一种采用Fatostatin作为治疗特应性皮炎的药物的用途及其软膏与制备方法

本发明涉及生物医学，尤其涉及一种采用fatostatin作为治疗特应性皮炎的药物的用途及其软膏与制备方法。

背景技术：

1、特应性皮炎(ad，atopic dermatitis)是临床常见的一类炎症性皮肤病，具有慢性、易反复、瘙痒等特点，常伴随着食物过敏、过敏性哮喘、过敏性鼻炎等其他过敏性疾病。特应性皮炎影响全球约15％-25％的儿童及2.0％-17.6％的成年人。近年来，我国特应性皮炎发病率逐年升高，现代饮食方式大大增加了肥胖的患病率的同时，也显著促进了特应性皮炎的发生、发展。流行病学数据表明，肥胖的患者特应性皮炎的发病率更高、炎症更重、传统的治疗方法效果欠佳。由于我国人口基数大，肥胖和特应性皮炎的绝对人口多，给患者家庭及社会带来极大程度的经济负担，因此需要寻找能够预防和治疗特应性皮炎尤其对肥胖人群有效的药物和方法。

2、特应性皮炎发病机制主要是遗传易感、免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等，轻度特应性皮炎可通过外用药物改善，但中重度特应性皮炎通常需要联合系统药物治疗，包括系统糖皮质激素及免疫抑制剂(如环孢素、甲氨蝶呤、雷公藤多苷等)，使用糖皮质激素会存在一些不良反应，如皮肤的萎缩性改变，具体表现为皮肤萎缩、皮肤脆性增加、紫癜、星状假瘢痕、毛细血管扩张和溃疡，使用糖皮质激素不良反应较多而限制药物使用，影响患者病情控制。如果特应性皮炎患者和儿童(尤其2岁以下)大面积或采用封包疗法使用强效或超强效激素容易发生系统吸收，会导致系统性副作用的发生，包括内分泌副作用：柯兴氏综合征、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴；代谢性副作用：股骨头无菌性坏死、抑制生长和高血糖；肾功或电解质异常：高血压、低血钙和外周性水肿，以及白内障和青光眼等。儿童的体表面积/体重的比值比成人大，因此儿童发生系统性吸收的风险较大，儿童的副作用还包括线性生长速率降低。

3、特应性皮炎重度患者目前所推荐的系统治疗，包括针对il-4、il-13单抗以及针对jak-stat的小分子药物，在特应性皮炎的不同发展阶段，主导的细胞因子并不相同，例如急性期以th2型细胞因子升高为主，慢性期以th17型细胞因子升高为主，而老年患者以中性粒细胞升高为主。在临床应用中，不能区分免疫类型的情况下，贸然选择靶向一种细胞因子的生物制剂有诱发免疫异常的风险。另外，目前研究证明针对il-4、il-13的单抗对肥胖患者治疗无效。jak-stat途径是多种细胞因子和生长因子的主要信号通路，表达广泛，参与细胞增殖、分化、迁移、凋亡。这些细胞事件对于造血、免疫发育、乳腺发育和泌乳、脂肪形成、两性生长等均具有重要作用，理论上，抑制jak会引起多种潜在风险。

4、因此，迫切需要探索更有效、更安全的药物以用于治疗特应性皮炎，以解决治疗特应性皮炎时风险高、效果不理想的问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目是提供一种采用fatostatin作为治疗特应性皮炎的药物的用途及其软膏与制备方法，制备的药物用于治疗特应性皮炎，该软膏药效稳定、保质期长、常温下不易失效，为今后特应性皮炎治疗药物的研发奠定基础。

2、一种采用fatostatin作为治疗特应性皮炎的药物的用途。

3、fatostatin是一种小分子的非固醇类二芳基噻唑衍生物，其化学名是4-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]-2-丙烷基-吡啶，氢溴酸盐，最初是由一个化学实验室合成，用来阻止胰岛素诱导的脂肪生成的化学抑制剂。它能在一个不同于固醇结合位点的区域与scap直接结合，阻断scap从内质网的输出和srebps从内质网到高尔基体的转运，从而抑制srebp的活化过程及其调控的脂代谢基因，是srebp通路的一种化学抑制剂。申请者研究团队发现特应性皮炎及肥胖患者皮肤均高表达srebp1，且srebp1的活化增多。fatostatin通过抑制srebp1的活化发挥抑制特应性皮炎的作用，表明srebp1是促进特应性皮炎发病的关键分子，因此fatostatin是治疗特应性皮炎的潜在药物。

4、进一步，所述用途包括治疗肥胖特应性皮炎患者中的用途。

5、进一步，所述药物包含fatostatin药学上可以接受的载体和/或赋型剂，按照常规方法制成经口服给药的内用型剂型，或非口服给药的注射剂，或外用剂型，外用剂型，如乳膏或擦剂等。

6、一种采用fatostatin作为治疗特应性皮炎的软膏，所述软膏包括活性成分fatostatin。

7、进一步，所述软膏中还包括软膏辅料。

8、进一步，所述软膏包括以下原料：

9、0.004-0.01重量份fatostatin、0.5-3重量份胆固醇、4-7重量份dotap、2-6重量份海藻糖、12-14重量份硬脂酸甘油酯、5-10重量份吐温80、20-32重量份凡士林、10-20重量份透明质酸钠、6-12重量份丙二醇、0.1-0.5重量份的0.1mol/l柠檬酸钠溶液。

10、一种采用fatostatin作为治疗特应性皮炎的软膏的制备方法，具体制备步骤如下：

11、(1)将胆固醇、dotap、fatostatin混合溶解形成混合溶液a，20-25℃旋转蒸发形成均匀薄膜；将海藻糖与0.1mol/l柠檬酸钠溶液混合形成混合溶液b，加入薄膜、吐温80混合，水浴超声并旋转蒸发至胶态，形成脂质体混悬液；

12、(2)将硬脂酸甘油酯、凡士林混合，不断搅拌下加热至90-98℃，制得油相；将透明质酸钠和丙二醇溶于58-62℃水中，制得水相，将油相逐步加入水相中，水浴温度保持在58-62℃，在磁力搅拌下充分混合，待其冷却至37-43℃时加入脂质体混悬液，混合均匀后继续冷却至室温即制得软膏。

13、fatostatin作为软膏的活性成分，使制备的药膏通过涂抹外用的方式用于治疗特应性皮炎，但是fatostatin一般在-20℃下保存，有效期为2年，如果溶入溶剂后-20℃保质期为一个月。因此在制备软膏的过程中，要延长fatostatin的保存期限。先用胆固醇、dotap、fatostatin、海藻糖、柠檬酸钠、吐温80制成脂质体混悬液，脂质体对皮肤具有强大的亲和力和相容性，它的脂双层可以和细胞膜融合，从而将fatostatin递送到体内，其中的胆固醇可调节双层膜的流动性，使膜通透性降低，减少药物渗漏，同时可使脂膜维持一定柔韧性，增强脂质体囊泡抗击外部条件变化的能力，脂质体混悬液中的海藻糖和柠檬酸钠可形成一种稳定的非吸湿性保护层，性质稳定，能够减小温度对fatostatin的影响，同时也能防止外界氧气进入和软膏发生氧化作用。

14、将硬脂酸甘油酯、凡士林混合制得油相；将透明质酸钠和丙二醇溶于水中制得水相，将油相逐步加入水相中，再加入脂质体混悬液，制得的软膏的结构为内层的活性物质提供了更为封闭的内环境，有效降低了外部环境因素如氧气、温度、光等对包埋物的影响，能有效控制释放和稳定脂溶性活性成分，从而减轻了外界环境对fatostatin的影响，软膏的保质期延长，不易失效。

15、进一步，所述步骤(1)中旋转蒸发至胶态时的温度为30-40℃。

16、有益效果：

17、(1)本发明确定了fatostatin在治疗特应性皮炎方面的治疗作用。

18、(2)本发明还提供了利用fatostatin制备的治疗特应性皮炎的软膏，该软膏安全性好，在治疗时不会引起刺激症状，克服了糖皮质激素及免疫抑制剂由于不良反应较多、引起系统吸收而限制其在特应性皮炎中的应用的难题。

19、(3)fatostatin在一个不同于固醇结合位点的区域与scap直接结合，阻断scap从内质网的输出和srebps从内质网到高尔基体的转运，抑制srebp1的活化，为特应性皮炎的治疗提供了安全、有效的药物。

20、(4)制备的fatostatin软膏药效稳定、保质期长、常温下不易失效。