一种曲伏前列素眼用胶束溶液及其生产方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种曲伏前列素眼用胶束溶液及其生产方法。

背景技术：

1、曲伏前列素为异丙酯前体药，滴眼后迅速被水解为具有生物活性的游离酸形式，曲伏前列素游离酸是一种选择性的fp前列腺类受体激动剂，可通过增加葡萄膜巩膜通路房水外流来降低眼压，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼内压(iop)。

2、曲伏前列素由爱尔康(alcon)研发，于2001年3月16日首次获fda批准上市，规格为0.004％，商品名为

3、中国专利cn115463088提供了一种含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物，包含活性成分、助溶剂、油性成分及水，该助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油且含量为0.05w/v％至5w/v％，该油性成分的含量为0.02w/v％至0.2w/v％。具有较好的安定性及保存便利性。该专利重点保护了处方组成：助溶剂蓖麻油、油性成分蓖麻油、中链三酸甘油酯、矿物油、绵羊油、大豆油等，对制备工艺提及较少，且氢化蓖麻油及各种油性成分对眼部存在刺激，临床使用易引起应激反应，不利于眼内压的释放，需要找到一种更温和的滴眼液配方。

4、另外，由于曲伏前列素为油膏状黏稠物，直接投入水性介质中完全不溶；若加入较高浓度助溶剂，虽能提高溶解速度，但大剂量的助溶剂会引起眼部的刺激；因其为油膏状物，且规格较低，常规搅拌溶解时，油滴因表面张力问题，较难在水性介质中搅散，溶解效率极低。

技术实现思路

1、本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种曲伏前列素眼用胶束溶液，具有临床使用方便，杂质含量低，稳定性高和安全性高等优点。

2、本发明的目的可以通过以下措施达到：

3、一种曲伏前列素眼用胶束溶液，它包括：原料药曲伏前列素、助分散剂丙二醇、助分散剂甘露醇、助溶剂维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)、ph调节剂、渗透压调节剂和注射用水；其制备方法包括：先将曲伏前列素分散至丙二醇中，然后加入甘露醇进行吸附分散，随后再与其他辅料和注射用水混合。

4、原料药曲伏前列素为油膏状黏稠物，直接投入水性介质中完全不溶；且规格较低，常规搅拌溶解时，油滴因表面张力问题，较难在水性介质中搅散，溶解效率极低；溶解时间较长，且实际大生产过程中油滴由于密度问题，漂浮在液面上，常规搅拌无法将其完全溶解。

5、本发明提供的原料的加入方式为两步分散加入，第一步，将油膏状的曲伏前列素用少量丙二醇分散，降低了表面张力及黏度；第二步，采用甘露醇进行吸附，可以得到曲伏前列素-丙二醇-甘露醇吸附粉末。然后再分散到维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)水溶液中搅拌至完全溶解。

6、原料经丙二醇初分散后，降低了表面张力及黏度，再使用亲水性的甘露醇将初分散的药液完全吸附，极大增加了原料的亲水性，另配备特定浓度的维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)水溶液将其溶解，由于甘露醇的亲水性及颗粒性，搅拌更易分散，加上助溶剂维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)的增溶效果，可使得吸附物极快速地溶解。

7、在一种优选方案中，眼用胶束溶液的制备方法包括：先将曲伏前列素分散至丙二醇中，然后加入甘露醇进行吸附分散，随后与含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)的水溶液混合溶解，再与渗透压调节剂或含渗透压调节剂的水溶液混合，然后用ph调节剂或含ph调节剂的水溶液调节混合溶液的ph值，用注射用水定容后除菌过滤灌装，即得。

8、本发明中的含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液中，注射用水的使用量优选为注射用水总量的5～20％。

9、本发明中的渗透压调节剂可以为硼酸和/或氯化钠。

10、本发明中的ph调节剂可以为氢氧化钠。在一种优选方案中，将ph调节剂先配制成0.1mol/l～1.0mol/l氢氧化钠溶液，具体可以但不局限于0.1mol/l氢氧化钠溶液、0.5mol/l氢氧化钠溶液或1.0mol/l氢氧化钠溶液；为了获得更好的效果，将ph调节剂先配制成0.5mol/l氢氧化钠溶液，并缓慢滴入。

11、对于本发明而言，原料药曲伏前列素的内毒素<0.5eu/mg，减少了额外控制内毒素步骤，避免二次污染。

12、对于本发明而言，在配制药液的过程中，控制温度为15～30℃，可以但不局限于15℃、20℃、25℃或30℃，优选为20～30℃，特别优选为25℃。在药液的配制过程中，当配液温度低于15℃，原料溶解时间长且溶解不完全，较低的温度导致原料溶解度变低，本发明在配制药液的过程中，控制温度为15～30℃，有效避免了高温对原料药曲伏前列素的破坏，提高了产品稳定性和质量。

13、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)是一种天然形式的d-a-生育酚的水溶性衍生物，由于其亲油性和亲水性的双重结合，使其具有类似表面活性剂的特性，可增加难溶性药物的吸收和生物利用度；其表现出低临界胶束浓度，与丙二醇及甘露醇合用，意外地获得了最优的增溶性及更佳的安定性，且其低敏、无刺激性的特性，在眼用制剂临床使用中具备极大的临床优势。

14、本发明中的含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)的水溶液，其质量浓度可以为0.1％～5％，优选为0.25％～5％，进一步优选0.25％～3％。

15、本发明中的含渗透压调节剂的水溶液的质量浓度为0.5％～1％。

16、本发明的眼用胶束溶液中，一种优选的方案中每1000份所述眼用胶束溶液中包括以下重量份的组分：曲伏前列素0.01～0.1份、甘露醇2～8份、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)0.2～5份、丙二醇3～15份、硼酸1～5份、氯化钠1～5份，用氢氧化钠调节溶液的ph值至6.4-7.0。

17、本发明的眼用胶束溶液中，一种优选的方案中每1000份所述眼用胶束溶液中包括以下重量份的组分：曲伏前列素0.04份、甘露醇3～6份、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)0.5～1.5份、丙二醇5～8份、硼酸2.5～3.5份，氯化钠2～4份，用氢氧化钠调节溶液的ph值至6.4-7.0。

18、本发明中在除菌过滤过程中，可采用微孔滤膜除菌过滤。例如可以先利用孔径为0.45μm的滤膜，滤芯的型号为科百特aps的滤膜粗过滤；再利用孔径为0.22μm的滤膜，滤芯的型号为科百特spsh的滤膜精过滤。

19、本发明提供了一种具体的曲伏前列素眼用胶束溶液的生产方法，其它包括以下步骤：

20、(1)含药相配制：维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)加入注射用水，搅拌溶解得到含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液；将曲伏前列素加入丙二醇中，经搅拌初步分散后，加入助分散剂甘露醇进行吸附分散，再转移至所述含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液中搅拌至完全溶解，得到含药相；

21、(2)水相配制：将硼酸和氯化钠加入注射用水中搅拌溶解，得到含渗透压调节剂的水溶液；

22、(3)将含药相和水相两相混合，搅拌，缓慢加入含ph调节剂的水溶液，使混合溶液的ph值至6.4～7.0，再加入注射用水定容，搅拌得药液；

23、(4)药液配制完成后，进行除菌过滤，bfs灌装后即得成品。

24、采用本发明的加料顺序，可以降低原料曲伏前列素的降解，减少了副产物的产生，提高了原料药在药液中的稳定性。

25、在步骤(1)中，注射用水的加入量为其总量的5～20％，优选为5～15％，更优选为10％；该用量注射用水与维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)可配成助溶剂溶液，该浓度范围内的助溶剂溶液可极大提高活性吸附物的溶解速率。因初始注射用水加入少于5％，配液量过小，实际生产中可实施性较差，且因助溶剂浓度太高，搅拌后易产生大量泡沫，影响配制顺利进行；初始注射用水加入量高于20％，则导致助溶剂浓度变低，降低助溶效果，延长溶解时间。

26、在步骤(1)中，活性物质溶解顺序为：在配液罐中加入注射用水，加入量为其总量的5～20％，搅拌状态下，加入维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)，加入上述曲伏前列素-丙二醇-甘露醇吸附粉末，控制溶解温度为15～30℃。也可以控制注射用水的温度为15～30℃，优选为25℃。

27、在步骤(1)中，含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液的质量浓度为5％～20％；

28、在步骤(2)中，注射用水的加入量为其总量的70～85％，优选为75～85％。

29、在步骤(2)中，含渗透压调节剂的水溶液的质量浓度为0.5％～1％。

30、在步骤(3)中，含ph调节剂的水溶液为的氢氧化钠溶液；在配制药液的过程中，将ph调节剂先配制成0.1～1.0mol/l的氢氧化钠溶液，便于控制ph调节剂的加料顺序，提高了原料药的溶解度，缩短了药液的配制时间，提高原料药的稳定性。而较高浓度或者较低浓度氢氧化钠溶液在调节ph时，容易破坏原料药，可以避免原料药曲伏前列素因ph敏感不稳定而容易降解的问题，从而降低药液的稳定性和质量。

31、在步骤(4)中，在配制所述药液的过程中，待原料药曲伏前列素及其他辅料完全溶解定容后，采用微孔滤膜除菌过滤。在除菌过滤时，先利用孔径为0.45μm的滤膜，如例用滤芯的型号为科百特aps的滤膜粗过滤，再利用孔径为0.22μm的滤膜，如滤芯的型号为科百特spsh的滤膜精过滤。

32、本发明通过对注射用水的温度和初始加入注射用水的量进行调控，在降低对原料药的破坏的同时，可以控制药液中杂质含量和杂质生成，且提高了原料的溶解速度，制备过程顺利，泡沫量较小，且提高了产品稳定性和质量。

33、本发明的制备方法中采用ph调节剂调节所得混合溶液的ph值至6.4-7.0，发现在该ph值范围内，配合其他条件，可以大幅降低药液中的杂质含量，提高药液的质量。在大量实验过程中发现，高于或低于该ph值范围，都会严重影响活性物质的稳定性。

34、本发明的有益效果：

35、(1)本发明在15℃～30℃的条件下配制药液，将整个药液配制过程控制在较低的温度，有效避免了高温对原料药的破坏，降低了胶束溶液中杂质含量，提高了药液的稳定性和质量，另外避免低温环境下原料溶解时间长且溶解不完全的问题。

36、(2)与现有技术相比，本发明选择维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)作为助溶剂，并与助分散剂丙二醇及甘露醇合用，极大提高了原料的溶解速度，减少搅拌时产生的泡沫，更利于观察溶解情况；本品原料为黏稠油膏状物，且占比极低，较大的表面张力，导致原料易沾壁或漂浮在液面，常规搅拌溶解效果较差，将原料先用丙二醇分散稀释后，再加入甘露醇分散吸附，加入上述维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)水溶液中，溶解速度明显加快，且溶解完全；

37、(3)维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)作为亲水性增溶剂，具有低敏、无刺激的特性；制备成特定浓度的维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)水溶液，可以降低原料的表面张力，促进溶解，因其低临界胶束浓度的特性，使得处方中助溶剂用量较低，溶解时产生的泡沫量较少；且制备的胶束溶液，具有热力学及动力学的双重稳定性。

38、(4)将ph调节剂先配制成0.1～1.0mol/l的氢氧化钠溶液，便于控制ph调节剂的加料顺序，提高了原料药的溶解度，缩短了药液的配制时间，提高原料药的稳定性。

39、(5)添加硼酸及氯化钠作为渗透压调节剂，且硼酸具有消炎的效果，合并使用可提高降眼压的效果。

40、(6)采用bfs进行灌装成单剂量药剂，避免了抑菌剂的使用，更一步降低了眼用药液的刺激性，提高了临床适用性。