癌症治疗和转移抑制的制作方法

发明领域本发明涉及癌症的治疗，并且特别涉及发现表达电压门控钠通道(vgsc)的所有癌症，比如(但不限于)转移性癌症(比如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌或前列腺癌)的治疗。

背景技术：

0、发明背景

1、转移性疾病占所有癌症相关死亡的90%以上。转移性癌症(比如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)的发展通常认为包括如下5个阶段：

2、1. 发生，即正常细胞初始转化为癌细胞；

3、2. 增殖，即增加癌细胞数量以形成递增大小的原发性肿瘤；

4、3. 在发生或增殖阶段期间，从其中癌细胞不具有转移行为的潜力的状态转变为其中癌细胞具有转移行为的潜力的状态；

5、4. 癌细胞脱离原发性肿瘤，随后这些脱离的细胞朝向循环系统移动到同一器官内的周围组织区域；

6、5. 转移，即脱离的细胞通过循环(血液或淋巴)移动到其他器官以在那些其他器官中产生继发性肿瘤。

7、在细胞中发生并导致以上阶段3的状态转变的显著变化为功能性电压门控钠通道(vgsc)的表达。在人类，有9种不同的vgscα亚单位或“nav”蛋白(nav1.1至nav1.9)，并且已发现所有均在不同类型的癌细胞上表达(brackenbury, 2012; roger et al., 2015)。在乳腺癌和结肠癌中通常为nav1.5通道表达，和在前列腺癌的情况下通常为nav1.7通道。vgsc可以新生儿和/或成人形式表达。在乳腺癌和结肠癌的情况下，新生儿形式的nav1.5通道(nnav1.5)表达。在前列腺癌的情况下，也是nav1.7的新生儿剪接变体表达(diss et al.,2001)。在不存在这种通道的情况下，肿瘤细胞不具有侵袭的潜力，并因此不具有转移行为的潜力。

8、在一些情况下，发生阶段涉及癌细胞的生长，所述癌细胞从一开始就具有转移潜力。进一步地，血液癌症比如白血病具有固有的转移特征，并可侵袭并积聚在其他器官(像肝脏或脾)中(trendowski, 2015)。

9、已建议尝试通过阻止功能性vgsc的表达、完全阻断已表达的功能性vgsc的活性或杀死细胞中的一项或多项来寻找预防转移的疗法。本发明涉及不同的方法。

10、电流间歇地流过vgsc，也就是说电流以脉冲形式流动。众所周知，每个脉冲包括瞬态(或峰值)部分，随后是低水平dc部分，称为晚电流或持续电流。后者由低氧促进，众所周知在生长的肿瘤中发生低氧。vgsc活性通过促进质子流出和酸化细胞周围空间来增加侵袭性。vgsc还控制疼痛感。

11、以下式ia的eleclazine，4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2h)-酮：

12、

13、和以下式ib的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2h)-酮：

14、

15、两者已知用于治疗心脏病。进一步已知它们中的每一个差别地影响vgsc电流的瞬态和持续部分的幅度，该作用为剂量依赖性模式。高剂量的这些药物完全阻滞vgsc电流。具有完全阻滞心脏组织中的vgsc电流的作用的这些或任何其他药物的剂量，对患者来说是致命的，因为心脏需要这些电流来发挥其功能。进一步已知式ia和ib的化合物为心脏晚钠电流(lnal) (也称为持续钠电流(inap))的有效和选择性抑制剂，并且有效治疗人类长qt综合征，特别是长qt综合征3型(lqt3)，参见us 2015/0038489a1。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明至少部分地基于以下发现：

2、(i) 分别在乳腺癌和结肠癌中以及在前列腺癌中抑制nav1.5和nav1.7电流的持续部分，抑制转移行为；

3、(ii) 没有必要抑制这些电流的瞬态部分以抑制转移行为；

4、(iii) 适当剂量的如下定义的式i化合物将抑制转移行为而不会阻止增殖或破坏肿瘤细胞；和

5、(iv) 在先前暴露于低氧的细胞中，式i化合物对电流的持续部分的抑制作用更大，低氧为在生长的肿瘤中发生并且对转移过程产生关键的积极贡献的状态。

6、因此，在第一方面，本发明涉及以下式i的化合物或其药学上可接受的盐：

7、

8、其中r1为三氟甲氧基或三氟甲基，用于在患有癌症的患者中减少或预防转移行为和/或疼痛感的方法。在一个实施方案中，癌症为表达电压门控钠通道(vgsc)的癌症。在另一个实施方案中，癌症不为表达vgsc的癌症。例如，患者可能患有与vgsc表达和/或转移行为的风险相关的癌症，但尚未确定vgsc表达和/或转移行为。

9、在本发明的一个实施方案中，式i化合物中的r1为三氟甲氧基，即式i化合物为以下式ia的eleclazine，4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2h)-酮：

10、。

11、在本发明的另一个实施方案中，式i化合物中的r1为三氟甲基，即式i化合物为以下式ib的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2h)-酮：

12、。

13、在本发明的一个实施方案中，癌症为非实体肿瘤癌症。在一个特定实施方案中，癌症为白血病。在另一个特定实施方案中，癌症为淋巴瘤。

14、在本发明的一个实施方案中，癌症为实体肿瘤癌症，比如癌、间皮瘤、肉瘤、黑素瘤或神经母细胞瘤。在一个特定实施方案中，癌症为乳腺癌。在另一个特定实施方案中，癌症为结肠癌。在另一个特定实施方案中，癌症为前列腺癌。在另一个特定实施方案中，癌症为非小细胞肺癌(nsclc)。在另一个特定实施方案中，癌症为宫颈癌。在另一个特定实施方案中，癌症为胃癌。在另一个特定实施方案中，癌症为神经母细胞瘤。

15、根据本发明的一个实施方案，癌症处于3、4或5期。根据本发明的另一个实施方案，癌症处于1或2期。

16、根据本发明的一个实施方案，通过在患有表达电压门控钠通道(vgsc)的癌症的患者中以适当的剂量给予式i (即ia或ib)的化合物，抑制或减少癌症中的转移行为。

17、根据本发明的另一个实施方案，通过以适当的剂量给予式i化合物以抑制或减少vgsc电流的持续部分而不阻滞或至少不完全阻滞瞬态部分，抑制或减少癌症中的转移行为。因此，可以这种方式抑制或减少癌症中的转移，而不必给予致命的药物剂量。

18、根据本发明的另一个实施方案，其将在以下更全面地解释，式i化合物以抑制vgsc电流的持续部分而不阻滞或不完全阻滞瞬态部分并且不直接导致细胞死亡的剂量水平给予。因此，可抑制肿瘤或转移而不引起癌细胞的死亡。

19、可在不引起细胞死亡的情况下抑制或减少转移行为的事实可能是一个显著的优点，因为最近的工作已经表明，通过杀死细胞来治疗癌症至少在一些情况下可能起反作用，在某种意义上说尽管存在短期利益，但癌症将仍会复发和增殖。因此，本发明提供抑制或预防转移行为而没有实际杀死癌细胞可能产生的潜在问题的可能性。

20、根据本发明的一个实施方案，通过以下方式减少或预防转移行为：

21、(a) 降低癌细胞的侵袭性；

22、(b) 任选地在低氧但非常氧条件下，降低癌细胞的运动性；

23、(c) 任选地在常氧和低氧两种条件下，降低至少一种vgsc的癌细胞表达；

24、(d) 增加癌细胞的粘附性；

25、(e) 降低癌细胞的迁移能力；或

26、(f) (a)和(b)、(b)和(c)、(a)和(c)、(a)-(c)或(a)-(e)的组合。

27、化合物一般地以治疗有效剂量给予。以下更详细地描述与具体剂量方案相关的实施方案。在一个特定实施方案中，化合物以根据以上(a)-(f)中任何一项提供减少或预防转移行为的剂量或剂量方案给予。

28、根据本发明的另一个实施方案，式i化合物以相当于1 μmol-10 μmol范围的剂量水平使用。

29、以下参考附图和实施例中列出的实验数据进一步描述本发明的这些和其他方面和实施方案。