一种靶向M2型巨噬细胞的多肽偶联药物及其应用

本发明属于多肽偶联药物，具体涉及一种靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物及其应用。

背景技术：

1、慢性胰腺炎(cp)是一种多因素的纤维炎症综合征，其中胰腺炎症的反复发作会导致广泛的纤维化组织损伤，外分泌和内分泌胰腺功能不全。据估计，全球慢性胰腺炎的年发病率为5-12例/10万人，患病率为每50例/10万人，且呈逐年上升趋势。巨噬细胞是分化的单核细胞，根据活化状态、发挥功能以及分泌因子的不同，巨噬细胞可以分为经典活化的m1型巨噬细胞和选择性活化的m2巨噬细胞；m1型巨噬细胞主要分泌促炎因子，在炎症早期承担着重要作用，m2型巨噬细胞表达抑制炎症因子，起着抑制炎症反应及组织修复的作用。在cp进展中，巨噬细胞在cp早期从具有促炎功能的m1表型转变为晚期具有纤维化和抗炎功能的m2表型，随着胰腺纤维化严重程度的加重，m2/m1细胞因子比值增加。m2型巨噬细胞通过分泌tgf-β等细胞因子与胰腺星状细胞(pscs)相互作用，构建促进胰腺纤维化发展的炎症微环境，加重胰腺损伤。因此，靶向m2型巨噬细胞的治疗药物可能是治愈cp胰腺纤维化的正确方向。

2、s100a9蛋白(s100钙结合蛋白a9)是一种与炎症、创伤和肿瘤关系密切的钙结合蛋白，主要表达于嗜中性粒细胞、单核细胞和角化细胞中，是急慢性炎症中重要的炎症介质，具有抗炎和促炎的双重作用。已有研究发现s100a9在胰腺炎发生发展中发挥重要调控作用，同时，我们的前期研究也证实s100a9抑制剂能够显著减少m2型巨噬细胞在cp胰腺组织中的浸润。他喹莫德(tasquinimod，4-羟基-5-甲氧基-n,1-二甲基-2-氧代-n-[(4-三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-卡波酰胺，abr-215050，cas no:254964-60-8)是一种具有口服活性的先导化合物，有研究证明s100a9蛋白是tasquinimod的靶标，tasquinimod与s100a9蛋白结合，抑制s100a9与其受体tlr4和rage相互作用，表现出一定的抗血管生成、免疫调节和抑制肿瘤转移等生物学活性。但三期临床试验显示tasquinimod具有一定的毒副作用，包括食欲减退、疲劳、乏力、恶心、肾功能障碍、感染和血液淋巴系统功能紊乱等，这些不良事件最终中断了tasquinimod的临床上市。

3、多肽偶联药物(pdc)作为一种新型的药物偶联物，通过肽的直接渗透或介导的内吞作用进入细胞，然后刺激可裂解接头，导致药物释放。与抗体偶联药物(adc)相比，pdc药物具有分子量小、更好的肿瘤穿透性、免疫原性低、可大规模合成、相对较好的药代动力学等优点。pdc有望成为继小分子药物、单克隆抗体、adc药物之后的新一代靶向药物，然而，目前尚无针对靶向m2型巨噬细胞治疗炎性疾病的pdc的相关研究。

技术实现思路

1、为解决背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物及其应用，本发明的多肽偶联药物可以通过靶向cp胰腺组织中的m2型巨噬细胞抑制其极化，发挥改胰腺纤维化生物学活性的同时减少tasquinimod的毒副作用。

2、本发明目的是通过以下方式实现：

3、本发明提供一种靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物，所述的多肽偶联药物由靶向m2型巨噬细胞的多肽、linker和改构的tasquinimod构成。

4、基于上述技术方案，进一步地，所述的靶向m2型巨噬细胞的多肽的氨基酸序列为yeqdpwgvkwwy。

5、基于上述技术方案，进一步地，linker的氨基酸序列为gggskkk。

6、基于上述技术方案，进一步地，所述的改构的tasquinimod的结构如下：

7、

8、基于上述技术方案，进一步地，所述的靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物的结构如下所示：

9、

10、本发明另一方面提供一种药物组合物，所述的药物组合物中包括有效量的上述的靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物和药学上可接受的载体。

11、基于上述技术方案，进一步地，所述的药学上可接受的载体包括填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂和无毒副作用的载药载体。

12、本发明还提供上述的多肽偶联药物、药物组合物在制备治疗慢性胰腺炎的药物中的应用。

13、基于上述技术方案，进一步地，所述的药物的剂型包括片剂、颗粒剂、口服液体制剂、滴剂、注射制剂和胶囊制剂。

14、基于上述技术方案，进一步地，所述的药物能够降低tasquinimod毒性。

15、基于上述技术方案，进一步地，所述的药物能够抑制巨噬细胞m2型极化。

16、本发明相对于现有技术具有的有益效果如下：

17、本发明采用m2型巨噬细胞靶向多肽偶联药物m2pep-tasquinimod体内治疗cp小鼠，证明了m2pep-tasquinimod可减轻cp小鼠胰腺纤维化，同时降低tasquinimod的毒副作用，抑制胰腺组织中巨噬细胞m2型极化，本发明为利用m2pep-tasquinimod作为慢性炎症疾病的一种新型药物提供了依据。

技术特征：

1.一种靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物，其特征在于，所述的多肽偶联药物由靶向m2型巨噬细胞的多肽、linker和改构的tasquinimod构成。

2.根据权利要求1所述的靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物，其特征在于，所述的靶向m2型巨噬细胞的多肽的氨基酸序列为yeqdpwgvkwwy。

3.根据权利要求1所述的靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物，其特征在于，linker的氨基酸序列为gggskkk。

4.根据权利要求1所述的靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物，其特征在于，所述的改构的tasquinimod的结构如下：

5.根据权利要求1所述的靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物，其特征在于，所述的靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物的结构如下所示：

6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中包括有效量的权利要求1-5任一项所述的靶向m2型巨噬细胞的多肽偶联药物和药学上可接受的载体。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的载体包括填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂和无毒副作用的载药载体。

8.权利要求1-5任一项所述的多肽偶联药物、权利要求6或7所述的药物组合物在制备治疗慢性胰腺炎的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型包括片剂、颗粒剂、口服液体制剂、滴剂、注射制剂和胶囊制剂。

技术总结
本发明公开了一种靶向M2型巨噬细胞的多肽偶联药物及其应用，属于多肽偶联药物技术领域。本发明所述的多肽偶联药物由靶向M2型巨噬细胞的多肽、linker和改构的Tasquinimod构成，靶向M2型巨噬细胞的多肽的氨基酸序列为YEQDPWGVKWWY，linker的氨基酸序列为GGGSKKK。本发明的多肽偶联药物可减轻CP小鼠胰腺纤维化，同时降低Tasquinimod的毒副作用，抑制胰腺组织中巨噬细胞M2型极化，本发明为利用M2pep‑Tasquinimod作为慢性炎症疾病的一种新型药物提供了依据。

技术研发人员：董得时,陶旭锋,项红,吕林林,翟晓涵,杨世磊,陈艳伟,朱艳娜,孔馨,赵新亚
受保护的技术使用者：大连医科大学附属第一医院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29