替加环素在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用

本发明属于药物新用途，具体涉及替加环素在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。

背景技术：

1、脉粥样硬化(atherosclerosis，as)是心脏病发作和中风的常见病因，主动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)是高致残率和高死亡率的一种疾病，其死亡率约占心血管疾病(cvd)死亡率的61％。目前，依据as的严重程度不同，采用的治疗方案有所差异，急重症出现严重血管狭窄堵塞的as患者需要手术旁路、支架治疗辅以抗血小板、抗血管痉挛、降脂治疗，缓解期及轻中度as药物治疗以长期口服药物治疗为主。他汀类药物作为动脉粥样硬化标准化治疗的一线药物，根据临床报道，其主要作用在于降脂，但在抗as斑块上，需连续用药6个月以上会有轻微缩小粥样斑块的作用。然而该药存在生物有效利用度低、心血管残余风险、长期、较大剂量(极高危ascvd患者)服用会导致患者肝功能损伤、血糖升高等不可逆的毒副作用，降低患者依从性，限制药物的临床应用；且停用他汀类药物增加心血管事件发生的概率。由此可见，开发预防或治疗as的高效低毒药物迫在眉睫。

2、已知as属于代谢的与血管细胞炎症密切相关的疾病，因此现有研究中已有提出用抗菌药物来治疗的技术思路。例如，文献资料《effect of antibiotics as cholesterol-lowering agents》(公开日20051231)公开了30年前，某些抗生素被提出作为高胆固醇血症药物，但其机制没有明确定义，这一现象也相对未被探索。该文献进一步提出常用抗生素(包括甲硝唑、环丙沙星等)可降低心血管疾病的血脂危险因素，抗生素的使用可导致心血管疾病的血清脂质危险因素的生理显著降低。由此可见，该文献报道的抗生素治疗as的主要机制是降脂。申请号为cn201910620034.3，发明名称为“培氟沙星在治疗和预防高血脂药物或动脉粥样硬化药物中的用途”的专利，公开了培氟沙星可以显著降低实验高脂大鼠血清中胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，从而改善大鼠脂代谢紊乱的状态，以实现预防高血脂或动脉粥样硬化。显然，目前现有技术中采用抗生素/抗菌药来治疗as主要都是直接用于降低血清中胆固醇、甘油三酯或低密度脂蛋白的水平，与他汀类药物治疗思路类似。暂未见到从其他用途上来揭示相关机制并用于临床实践的报道。

3、综上所述，有必要提出一种新的方法和策略，以补充现有技术的不足。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种替加环素的新用途，具体技术方案如下。

2、替加环素在制备预防和消除动脉粥样硬化斑块的药物中的应用，所述替加环素用于预防动脉内膜上形成粥样硬化斑块(减缓斑块形成的速度和进展)和/或消除动脉内膜上已经形成的粥样硬化斑块。

3、进一步，所述替加环素用于抑制巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇而形成泡沫细胞。

4、进一步，所述替加环素用于抑制巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇功能的半数效应浓度(ec50)为小于2μg/ml。

5、根据2021年11月修订的“注射用替加环素说明书”，肠杆菌和厌氧菌的药敏剂量2-4μg/ml，本发明中替加环素体外抗巨噬细胞脂滴吞噬功能的ec50值为1.2μg/ml，该浓度仅为药敏浓度的30％-60％，说明该药在低于抗菌浓度即可产生抗as斑块作用，对于菌群影响比较小。

6、进一步，所述药物以剂量单位的形式制备，以含有50-80mg的替加环素配制为一次使用的独立剂量形式，以30个独立剂量形式配制为一个剂量单位。

7、本发明中，理想地给于化合物的浓度水平通常是可以达到用于消除动脉内膜形成的粥样硬化斑块和/或抑制正在动脉内膜形成的粥样硬化斑块的有效用途，但并不达到本化合物常规的作为抗生素使用的有效浓度水平。

8、优选单位剂量是含有上述活性成分的日剂量或作为一个治疗周期的分剂量。

9、进一步，所述药物剂型包括注射剂、口服溶液剂和/或片剂；所述药物中还可以包含药学上可接受的载体和/或助剂。

10、可选的，注射剂包括通过皮下、皮内、病灶内、腹腔内、静脉内等途径输注。口服剂包括水剂和片剂，通过口服(口腔或舌下)给药。

11、适用于注射给药或口服给药的制剂按独立剂量单位提供，从而给药时可以给含有预定量的活性成分。例如水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂等。

12、本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在医学判断的合理范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或超过合理的利益/风险比的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

13、本发明所述的药学上可接受的载体和/或助剂包括但不限于溶剂、稀释剂、赋形剂等，并在制备过程中合适的步骤加入。

14、替加环素在制备调控巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇功能的药物中的应用。

15、进一步，所述替加环素用于抑制吞噬了氧化低密度脂蛋白胆固醇的巨噬细胞内促炎症因子的表达；或者，促进吞噬了氧化低密度脂蛋白胆固醇的巨噬细胞内抑炎症因子的表达。

16、进一步，所述替加环素用于下调nf-κb信号通路和pi3k/akt/mtor信号通路中磷酸化蛋白水平。

17、进一步，所述替加环素用于下调吞噬了氧化低密度脂蛋白胆固醇的巨噬细胞中促自噬蛋白表达；或者，上调吞噬了氧化低密度脂蛋白胆固醇的巨噬细胞中抑制自噬蛋白表达。

18、进一步，所述替加环素用于抑制血管平滑肌的细胞迁移。

19、有益技术效果

20、1)本发明提供了一种替加环素的新用途：用于预防和消除动脉粥样硬化斑块的用途。替加环素是一种已知的抗生素，虽然目前已有文献资料报道抗生素/抗菌药在治疗动脉粥样硬化中具有一定的效果，但已公开的文献资料都是从降脂(例如胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、其他脂肪酸等)角度来治疗或缓解动脉粥样硬化，未提出从粥样硬化斑块的角度来解决问题。

21、2)本发那么使用替加环素预防和消除动脉粥样硬化斑块的ec50值为1.2μg/ml，而该药作为抗生素抑菌的药敏剂量2-4μg/ml。文献资料《effect of antibiotics ascholesterol-lowering agents》(公开日20051231)公开抗生素能够改变结肠微生物，从而影响胆固醇代谢。然而本发明却证实替加环素在低于抗菌浓度时即可产生抗as斑块作用，对肠道菌群影响小，说明替加环素预防和消除动脉粥样硬化斑块的用途是一种全新的用途。

22、3)本发明动物实验进一步证实使用替加环素1个月后粥样斑块约占管腔面积的7％，与不使用替加环素的对照组粥样斑块约占管腔总面积的40％相比达到了斑块显著缩小。而目前临床上治疗as的一线标准药物需连续用药6个月以上才会有轻微缩小粥样斑块的作用。

23、4)本发明还提供了一种替加环素调控巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇功能的用途。

技术特征：

1.替加环素在制备预防和消除动脉粥样硬化斑块的药物中的应用，其特征在于，所述替加环素用于预防动脉内膜上形成粥样硬化斑块和/或消除动脉内膜上已经形成的粥样硬化斑块。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述替加环素用于抑制巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇而形成泡沫细胞。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述替加环素用于抑制巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇功能的半数效应浓度为小于2μg/ml。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物以剂量单位的形式制备，以含有50-80mg的替加环素配制为一次使用的独立剂量形式，以30个独立剂量形式配制为一个剂量单位。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物剂型包括注射剂、口服溶液剂和/或片剂；所述药物中还可以包含药学上可接受的载体和/或助剂。

6.替加环素在制备调控巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇功能的药物中的应用。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述替加环素作用于吞噬了氧化低密度脂蛋白胆固醇的巨噬细胞；抑制所述巨噬细胞内促炎症因子的表达；或者，促进所述巨噬细胞内抑炎症因子的表达。

8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述替加环素作用于吞噬了氧化低密度脂蛋白胆固醇的巨噬细胞；下调nf-κb信号通路和pi3k/akt/mtor信号通路中磷酸化蛋白水平。

9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述替加环素作用于吞噬了氧化低密度脂蛋白胆固醇的巨噬细胞；下调所述巨噬细胞中促自噬蛋白表达；或者，上调所述巨噬细胞中抑制自噬蛋白表达。

10.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述替加环素用于抑制血管平滑肌的细胞迁移。

技术总结
本发明属于药物新用途技术领域，具体涉及替加环素在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。具体的，本发明提供替加环素在制备预防和消除动脉粥样硬化斑块的药物中的应用。此外，本发明还提供替加环素在制备调控巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇功能的药物中的应用。

技术研发人员：胥正敏,徐翰,廖庆,王玉泉,雍熙,李明珠,李贤富,周春阳,王晓莉
受保护的技术使用者：川北医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29