一种氯化钾颗粒剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药，尤其涉及一种氯化钾颗粒剂及其制备方法。

背景技术：

1、氯化钾为无色细长菱形或立方晶体，白色结晶小颗粒粉末，外观如同食盐，无臭、味咸，常用于低钠盐、矿物质水的添加剂。氯化钾是临床常用的电解质平衡调节药，临床疗效确切，广泛用于临床各科。氯化钾颗粒用于治疗和预防伴或不伴代谢性碱中毒的低钾血症，适用于通过富含钾的食物进行膳食管理或减少利尿剂剂量治疗效果不佳的患者。目前国内上市的氯化钾制剂有注射液、口服溶液、片剂、颗粒剂以及缓释制剂等，根据便携性以及生物利用度的优势，颗粒剂在固体制剂中占有比较大的市场，针对氯化钾颗粒剂进行大量研究是十分必要的。

2、氯化钾原料溶于水和甘油、难溶于醇，不溶于醚和丙酮，具有吸湿性，吸湿后易结块。由于氯化钾原料药具有引湿性，即便控制房间的湿度≤35％rh，氯化钾表面仍会形成一层水膜，加入着色剂后不容易着色，导致着色剂加入后再混合会形成一定的色素块，外观看起来有黑色的小颗粒或者有明显的色素颗粒，会造成外观均一性以及含量均匀度较差，造成病人一定的不顺应性。

3、对市场上能够购买到的氯化钾颗粒剂进行调研和分析，发现目前上市氯化钾颗粒剂均采用的是粉末直接灌封工艺进行生产，由于氯化钾原料药具有引湿性且吸湿后易结块，这导致现有生产工艺最终所得颗粒剂中均有色块。

4、目前市场上在售氯化钾颗粒处方组成简单，包含蔗糖、三氯蔗糖等甜味剂，日落黄、柠檬黄、胭脂红等着色剂，橙子香精、草莓香精、香草香精等芳香剂，其中，香精中挥发油持续挥发，迁移至其他物料中，会导致产品结块，流动性变差，进而影响产品性状、粒度及含量均匀度。另外，由于氯化钾为高溶解、高渗透性药物，口服后吸收速度较快，会对人体胃肠道产生刺激，引起恶心、呕吐、咽部不适、胸痛(食道刺激)、胀气腹痛、腹部不适、腹泻，甚至引起消化性溃疡、出血、穿孔。因此，目前亟需提供一种新型氯化钾颗粒剂及制备方法以解决上述问题。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供一种氯化钾颗粒剂及其制备方法。本发明的方法能够改善氯化钾颗粒剂的产品外观、粒度及含量均匀度，可改善产品口感并减缓氯化钾在胃肠道吸收速度，有效的降低了因吸收速度较快引起恶心、呕吐、咽部不适、腹部不适、腹泻的不良反应，从而提高患者顺应性，具有良好的临床价值。

2、第一方面，本发明提供的氯化钾颗粒剂包括氯化钾、胶态二氧化硅和调节剂；所述调节剂选自交联羧甲基纤维素钠、甘露醇和异麦芽酮糖中的一种或多种。

3、本发明中，发明人通过研究发现，通过在氯化钾颗粒剂处方中，采用氯化钾、胶态二氧化硅与调节剂(交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、异麦芽酮糖调节剂)相互作用，能够改善氯化钾颗粒剂的产品外观、粒度及含量均匀度，同时改善产品口感并减缓氯化钾在胃肠道吸收速度，有效的降低因吸收速度较快引起恶心、呕吐、咽部不适、腹部不适、腹泻的不良反应，提高患者顺应性，具有良好的临床价值。

4、作为优选，所述的氯化钾颗粒剂，以质量份计，包括：

5、

6、

7、其中，异麦芽酮糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠三者不同时为0。

8、本发明中，通过在氯化钾颗粒剂处方中采用上述用量的氯化钾和胶态二氧化硅与所述调节剂(交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、异麦芽酮糖调节剂中的至少一种)配合，能更好改善氯化钾颗粒剂的产品外观、粒度及含量均匀度，并有效改善产品口感并减缓氯化钾在胃肠道吸收速度，有效的降低因吸收速度较快引起恶心、呕吐、咽部不适、腹部不适、腹泻的不良反应，提高患者顺应性。

9、作为优选，调节剂选自交联羧甲基纤维素钠、甘露醇和异麦芽酮糖中的至少两种。

10、本发明中，发明人通过研究发现，调节剂选自交联羧甲基纤维素钠、甘露醇和异麦芽酮糖中的至少两种时，可以发挥协同作用，大幅度改善肠道不适，降低恶心、呕吐、咽部不适、腹部不适、腹泻的不良反应。

11、进一步优选，所述异麦芽酮糖和所述交联羧甲基纤维素钠的质量比为300～700：2～10，优选400～600：3～10；或，所述甘露醇和所述交联羧甲基纤维素钠的质量比为300～700：2～10，优选400～600：3～10。

12、本发明中，通过在氯化钾颗粒剂处方中使用了特定比例的甘露醇或异麦芽酮糖与羧甲基纤维素钠联合使用时，能够更好地发挥渗透压调节剂的作用，可以显著改善产品口感并减缓氯化钾在胃肠道的吸收速度，有效的降低了因吸收速度较快引起恶心、呕吐、咽部不适、腹部不适、腹泻的不良反应，提高患者顺应性；同时结合一定比例的胶态二氧化硅，能够起到水分吸收平衡剂的作用，通过在氯化钾颗粒剂处方体系中增加胶态二氧化硅作为水分吸收平衡剂，可有效改善市面上氯化钾颗粒剂存在的易出现结块以及着色块的问题。

13、进一步优选，所述调节剂选自交联羧甲基纤维素钠、甘露醇和异麦芽酮糖，所述异麦芽酮糖、所述甘露醇和所述交联羧甲基纤维素钠的质量比为200～350：300～400：3～10。

14、本发明中，通过调整处方组分并优化上述组分用量比例，能够更充分发挥胶态二氧化硅、异麦芽酮糖、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠的协同作用效果，使得上述组分更好的起到水分吸收平衡剂及渗透压调节剂作用，本发明的氯化钾颗粒剂综合性能得到显著改善并进一步提高患者顺应性，达到了预料不到的技术效果。

15、进一步优选，所述甘露醇的型号为200sd。本发明中，采用型号为200sd的甘露醇在处方中所起到的效果比其它型号甘露醇更好。

16、作为优选，所述氯化钾颗粒剂还包括油性香精；优选的，所述油性香精选自橙子香精、草莓香精、薄荷香精和香蕉香精中的一种或多种，更优选为橙子香精。

17、本发明中，氯化钾颗粒剂采用一般不用于口服固体的少量油性香精尤其是橙子香精，可以采用直接混合工艺的制备，且能够在原料周围形成减低吸湿性的屏障，有利于进一步降低原料吸湿性。

18、作为优选，所述胶态二氧化硅与所述油性香精的质量比为1～15：1～20，优选为8～12:10～15。本发明中，当胶态二氧化硅与油性香精在优选比例下的效果更好。

19、作为优选，所述氯化钾颗粒剂还包括三氯蔗糖。

20、作为优选，所述氯化钾颗粒剂还包括无水枸橼酸。

21、作为优选，所述氯化钾颗粒剂还包括日落黄。

22、进一步优选，所述氯化钾颗粒剂包括以下重量份的组分：

23、

24、

25、其中，异麦芽酮糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠三者不同时为0。

26、进一步优选，所述氯化钾颗粒剂包括以下重量份的组分：

27、

28、进一步优选，所述氯化钾颗粒剂包括以下重量份的组分：

29、

30、本发明中，当采用上述优选处方的各组分及用量的氯化钾颗粒剂效果最佳。

31、作为优选，所述氯化钾颗粒剂由各组分原料以粉末直接混合工艺制备得到，所述氯化钾颗粒剂的规格优选为1.5g/袋。

32、第二方面，本发明提供的氯化钾颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

33、1)原料药预处理：将氯化钾原料药粉碎过筛；

34、2)预混：将步骤1)得到的氯化钾原料药与胶态二氧化硅进行混合；

35、3)总混：将调节剂与步骤2)的预混料进行混合；

36、4)分装：将步骤3)的混合物进行分装。

37、作为优选，步骤1)中，所述氯化钾原料药粉碎过2.0mm筛网。

38、作为优选，步骤2)中，混合的转速为8～15rpm，时间为15～25min。

39、作为优选，步骤3)中，混合的转速为8～15rpm，时间为15～25min。

40、进一步优选，本发明提供的氯化钾颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

41、1)原料药预处理：将氯化钾原料药粉碎过2.0mm筛网；

42、2)预混：将粉碎整粒后氯化钾原料药、胶态二氧化硅置于柱式料斗混合机中，转速8～10rpm，混合15～20min；

43、3)总混：再将包括调节剂在内的其它原料加至柱式料斗混合机内，转速8～10rpm，混合15～20min；

44、4)分装：分装至聚酯或铝或氯乙烯药用复合膜袋中。

45、本发明的有益效果至少在于：本发明提供的氯化钾颗粒剂，采用粉末直接混合工艺制备氯化钾颗粒，在处方中采用一定比例的调节剂(异麦芽酮糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠)，达到改善口感和口服后引起恶心、呕吐、咽部不适、腹部不适和腹泻的不良反应，而且与其它组分配合进一步改善氯化钾颗粒剂综合性能。在处方中增加的胶态二氧化硅，以其作为水分吸收平衡剂调节辅料流动性和抗粘结，解决了粒度较细、含量均匀度差、储存过程中易变色、易结块等问题，得到粒度适宜，含量均匀度良好的产品。