具有活性成分的微针阵列的制作方法

本公开主要涉及微针阵列以及用于制造和使用微针阵列的方法，并且更具体而言涉及微针阵列和相关方法，在这些相关方法中，活性成分被定位在形成于每个微针的至少远端上的壳层中。

背景技术：

1、由于许多药物在局部递送期间不能以具有治疗意义的速率和量穿透角质层，因此进入或透过皮肤的药物递送可能会受到限制。已经采取的一种改善药物透过皮肤的渗透性的方法是可逆地产生多个足够大的孔以使药物分子通过。为此，已经采用了若干技术，包括(例如)化学渗透增强、离子电渗疗法、电穿孔、超声压力波产生以及射频和/或热消融。这些方法在一些情况中可能是有问题的，最常见的是由于产生了小的孔尺寸。例如，较大的药物分子，如生物实体，常常因太大而不能穿过使用这些技术产生的孔。由于生物实体的大尺寸，通常通过皮下注射施用生物实体，这对于患者而言可能是痛苦的，并且对于治疗某些皮肤表面区域而言是不期望的。

2、用于在皮肤中产生孔的替代方法利用了微针阵列。在将微针阵列施加至患者的皮肤表面上时，多次皮肤穿透允许药物分子通过。微针产生的孔由单个微针的截面尺寸决定，其通常为若干微米宽。这样，微针产生的孔可以允许通过皮肤引入较大的药物分子(如抗原、抗体和毒素)，以实现治疗功能。由于微针阵列的小尺寸和有限的穿透深度，因此与皮下注射不同，微针阵列通常不会给患者带来显著的痛苦。

3、可以通过多种方式利用微针阵列将药物分子通过皮肤递送。在“戳刺贴附(pokeand patch)”方法中，将微针阵列施加至皮肤，然后移除微针阵列以产生孔，然后将药物或药物贴片局部地施加在所产生的孔上。孔的快速愈合会限制该方法的有效性。在“戳刺贯通(poke and flow)”方法中，将中空微针用于穿透皮肤，然后将微针留在原位以起到穿过皮肤递送液体药物的导管的作用。

4、在“涂覆戳刺”方法中，将涂覆有药物的微针用于形成孔并穿过皮肤递送药物分子。这种方法对于仅需要小剂量的药物递送系统可能是有吸引力的。然而，涂覆戳刺方法也可能是有问题的。例如，微针上的药物涂层会受限于可涂覆的量，并且涂层在每个微针之间倾向于缺乏均匀性。这使得难以确保微针阵列会递送期望的药物剂量。此外，当操作不当时，微针上的药物涂层可能易于损坏和损失药物。此外，由于涂层中的药物更多地暴露于诸如热、光和氧化剂之类的药物降解剂，因而涂覆有药物的针会面临不稳定性的问题。

5、此外，当活性剂为毒素(例如神经毒素)时，可能仅需要小的纳克规格的剂量，然而如果将药物分散在整个微针阵列中，则可能不能以及时的方式有效地递送该剂量。因此，在这种情况下，重要的是将微针配置为在微针的表面提供全部剂量的毒素，其中易于将较小量的毒素递送至患者，同时避免“涂覆戳刺”递送方法的问题。

技术实现思路

1、本技术公开了微针阵列，并且在一些实施方案中，将可用于“戳刺释放(poke andrelease)”药物递送应用的微针阵列用于穿透皮肤，其中可降解微针负载药物分子，并且在一段时间之后，负载药物的微针从其基底脱离并保留在皮肤上。根据一些实施方案，与目的在于“戳刺贴附”、“涂覆戳刺”或“戳刺贯通”药物递送应用的常规微针阵列相比，通过利用本文公开内容的方面，药物分子或其他活性成分可以更有效地用于该“戳刺释放”递送主旨。

2、本文公开的微针阵列的一些实施方案以使得基本上由阵列携带的全部活性成分可递送至患者并且比目的在于“戳刺贴附”、“涂覆戳刺”或“戳刺贯通”药物递送应用的常规微针阵列中实现更高的活性成分负载量的方式掺入了活性成分。此外，本文讨论的微针阵列的一些实施方案可以用于治疗多种病症并且可以特别有效地将诸如毒素之类的生物实体递送至患者。

3、在一些实施方案中，微针将毒素掺入到其中分散有毒素的可生物降解的壳层基质中，并且进一步提供了阵列中的每个微针之间的药物分布的均匀性。该壳层基质可以部分地或完全地包封微针，或者形成覆盖微针尖端的至少一部分的“帽”。基质有助于保护毒素免受诸如热、光和氧化剂之类的环境降解剂的影响，同时还将全部剂量保持在针的表面，在该表面上易于实现快速或受控递送。此外，壳层基质与微针的其余部分整合，使其比“涂覆戳刺”针结构更不易于损坏。

4、在一些实施方案中，提供了一种用于制造在可生物降解的壳层中掺入毒素的微针的方法。传统的制造方法包括将药物溶液或基质喷涂或二次成型到已经形成的递送平台的针上；然而，根据本文公开的至少一些实施方案的一个方面，认识到使用诸如透明质酸之类的高分子量的可生物降解聚合物会使这些方法难以维持。特别是，当以足够的浓度添加高分子量聚合物时，形成了粘性溶液，该粘性溶液对于喷涂具有不利的流动特性。此外，根据本文公开的至少一些实施方案的一个方面，认识到喷涂或二次成型到已经形成的针上对于使涂覆结合或整合至微针的外部表面上具有困难。此外，根据本文公开的至少一些实施方案的一个方面，认识到可能难以控制壳层厚度和空间分布(例如，部分覆盖或完全覆盖)。本文所述的方法提供了一种在控制与针主体基质整合的微针上的含药外层(壳层)的空间分布的同时，由粘性聚合物溶液制造微针阵列的方法。此外，在制造期间，该方法使药物保持在外层中，而药物不会迁移至微针中，例如迁移至微针的芯部或中心体中。

5、因此，本文公开的至少一些实施方案可以有利地提供微针主体与含药外层之间的增强的结合，控制含药外层的厚度和分布，并且倾向于确保由微针携带的药物的量实际上有效地递送至患者。这不仅提高了有效性并降低了微针阵列的成本，而且减少了药物的浪费和微针阵列的成本。

6、例如，相对于低效的药物递送替代方案，可以实现药物浪费的减少，在低效的药物递送替代方案中，结合不足导致药物在施用期间从微针的表面剥落或以其他方式移位，由于其妨碍了药物的正确施用和递送，从而降低了阵列的有效性。此外，相对于将药物注入整个微针或微针尖端(即，不仅是涂覆，而是整合到微针主体中)的替代方案，可以实现药物浪费的减少；在这种替代方案中，如果注入有药物的微针没有完全注入患者体内或被患者吸收，则从患者体内移除的微针阵列将仍然具有未使用且必须被处理的大量或有意义的量的药物。在这些低效的药物递送替代方案中的任意一种中，由于微针阵列不能有效地施用或递送微针阵列所负载的基本上全部量的药物，因而患者所需的剂量仅能够通过将超过所需药物剂量的药物量负载至微针阵列来实现。相反地，本文公开的装置和方法可以使微针阵列能够携带期望的剂量并将基本上全部的期望的剂量递送至患者，从而降低阵列的成本和药物浪费。

7、根据本文公开的一些实施方案，可以提供这样一种微针阵列，在该微针阵列中，活性成分可以均匀地分散或溶解在每个微针的含药层中或以浓度梯度分散或溶解在每个微针的含药壳层中。例如，可以通过不同浓度的层来提供活性成分的浓度梯度，从每个微针的内部含药层到外部含药层，浓度增加或降低、或者浓度增加和降低。此外，每个微针的延伸主体和微针阵列的基底层没有活性成分。因此，在施加至患者的皮肤表面之后微针与基底层分离时，当随后从皮肤表面移除基底层时，没有活性成分损失而浪费。尽管每个微针相对较小并且仅容纳了少量的活性成分，但是可以在微针的集体溶解或降解时递送治疗有效量的活性成分。

8、因此，微针阵列的一些实施方案可以包括基底层和从基底层伸出的多个微针。每个微针包括具有近端部分和远端部分的延伸主体，并且近端部分附接至基底层。微针和基底层可以是可溶解的。例如，微针和基底层可以包含至少一种可溶性聚合物。可以将活性成分掺入、分散或溶解在聚合物基质中，该聚合物基质形成与每个微针的延伸主体的至少一部分整合的外层，其中活性成分仅存在于外部壳层中。活性成分可以均匀地或以梯度方式布置在外层中。

9、在一些实施方案中，微针阵列中存在的活性成分包括药物分子或生物分子(即，生物实体)。在一些实施方案中，活性成分包括抗原、抗体或毒素。还在一些实施方案中，活性成分为神经毒素，例如肉毒杆菌毒素。a型、b型、c型、d型和/或e型肉毒杆菌毒素可以存在于微针阵列中。在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素选自由下列组成的组：肉毒杆菌毒素血清型a(bont/a)、肉毒杆菌毒素血清型b(bont/b)、肉毒杆菌毒素血清型c1(bont/c1)、肉毒杆菌毒素血清型d(bont/d)、肉毒杆菌毒素血清型e(bont/e)、肉毒杆菌毒素血清型f(bont/f)、肉毒杆菌毒素血清型g(bont/g)、肉毒杆菌毒素血清型h(bont/h)、肉毒杆菌毒素血清型x(bont/x)、肉毒杆菌毒素血清型j(bont/j)以及嵌合型肉毒杆菌毒素和/或它们的变体。嵌合型毒素的实例包括bont/dc、bont/cd和bont/fa。在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素可以是任何前述肉毒杆菌毒素的亚型。

10、在一些实施方案中，至少一种可溶性聚合物包含透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合。

11、在一些实施方案中，提供了微针阵列，该微针阵列包括基底层；从基底层伸出的多个微针，每个微针和基底层为包含第一透明质酸聚合物基质的单个结构上连续的部件，多个微针中的每一个为延伸主体，该延伸主体具有与基底层连续且邻近基底层的近端部分，延伸主体通常从近端部分朝向延伸主体的远端部分逐渐变细并且限定不规则或随机的主体几何形状；以及载药壳层，其至少部分地包封多个微针的延伸主体并围绕多个微针的延伸主体流动，以相对于不规则或随机的主体几何形状而限定不规则或随机的表面边界，载药壳层各自具有随各个延伸主体的相应不规则的主体几何形状而变的预定的外部轮廓，以允许阵列具有一致的微针轮廓，载药壳层包含分散在第二透明质酸聚合物基质中的神经毒素。

12、在一些实施方案中，提供了一种用于形成微针阵列的方法，该微针阵列包括围绕每个延伸主体的载药壳层或含有神经毒素的外层。在一些实施方案中，该方法包括提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；提供第一透明质酸聚合物溶液，第一透明质酸聚合物溶液包含神经毒素和约1重量％至约40重量％的透明质酸；将第一透明质酸聚合物溶液分配到每个延伸孔的下部；提供第二透明质酸聚合物溶液，第二透明质酸聚合物溶液包含约25重量％至约50重量％的透明质酸，其中第二透明质酸聚合物溶液的粘度大于第一透明质酸聚合物溶液的粘度；在分配第一透明质酸聚合物溶液后，将第二透明质酸聚合物溶液分配到每个延伸孔中，第二透明质酸聚合物溶液的较大的粘度引起第一透明质酸聚合物溶液的至少一部分从每个延伸孔的下部位移，以围绕第二透明质酸聚合物溶液流动，从而形成含有神经毒素的外层；以及在模具中干燥第一透明质酸聚合物溶液和第二透明质酸聚合物溶液以形成微针阵列，该微针阵列包括基底层，从基底层伸出多个微针，每个微针包括延伸主体和含有神经毒素的外层。在一些实施方案中，在分配第二透明质酸聚合物溶液后，可以对所得的模具部件(即，浇注了溶液的模具)进行压缩以帮助和加速第一透明质酸聚合物溶液的位移，并引起两种聚合物溶液沿界面整合，由此整体地形成含有神经毒素的外层和基底层。

13、根据所使用的透明质酸的性质(例如，分子量浓度等)，第一透明质酸聚合物溶液和第二透明质酸聚合物溶液可以是相当粘的。因此，在一些实施方案中，可以采用浇注工艺来促进流体分配到模具内的期望位置。浇注工艺可以有助于将第一流体分配到各延伸孔的下部或底部，从而促进所得的微针的形成。在一些实施方案中，浇注工艺可以包括施加压力(压缩)、在分配溶液期间施加真空、离心、摇动和/或振动。在一些实施方案中，可以通过将第一透明质酸聚合物溶液沉积、移动或浇注到每个延伸孔的下部，从而使每个延伸孔的下部能够填充有第一透明质酸聚合物溶液。同样地，可以通过沉积、移动或浇注使延伸孔的其余部分过量填充有第二透明质酸聚合物溶液。在一些实施方案中，可以将第二透明质酸聚合物溶液浇注到模具中和/或每个延伸孔内的第一透明质酸聚合物溶液之上。

14、本文还公开了使用微针阵列治疗患者的方法的一些实施方案。该方法可以涉及通过患者的皮肤表面“戳刺释放”递送活性成分。更具体而言，此类方法包括提供本文所述的微针阵列，以及将微针阵列施加至患者的皮肤表面，从而穿透皮肤表面并使多个微针嵌入皮肤中。微针阵列包括基底层、从基底层伸出的多个微针和活性成分。每个微针可以包括具有近端部分和远端部分的延伸主体，并且近端部分与基底层在结构上连续。微针和基底层包含至少一种可溶性聚合物。将活性成分掺入每个微针的延伸主体中，其中活性成分仅存在于各延伸主体的远端部分中并且至少内部地存在于远端部分中。

15、一旦嵌入了患者的皮肤表面，至少一种可溶性聚合物可以在生理条件下随时间推移而溶解或降解，以将活性成分释放至患者体内。

16、在至少一种可溶性聚合物溶解或降解从而从基底层释放微针之后，可以将基底层从患者的皮肤表面移除。微针及其掺有的活性成分可以随后保留在患者体内以提供所需的效果。

17、本主题技术的其他特征和优点将在以下描述中进行阐述，并且在某种程度上将由于该描述而变得显而易见，或者可通过本主题技术的实践来学习。将通过在书面描述及其实施方案以及附图中特别指出的结构来实现和获得本主题技术的优点。

18、应当理解，前述一般描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，并且旨在提供对本主题技术的进一步解释。