灵芝酸A在制备治疗去势抵抗性前列腺癌的药物中的应用

本发明属于生物医学，涉及灵芝酸a在制备治疗去势抵抗性前列腺癌的药物中的应用。

背景技术：

1、前列腺癌存在雄激素依赖特性，降低雄激素水平或阻断雄激素受体（androgenreceptor，ar）可抑制前列腺癌的进展，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，adt）是局部晚期和转移性前列腺癌的标准治疗方式。虽然初期adt对大多数前列腺癌患者有效，但是经过18-20个月的缓解期后，几乎所有的前列腺癌患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，crpc）。

2、crpc指经过初次持续雄激素剥夺治疗（adt）后疾病仍然进展的前列腺癌，患者应同时具备以下条件：（1）检测血清睾酮达到去势水平（＜0.5μg/l或＜1.7nmol/l）；（2）间隔1周检查前列腺特异性抗原（psa）连续3次上升，升高幅度较基础值＞50%。 crpc目前仍是临床治疗的一个难题。现有技术中明确了抗骨转移治疗、免疫治疗是当前crpc的主要治疗方法；但是，上述药物仅能在有限的时间内控制肿瘤，并且有不同副作用，患者无法通过这些药物治疗获得更长的生存时间。crpc患者的生存预后都不理想，患者一旦进展为crpc，则预后极差，中位生存期通常不超过12个月，最终将死于去势抵抗性前列腺癌。

3、自从huggins和hodges发现前列腺癌存在雄激素依赖特性，降低雄激素水平或阻断雄激素受体可抑制前列腺癌的进展，adt成为局部晚期和转移性前列腺癌的标准治疗方式。大部分前列腺癌患者接受adt治疗后将出现前列腺特异性抗原（prostate specialantigen，psa）水平下降、肿瘤缩小等明显的治疗效果，不过在2年内大多数患者都终将不可避免的出现psa水平升高，肿瘤进展，对adt治疗失去敏感性，成为crpc。

4、有研究发现灵芝中的三萜类化合物（例如ganoderic acid a和ganoderic aciddm等）能通过能通过wnt/β-catenin信号通路对乳腺癌、肺癌、肝癌、骨肉瘤、前列腺癌等恶性肿瘤发挥治疗作用。然而，由于前列腺癌与去势抵抗性前列腺癌的发生、发展机制存在明显差异，且大量的研究结果显示常规前列腺癌治疗药物在应用于crpc的治疗时往往会出现治疗效果大幅度降低甚至无效的情况，同时还会给患者带来严重的不良反应，大大降低患者的生活质量，从而使得常规前列腺癌治疗药物无法继续用于去势抵抗性前列腺癌的正常治疗。因此，针对去势抵抗性前列腺癌的发病机制进行深入研究并探寻能够特异性治疗crpc的相关活性成分成为了亟待解决的关键问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中所存在的去势抵抗性前列腺癌发病因素复杂、难以进行提前预防、常规前列腺癌治疗药物疗效差的技术问题，从而对去势抵抗性前列腺癌的发病机制进行了深入研究，发现灵芝酸a（ganoderic acid a，gaa）可通过akt/gsk-3β/β-catenin信号通路对去势抵抗性前列腺癌产生明显的抑制作用，从而为去势抵抗性前列腺癌的治疗提供了新的活性成分以及相关治疗靶点。

2、为了解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案得以实现的。

3、本发明第一方面提供了灵芝三萜类化合物在制备治疗去势抵抗性前列腺癌的药物中的应用。

4、作为优选地，所述灵芝三萜类化合物选自灵芝酸a。

5、本发明第二方面提供了灵芝三萜类化合物在制备延缓前列腺癌患者治疗后去势抵抗性前列腺癌出现的药物中的应用。

6、作为优选地，所述灵芝三萜类化合物选自灵芝酸a。

7、作为优选地，所述治疗选自雄激素剥夺治疗。

8、本发明第三方面提供了一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌的药物组合物，包括灵芝三萜类化合物和至少一种抗肿瘤药物。

9、作为优选地，所述灵芝三萜类化合物选自灵芝酸a。

10、作为优选地，所述抗肿瘤药物选自多西他赛、卡巴他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺中的一种或多种。

11、本发明第四方面提供了一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌的药物制剂，包括灵芝三萜类化合物、至少一种抗肿瘤药物以及药学上可接受的载体。

12、作为优选地，所述灵芝三萜类化合物选自灵芝酸a。

13、作为优选地，所述抗肿瘤药物选自多西他赛、卡巴他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺中的一种或多种。

14、作为优选地，所述药学上可接受的载体选自填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、抑菌剂、螯合剂、抗氧剂、着色剂中的一种或多种。

15、信号通路已经成为抗肿瘤药物的新靶点，针对肿瘤信号通路的调节功能及机制的研究具有重要的临床意义。大量的研究发现，灵芝/灵芝三萜类化合物能够对包括前列腺癌在内的多种恶性肿瘤产生治疗活性，其主要通过wnt/β-catenin信号通路发挥抗肿瘤作用。而在研究中还发现，常规的前列腺癌治疗药物在长期大量使用后往往会使得患者对药物的敏感性大大降低进而出现耐药，尤其当前列腺癌患者进展为去势抵抗性前列腺癌患者后，先前使用的治疗方案往往不再奏效。这使得本领域研究人员不得不考虑是否因为去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制发生了变化而导致原有治疗药物的治疗靶点发生了改变，进而影响其治疗效果。

16、crpc的发病机制是目前研究的难点和热点。研究人员对此提出了三种可能的crpc形成机制：（1）ar相关机制，ar信号通路的激活起着重要作用；（2）干细胞形成机制，干细胞生长不依赖于ar, adt治疗后可发展为crpc；（3）神经内分泌转化机制，adt治疗可诱导前列腺癌细胞神经内分泌分化（ned）。前列腺癌ned细胞不再依赖ar信号通路，通过旁分泌和自分泌作用促进前列腺癌细胞的生长。然而，有关crpc进展的确切机制目前仍尚不清楚。

17、对此，本发明对去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制进行了深入研究，发现灵芝酸a在体外能够明显降低去势抵抗性前列腺癌细胞中ar、psa、fkbp5、hk2等表达水平，显著抑制去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭等活动和功能，同时在体内抑制去势抵抗性前列腺癌细胞的生长。而作为对照的前列腺癌一线治疗药物恩杂鲁胺则对去势抵抗性前列腺癌细胞的活性明显降低，无法有效降低其中ar、hk2等水平，明确了去势抵抗性前列腺癌往往会对传统前列腺癌治疗药物降低敏感性，即常规的前列腺癌药物无法对去势抵抗性前列腺癌进行正常治疗。通过对作用机制进行分析发现，灵芝酸a可以显著下调去势抵抗性前列腺癌细胞内akt和gsk-3β的磷酸化水平，同时抑制β-catenin水平；且灵芝酸a能够显著抑制去势抵抗性前列腺癌细胞内c-myc、cyclin d1、mmp-2的表达水平，并下调了ar的表达水平。由此可以明确灵芝酸a通过akt/gsk-3β/β-catenin信号通路以调控去势抵抗性前列腺癌的功能和活动，该作用机制则与前列腺癌的治疗机制同样存在明显的差异。

18、本发明相对于现有技术具有如下技术效果：

19、（1）本发明对去势抵抗性前列腺癌的发病、发展机制进行了深入研究，发现灵芝酸a在体外能够显著抑制去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭等活动和功能，同时在体内抑制去势抵抗性前列腺癌细胞的生长，为延缓前列腺癌adt后转化为crpc的进程、治疗去势抵抗性前列腺癌提供了新的活性成分。

20、（2）本发明对灵芝酸a在去势抵抗性前列腺癌中的具体作用机制进行了深入分析，发现灵芝酸a可以显著下调去势抵抗性前列腺癌细胞内akt和gsk-3β的磷酸化水平，同时抑制β-catenin水平；且灵芝酸a能够显著抑制去势抵抗性前列腺癌细胞内c-myc、cyclin d1、mmp-2的表达水平，并下调了ar的表达水平。明确了灵芝酸a通过akt/gsk-3β/β-catenin信号通路以调控去势抵抗性前列腺癌的功能和活动，为去势抵抗性前列腺癌的治疗和后续药物的研发提供了新的作用靶点。