或eu批准的jak抑制剂正在临床使用。两种(鲁索利替尼(ruxolitinib)和菲卓替尼(fedratinib))小分子用于血液学病症，如骨髓纤维化和真性红细胞增多症；六种jak抑制剂(日本的托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、鲁索洛替尼(ruxololitinib)、非戈替尼(filgotinib)、乌帕替尼(upadicitinib)和迪高替尼(delgocitinib))导致用于免疫介导的病症，如类风湿性关节炎、多关节幼年特发性关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎和急性移植物抗宿主病。此外，这些药物中的一些以及其他药物目前正在进行ii期和iii期临床试验，用于覆盖从自身免疫性疾病(狼疮、白癜风等)、炎性肠病到非霍奇金淋巴瘤和covid-19(hu x.等人，sig transduct target ther 2021，6：402)的适应症。

3、靶向jak/stat的小分子也代表了用于治疗纤维化病症的有吸引力的选择。实际上，牵涉纤维化过程的炎性细胞因子(il-4、il-3、il-6、il-11、il-31等)和生长因子(fgf、vegf等)激活jak/stat途径。在博来霉素诱导的纤维化小鼠模型中测试的鲁索利替尼改善了肺中的纤维化病变，并降低了纤维化分子标志物的水平(zhang，y等人，ann.rheum.dis.2017，76，1467-1475)，而托法替尼在实验性皮肤和肺纤维化中充当预防剂(wang，w等人，scleroderma relat.disord.2020，5，40-50)。在患者中，研究了一些病例报告。单病例报告证实了托法替尼与尼达尼布组合在管理预后不良的侵袭性间质性肺病中的功效和安全性(conca，w等人，front.pharmacol.2020，11，5857619)。巴瑞替尼被证明是一种安全的免疫调节剂，其降低ra患者(包括患有间质性肺病的亚组)中肺纤维化和炎症的生物标志物水平(d’alessandro m等人，int.immunopharmacol.2020，86，106748)。

4、在covid-19中，存在一些正在进行临床试验的jak抑制剂，它们是托法替尼、巴瑞替尼和鲁索利替尼。巴瑞替尼和鲁索利替尼与降低的死亡风险相关。它们减少了侵入性机械通气的使用，并且对重症监护病房的入院率和急性呼吸窘迫综合征(ards)的发生率具有边缘化影响。(wijaya，i.等人clin.epidemiol.glob.health 2021，11，100755)。还在covid-19患者中测试了鲁索利替尼，其改善了临床症状和胸部计算机断层扫描图像(caoy.等人，j.allergy clin.immunol.2020146，137-146)。

5、哮喘可以被包括在众多的免疫介导的疾病中，其发病机制的特征在于jak/stat信号传导的重要作用。哮喘是气道的慢性炎性疾病，这是归因于免疫应答、遗传易感性和非特异性外部刺激(如寒冷、过敏原和运动)之间的复杂相互作用，导致气道的高反应性、重塑，最终促成气流限制。严重哮喘影响5％至15％的成人哮喘人群(全世界3亿人)，并且代表与增加的死亡率、增加的住院、显著的症状负担、医疗保健成本以及错过工作和上学相关的公共健康问题(steve ng等人，j allergy clin immunol 2021；148：953-63)。严重哮喘代表难以治疗的哮喘的子集，并且发生在尽管使用高剂量的吸入皮质类固醇(ics)与长效β-激动剂或其他控制剂组合但疾病仍然不受控制的患者中。迄今为止，四种类型的生物制剂被许可用于重度哮喘，即奥马佐单抗(omalizumab)(抗-免疫球蛋白e)抗体、美泊利单抗(mepolizumab)和瑞利珠单抗(reslizumab)(抗-白细胞介素[il]-5抗体)、贝那利珠单抗(benralizumab)(抗-il-5受体α抗体)和度匹鲁单抗(dupilumab)(抗-il-4受体α抗体)。尽管它们具有功效，但许多患者继续经历恶化或不受控制的疾病，表明需要更多的新疗法(israel e，reddel hk.nengl j med 2017；377：965-76)。

6、近来，对哮喘病理生物学的更好理解带来了从表型分类系统到引入“内型”概念的转变。根据后者，基于与给定患者相关的病理生理机制和临床生物标志物进行分类(wenzelse等人，am j respir crit care med 2021；203：809-21)。哮喘中存在两种主要的内型：2型和非2型。2型途径通过活化源自th2细胞和第2组先天淋巴细胞(ilc2)的细胞因子来定义；这些包括il-4、il-5和il-13，其通过激活嗜酸细胞、b细胞、气道上皮细胞和其他细胞类型来引起气道炎症。2型哮喘的生物标志物包括血液/痰嗜酸性细胞增多症和呼出一氧化氮(feno)和ige的分数水平升高。2型-低途径的特征在于不存在2型-高细胞因子和生物标志物，并且其表现出气道中中性白细胞水平增加或少粒细胞特征，气道中性白细胞和嗜酸性细胞水平正常。2型-低哮喘目前尚未被很好地理解，并且它可能涵盖多种不同的内型。正在研究的t2低内型的潜在介体和/或生物标志物包括il-6、il-17a/f、il-23、i型干扰素、cxcl10、tnf、警报素(tslp、il-25、il-33)、il-1β、il-8、ifn-γ(hinks tsc等人，erj 2021，57(1)2000528)。

7、几乎所有上述t2和t2-低内型的介体均激活jak/stat途径，这是jak抑制剂在严重哮喘的两种内型中的潜在用途的基本原理。jak抑制剂同时靶向几种细胞因子可以提供优于生物制剂(对于无应答患者)和标准疗法(对于仍然不受控制的患者)的优点，考虑到它们的施用在ics之上。

8、尽管jak抑制剂在哮喘中有很强的理论基础，但安全性问题可能由于系统抑制剂的施用而产生，或者可能限制对特定哮喘受试者(例如儿童)的施用。考虑到哮喘是肺限制性疾病，jak抑制剂的吸入施用途径可以提供治疗功效的优点，同时限制系统暴露和相关副作用。迄今为止，一些公司正在开发用于哮喘治疗的吸入jak抑制剂。astrazeneca管线包括azd-0449(已完成i期临床试验)和azd-4604(正在进行i期临床试验)；theravancebiopharma正在开始td-8236吸入jak抑制剂的新临床前计划，kinaset/vectura正在开发vr588(正在进行i期临床试验)作为吸入性化合物。由上述公司资助的许多临床前研究证明了jak抑制剂在调节哮喘中的功效。在药物开发的临床前阶段，口服给予的jak1/3抑制剂r256(目前称作azd0449)显示有效降低气道阻力、bal嗜酸性细胞增多症、粘液产生，并且如果在致敏期间施用，也有效降低th2细胞因子应答(ashino s等人，j allergy c1inimmunol 2014；133：1162-74)。来自genentech的作为干粉给予的ijak-381在ova攻击的小鼠中减少bal嗜酸性细胞增多症、ccl11、气道阻力和muc5ac。此外，其在暴露于aah变应原的小鼠模型中减低了bal嗜酸性细胞增多症、中性白血病增多症、ccl11和cxcl1(dengler hs等人，sci transl med 2018；10：eaao2151)。此外，配制用于作为气雾剂施用的口服jak抑制剂(如托法替尼)减少了屋尘螨小鼠哮喘模型中的嗜酸细胞计数(younis us等人，aapspharmsci-tech 2019；20：167)。

9、可以受益于肺限制性jak抑制的另一种呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺病(copd)，这是一种肺的炎性疾病，最常由香烟烟雾暴露引起，其特征在于很大程度上不可逆和进行性气流限制。尽管炎性细胞因子是慢性气道炎症的驱动因素，并且它们中的一些触发jak/stat活化(il-6、ifn-γ、il-2等)，但该途径在copd发病机制中的作用的表征不清。发现与非吸烟者健康对照相比，磷酸化stat4+细胞(di stefano a等人，eur respir j.2004jul；24(1)：78-85)在copd中增加。在另一项研究中，copd患者的肺活检中磷酸化stat3+和磷酸化statl+细胞计数高于非吸烟者对照，尽管不可能再现先前关于磷酸化stat4分子的数据(yew-booth l等人，eur respir j 2015；46(3)：843-5)。这些数据可能还提示jak抑制剂也在copd疾病中的治疗用途。

10、鉴于由jak酶介导的病理反应的数量，持续需要可用于治疗许多病症，特别是呼吸系统疾病的jak酶抑制剂。

11、因此，发现适合于局部施用于肺以治疗哮喘和呼吸系统疾病的新型且有效的jak抑制剂仍然是重要的需求。

技术实现思路

0、发明概述

1、因此，本发明的一个目的在于提供式(i)的化合物

2、

3、其中w、x1、x2、x3、x4、r1、r2、r3如本发明详细描述中所定义；或其药学上可接受的盐，其可用作jak激酶抑制剂。

4、本发明的另一个目的在于提供包含这类化合物的药物组合物，使用这类化合物治疗呼吸系统疾病的方法，以及可用于制备这类化合物的方法和中间体。

5、在一个方面，本发明提供了可用作药物的式(i)的化合物。在一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途。

6、在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物在制备用于治疗与jak酶机制相关的任何疾病的药物中的用途。

7、在另一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗如上定义的与jak酶机制相关的任何疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。

8、在一个具体方面，本发明的化合物单独使用或与其他活性成分组合使用，并且可以被施用用于预防和/或治疗肺病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)、间质性肺病和特发性肺纤维化(ipf)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ards)。