一种药物涂层球囊导管及其制备方法与流程

本发明涉及医疗器械，具体涉及一种药物涂层球囊导管及其制备方法。

背景技术：

1、动脉粥样硬化是心脑血管病患者最常见的血管病变，是冠心病、脑梗死及外周血管病的主要原因。动脉粥样硬化会导致动脉壁增厚变硬、血管管腔狭窄甚至闭塞，从而引起动脉内血流减少或中断。

2、目前针对动脉粥样硬化性狭窄，主要是通过药物治疗、单纯球囊扩张、血管支架的方法来治疗的。在临床上，治疗脑血管icas（全称为颅内动脉粥样硬化性狭窄）是通过长期口服抗血小板药物，以及控制高血脂、高血压、糖尿病和吸烟等危险因素为主。虽然这对降低脑血管icas患者的卒中发生率具有一定作用，但临床的实际效果并不能令人完全满意，特别是存在不稳定斑块和血流动力学性脑缺血事件的患者。对于颅内主要动脉狭窄程度较高(狭窄程度较高是指狭窄率为70％～99％)的icas患者，即便能够接受合适的药物进行治疗，但其卒中复发率仍然居高不下，而且长期药物治疗所带来的肝肾功能损伤等药物副作用不容忽视。至于采用单纯球囊扩张治疗颅内主要动脉狭窄容易存在再狭窄等问题。而血管支架属于血管内植入物，植入血管支架的患者需要长期服用双抗药物，这就存在炎症、血栓形成、再狭窄等问题。

3、针对动脉粥样硬化性狭窄，采用单纯球囊成形术会出现较高的再狭窄率，因此，药物支架和药物球囊应运而生。但是药物支架属于血管内植入物，患者需长期服用双抗药物，同时会带来炎症、血栓形成、再狭窄等远期问题。药物球囊虽然避免了异物植入的问题，但存在输送损失高、组织吸收差的问题，此外，目前药物球囊大多存在基质和/或载体，从而导致潜在风险增加。

4、近些年来，药物涂层球囊导管（dcb）作为一种新的介入治疗技术在欧洲逐渐广泛应用于冠状动脉及外周介入领域。一方面，药物涂层球囊导管作为介入器械，避免了血管支架作为永久植入物在血管内可能造成的因药物持续接触血管内壁导致的内皮化障碍、晚期血栓及炎症等风险。另一方面，药物涂层球囊导管还提供了短期存在并可控的药物来抑制血管的内皮增生。

5、目前国内市场也有药物涂层球囊导管的投入，且有多个已经投入临床使用或即将投入临床使用。现有药物涂层球囊导管需要采用基质及聚合物等成分将紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素及雷帕霉素衍生物作为活性药物涂层。含有基质及聚合物成分的药物涂层球囊导管存在潜在风险。此外，根据相关研究，目前用于血管成形术（主要是外周和冠脉）的药物涂层球囊导管，其药物涂层均为紫杉醇。但紫杉醇具有细胞毒性，安全剂量范围较窄，并且其在抑制再狭窄方面的作用弱于雷帕霉素，这些缺点已经在冠脉药物支架中得到证实。而采用雷帕霉素作为药物涂层，由于雷帕霉素的亲脂性差会导致靶病变部位的吸收慢。

技术实现思路

1、本发明提供了一种药物涂层球囊导管及其制备方法，以解决现有采用雷帕霉素作为药物涂层的药物涂层球囊导管由于亲脂性差导致的靶病变部位的吸收慢，药物转载率及利用率低的技术问题。

2、申请人现有一件公开号为cn115624656b的中国发明专利能够解决背景技术中的技术问题，但在解决上述技术问题的同时，上述中国发明专利所制备的药物涂层球囊导管的药物涂层的药物颗粒的粒径仍不够细，而且在加热干燥药物颗粒时会产生静电，从而导致药物颗粒难以收集。

3、本发明公开一种药物涂层球囊导管的制备方法，药物涂层球囊导管包括依次连接的远端头端、球囊本体、导管及导管座，该药物涂层球囊导管的制备方法包括：

4、将雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物与第一良性溶剂进行混合；

5、之后依次进行第一涡旋混合处理、第一水浴超声处理及第一真空冻干处理，获得雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的第一药物颗粒；

6、将第一药物颗粒与第二良性溶剂混合，获得雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物浓度为6mg/ml～45mg/ml的第一混合溶液；

7、之后依次进行第二涡旋混合处理、第二水浴超声处理及第二真空冻干处理，获得雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的第二药物颗粒；

8、将第二药物颗粒与第二良性溶剂混合，获得雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物浓度为8 mg/ml～50mg/ml的第二混合溶液；

9、采用第一混合溶液对球囊本体进行至少一次底层喷涂处理；采用不良溶剂对经过底层喷涂处理的球囊本体进行喷涂处理；

10、采用第二混合溶液对球囊本体进行至少一次药物层喷涂处理；采用不良溶剂对经过药物层喷涂处理的球囊本体进行喷涂处理；

11、采用第一混合溶液对球囊本体进行至少一次表层喷涂处理；采用不良溶剂对经过表层喷涂处理的球囊本体进行喷涂处理；

12、将依次经过底层喷涂处理、药物层喷涂处理及表层喷涂处理的球囊导管进行避光干燥处理。

13、进一步的，将雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物与第一良性溶剂按照1:1～20的比例进行混合生成混合物。

14、进一步的，第一涡旋混合处理包括：将混合物以2500r/min进行涡旋混合，处理时长为1h～4h。

15、进一步的，第一水浴超声处理包括：将经过第一涡旋混合处理的混合物进行水浴处理，水浴的温度取值范围为20℃～40℃；同时，对进行水浴的混合物进行超声处理，超声的频率取值范围为10khz～80khz，处理时长为30min。

16、进一步的，第一真空冻干处理包括：将经过第一水浴超声处理的混合物与水按照2～10：1的比例进行混合，并进行真空冻干处理，处理时长至少24h，获得粒径的取值范围为0.01um~6um的雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的第一药物颗粒。

17、进一步的，第二涡旋混合处理包括：将混合物以2500r/min进行涡旋混合，处理时长为0.1h～2h。

18、进一步的，第二水浴超声处理包括：将经过第二涡旋混合处理的混合物进行水浴处理，水浴的温度取值范围为20℃～40℃；同时，对进行水浴的混合物进行超声处理，超声的频率取值范围为10khz～80khz，处理时长为30min。

19、进一步的，第二真空冻干处理包括：将经过第二水浴超声处理的混合物与水按照2～10：1的比例进行混合，并进行真空冻干处理，处理时长至少24h，获得粒径的取值范围为0.05um~15um的雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的第二药物颗粒。

20、进一步的，采用喷涂机将第一混合溶液及不良溶剂喷涂到球囊本体上；和/或，采用喷涂机将第二混合溶液及不良溶剂喷涂到球囊本体上；

21、所述喷涂机的喷涂参数包括：

22、湿度的取值范围为60%～90%，流量的取值范围为0.02 ml/min～0.2ml/min，进给速度的取值范围为1 mm/s～10mm/s，旋转速度的取值范围为1圈/s ～10圈/s，功率的取值范围为0.1 w～3w；

23、用于喷涂第一混合溶液和/或第二混合溶液的喷涂机的通道与用于喷涂不良溶剂的喷涂机的通道的流量比例范围为0.5～5:1。

24、本发明还公开一种药物涂层球囊导管，其由如上所述任一项的药物球囊导管的制备方法制得，药物球囊导管的球囊本体包括至少一层底层药物涂层至少一层中间药物层及至少一层表层药物涂层。

25、本发明提供的药物涂层球囊导管及其制备方法，可以实现以下技术效果：

26、1、采用上述方法制备的药物涂层球囊导管，其底层药物涂层、表层药物涂层均由粒径的取值范围为0.01um~6um的雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的第一药物颗粒组成，这样小粒径的第一药物颗粒形成的底层药物涂层能够提高结合强度，而形成的表层药物涂层能够使其表层均匀致密以减少药物运输过程中的损失。而其中间药物层由粒径的取值范围为0.05um~15um的雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的第二药物颗粒组成，中间药物层的第二药物颗粒的粒径较大，且排列疏松，能够促进有效转载。这样的第一药物颗粒及第二药物颗粒均属于纳米级的微晶体颗粒，具有更强的附着力，降低了药物颗粒在球囊本体的运输过程中的脱落及损失；

27、2、采用上述方法制备的药物涂层球囊导管通过采用不同粒径的药物颗粒晶体还弥补了雷帕霉素亲脂性差的缺点，从而提高了靶病变部位的吸收速度，具有较长的组织停留时间，提高了药物的转载率及利用率；

28、3、采用本发明的上述方法制备的药物涂层球囊导管，其底层药物涂层、中间药物层及表层药物涂层均为雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物的纯药物涂层，不含有聚合物、基质及载体，降低了潜在的风险；

29、4、采用本发明的上述方法制备的药物涂层球囊导管，能够有效抑制血管成形术后的再狭窄；

30、5、本发明采用采用真空冻干处理的方式不仅能够使药物颗粒晶体更加细小，还能够避免药物颗粒聚结成难以分散的团块；

31、6、采用真空冻干处理的方式制备药物颗粒还能够避免静电的产生，利于药物颗粒的收集。

32、以上的总体描述和下文中的描述仅是示例性和解释性的，不用于限制本发明。