SPHK1抑制剂在制备预防或治疗肿瘤免疫治疗相关不良反应的药物中的应用

本发明涉及sphk1抑制剂在制备预防或治疗肿瘤免疫治疗相关不良反应的药物中的应用。

背景技术：

1、免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,icis)，包括针对细胞毒性t淋巴细胞相关抗原-4(ctla-4)和程序性细胞死亡蛋白-1(pd-1)抗体，通过增强抗肿瘤免疫反应，在多种肿瘤类型中显示出持久的治疗效果，有效延长肿瘤患者的生存期。然而，免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events,iraes)的发生限制了免疫治疗的临床获益，它们几乎可以累及所有器官系统，严重者甚至危及患者生命。临床约40％的肿瘤患者使用免疫治疗后会不同程度地出现iraes，包括皮疹、肠炎、肝炎和甲状腺炎等，其中皮肤、胃肠道、肺、肝和内分泌器官的iraes相对常见。免疫治疗导致iraes的主要机制可能是：体内免疫细胞过度活跃；促炎的细胞因子增多和自身免疫抗体增多等，目前对iraes发生发展的分子机理仍有待探究，预防和治疗肿瘤免疫治疗导致的iraes是一个亟需解决的临床难题。

2、鞘氨醇激酶1(sphingosine kinase 1，sphk1)及其脂质产物1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-l-phosphate，s1p)是癌症、动脉粥样硬化和纤维化等多种疾病中的重要调节者。s1p作为一种常见的信使分子，一方面结合细胞膜表明s1p受体(s1p receptors,s1prs)，一方面行使第二信使功能，激活pi3k-akt，jak-stat，nk-κb和nlrp3炎性小体等信号通路，在炎症、血管生成、内皮屏障完整性和细胞增殖、迁移等过程中起着关键的信号转导作用。因此，抑制sphk1-s1p轴可能是阻滞炎症疾病进展的关键靶点，pf543是迄今为止特异性最好的sphk1抑制剂，探讨sphk1抑制剂对免疫治疗引起的iraes具有重要的临床价值和科学意义。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明提供了sphk1抑制剂在制备预防或治疗肿瘤免疫治疗相关不良反应的药物中的应用，本发明还提供了一种肿瘤免疫治疗相关不良反应少的肿瘤治疗药物组合物。本发明通过体内实验发现，sphk1抑制剂pf543可抑制免疫检查点抑制剂引起的体重下降和结肠炎，降低血液中单核细胞和中性粒细胞数量和谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，有效地减弱机体的免疫治疗相关不良反应。

2、为实现上述目的，所采取的技术方案：sphk1抑制剂在制备预防或治疗肿瘤免疫治疗相关不良反应的药物中的应用。

3、优选地，所述sphk1抑制剂包括pf543。

4、所述pf543的结构式如式ⅰ所示：

5、

6、优选地，所述肿瘤为结直肠癌、肺腺癌、皮肤黑色素瘤、前列腺癌、膀胱尿路上皮癌、间皮细胞瘤、乳腺浸润性癌、宫颈鳞癌、宫颈腺癌、胰腺癌、卵巢浆液性囊腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌、甲状腺癌、胆管癌、肾上腺皮质癌、直肠腺癌、结肠癌、肝细胞癌、脑低级别胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤或子宫癌肉瘤。

7、优选地，所述肿瘤免疫治疗所用的药物包括免疫检查点抑制剂。

8、优选地，所述免疫检查点抑制剂包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗b7-h4抗体和抗ctla4抗体中的至少一种。

9、优选地，所述肿瘤免疫治疗相关不良反应为肿瘤免疫治疗引起的体重下降、结肠炎、血液中单核细胞和中性粒细胞的数量升高、结肠水肿以及肝损伤指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平的升高中的一种或多种。

10、本发明还提供了一种肿瘤免疫治疗相关不良反应少的肿瘤治疗药物组合物，包括sphk1抑制剂和免疫检查点抑制剂。

11、有益效果：

12、(1)在c57bl/6小鼠饮用3％葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，dss)和抗pd-1抗体注射的动物模型中，sphk1抑制剂pf543可抑制dss和抗pd-1抗体引起的体重下降和结肠炎，显著降低血液中单核细胞和中性粒细胞的数量。

13、(2)在人源化rag2-/-il2rg-/-小鼠注射抗pd-l1抗体联合抗ctla4抗体的模型中，sphk1抑制剂pf543可抑制免疫检查点抑制剂引起的结肠水肿和肝损伤指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平的升高。

14、(3)本发明提供的药物组合物在iraes领域给sphk1抑制剂pf543提供了新的临床应用价值，不仅为其进一步的市场应用提供了广阔的前景，也为预防和治疗肿瘤患者的免疫治疗毒副作用提供更加有效的治疗方案。

技术特征：

1.sphk1抑制剂在制备预防或治疗肿瘤免疫治疗相关不良反应的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述sphk1抑制剂包括pf543。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为结直肠癌、肺腺癌、皮肤黑色素瘤、前列腺癌、膀胱尿路上皮癌、间皮细胞瘤、乳腺浸润性癌、宫颈鳞癌、宫颈腺癌、胰腺癌、卵巢浆液性囊腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌、甲状腺癌、胆管癌、肾上腺皮质癌、直肠腺癌、结肠癌、肝细胞癌、脑低级别胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤或子宫癌肉瘤。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤免疫治疗所用的药物包括免疫检查点抑制剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗b7-h4抗体和抗ctla4抗体中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤免疫治疗相关不良反应为肿瘤免疫治疗引起的体重下降、结肠炎、血液中单核细胞和中性粒细胞的数量升高、结肠水肿以及肝损伤指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平的升高中的一种或多种。

7.一种肿瘤免疫治疗相关不良反应少的肿瘤治疗药物组合物，其特征在于，包括sphk1抑制剂和免疫检查点抑制剂。

技术总结
本发明提供了SPHK1抑制剂在制备预防或治疗肿瘤免疫治疗相关不良反应的药物中的应用，本发明还提供了一种肿瘤免疫治疗相关不良反应少的肿瘤治疗药物组合物。本发明通过体内实验发现，SPHK1抑制剂PF543可抑制免疫检查点抑制剂引起的体重下降和结肠炎，降低血液中单核细胞和中性粒细胞数量和谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，有效地减弱机体的免疫治疗相关不良反应。

技术研发人员：方媛,詹益芝,沈智勇,吴德华
受保护的技术使用者：南方医科大学南方医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15