一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料及其制备方法

本发明涉及生物医用高分子材料，特别涉及一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料及其制备方法。

背景技术：

1、皮肤是直接与外界接触的器官，非常容易受到损伤。而瘢痕经常出现在皮肤受到烧伤、创伤或手术等深度损伤之后。由瘢痕带来的瘙痒、疼痛等不适以及隆起、潮红等外观问题会从生理上和心理上给患者的生活带来极大不便。瘢痕的形成和发展与伤口愈合的过程息息相关，典型的伤口愈合过程包括四个阶段：止血、炎症、增殖和重塑。当这些阶段出现问题时，例如炎症阶段延长，瘢痕就很容易出现。因此，在伤口愈合时，提前采取针对性措施预防瘢痕的产生和发展是十分有必要的。

2、本质上，瘢痕是网状真皮的炎症性疾病，许多因素可以促进炎症导致瘢痕加重，例如氧化应激。氧化应激是指体内活性氧产生过多和/或抗氧化能力降低，氧化和抗氧化状态失衡，偏向于氧化，导致活性氧及相关代谢废物大量累积，对组织产生多种毒性作用的病理状态。相关研究表明氧化应激促进病理性瘢痕的形成，因此抗氧化在瘢痕的防治中占据重要地位。另一个典型因素是细菌感染，如果没有得到适当的护理，伤口很容易被病菌定植，耐药性细菌的出现更是带来了进一步的挑战。目前临床上主要通过应用四环素类、新霉素类和喹诺酮类等抗生素对细菌感染进行治疗，但由于对细菌耐药性的诱导、大剂量下的安全性问题以及近年来新型抗生素研发的减缓，迫切需要寻找非抗生素手段进行抗菌治疗。此外，伤口愈合及后续瘢痕形成是一个需要持续关注的过程，功能性物质的短期暴释是不可取的，而长期可控释放则有利于对伤口的动态保护。

3、瘢痕微环境的主要特点有：延长的炎症反应、转化生长因子-β表达失调、过度的肌成纤维细胞聚集和细胞外基质累积等。各种炎症因子可以反应炎症水平，容易发展为瘢痕的伤口中炎症水平高，促炎因子高表达而抑炎因子低表达。转化生长因子-β及其3种亚型与瘢痕形成过程高度相关。转化生长因子-β1和2会导致瘢痕形成，在瘢痕中表达上调；而转化生长因子-β3可以预防瘢痕，在瘢痕中表达下调。成纤维细胞可以在转化生长因子-β1或2诱导下分化为肌成纤维细胞。这些细胞表达α-平滑肌肌动蛋白，负责沉积致密的纤维化胶原基质，并在伤口收缩中起主要作用，往往在瘢痕组织中大量聚集。细胞外基质的主要组分是胶原蛋白，在皮肤中主要有i型和iii型。粗大的i型胶原是主体，质地坚硬，在瘢痕中含量偏高，使皮肤僵硬；较细小的iii型胶原可使皮肤细腻有弹性，在瘢痕中含量偏低。

4、已有的瘢痕治疗手段包括药物治疗、压迫治疗、冷冻治疗和手术治疗等，市面上也有许多祛瘢痕软膏。以上措施都达到了一定抗瘢痕效果，但也存在一些缺点，如需要在伤口愈合后才可以开展，不能实现对瘢痕生成的早期干预；不能同时兼顾抗氧化和抗菌；敷料的力学性能差或者不耐溶胀；不能实现功能物质的可控释放及长效治疗；没有关注瘢痕微环境的调控等。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料及其制备方法。该敷料通过双网络结构增强力学性能，可耐溶胀，制备简单，可方便扩大生产；且该敷料能够在促伤口愈合的过程中实现超支化聚赖氨酸和单宁酸的双重缓释，从而调控瘢痕微环境，抑制瘢痕生长。

2、本发明解决上述技术问题是通过如下的技术方案实现的：

3、一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料，按重量计，每100份所述敷料中包含以下组分：由琼脂糖及聚乙烯醇形成的双网络水凝胶5-30份、超支化聚赖氨酸0.1-2份、单宁酸0.1-3份、保湿剂0.5-10份，其余为水，所述敷料能够同时实现超支化聚赖氨酸及单宁酸的缓释。

4、上述技术方案中，进一步地，所述的超支化聚赖氨酸和单宁酸的摩尔比为1:(0.5-10)。

5、进一步地，所述的双网络水凝胶中琼脂糖及聚乙烯醇的摩尔比为1:(0.1-10)。

6、进一步地，所述的保湿剂为甘油、丙二醇、尿素、乳酸钠、海藻糖、β-葡聚糖、山梨醇、橄榄油、胆固醇、木糖醇、丝肽、甲壳素中的至少一种。

7、所述敷料的制备方法包括如下：取双网络水凝胶、超支化聚赖氨酸和保湿剂于60-100℃加热下溶于水中；降温至60℃以下，添加单宁酸，使单宁酸与超支化聚赖氨酸结合；调节ph为6.0-8.3，成胶、封装、灭菌后即可获得。

8、所述敷料具有优异力学性能，且能够在促进感染创面愈合的过程中双重缓释功能物质超支化聚赖氨酸和单宁酸，调控瘢痕微环境，对瘢痕微环境的调控表现在：

9、减少肌成纤维细胞聚集，抑制促炎因子、转化生长因子-β1、转化生长因子-β2、α-平滑肌肌动蛋白和i型胶原的表达，促进抑炎因子、转化生长因子-β3和iii型胶原表达；可有效促愈合同时抗瘢痕。

10、本发明相对于现有技术具有以下有益效果：

11、1.本发明提供的抗菌敷料在促进感染伤口愈合的同时抑制后续瘢痕生成，更进一步地，可以针对炎症因子、转化生长因子-β、肌成纤维细胞、α-平滑肌肌动蛋白、胶原类型等瘢痕微环境进行调控。

12、2.本发明提供的抗菌敷料采用超支化聚赖氨酸和单宁酸共同作用，并且通过二者静电结合及与双网络水凝胶的氢键作用实现缓释，达到对感染伤口的长期保护和对瘢痕微环境的持续调控。

13、3.本发明提供的制备方法不涉及复杂的化学合成，安全性高，产品化阻力小，获得的水凝胶敷料力学性能强而且可耐溶胀，保证了在多渗液伤口上的有效应用。

技术特征：

1.一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料，其特征在于，按重量计，每100份所述敷料中包含以下组分：由琼脂糖及聚乙烯醇形成的双网络水凝胶5-30份、超支化聚赖氨酸0.1-2份、单宁酸0.1-3份、保湿剂0.5-10份，其余为水，所述敷料能够同时实现超支化聚赖氨酸及单宁酸的缓释。

2.根据权利要求1所述的一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料，其特征在于，所述的超支化聚赖氨酸和单宁酸的摩尔比为1:(0.5-10)。

3.根据权利要求1所述的一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料，其特征在于，所述的双网络水凝胶中琼脂糖及聚乙烯醇的摩尔比为1:(0.1-10)。

4.根据权利要求1所述的一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料，其特征在于，所述的保湿剂为甘油、丙二醇、尿素、乳酸钠、海藻糖、β-葡聚糖、山梨醇、橄榄油、胆固醇、木糖醇、丝肽、甲壳素中的至少一种。

5.权利要求1-4任一项所述的一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下：取双网络水凝胶、超支化聚赖氨酸和保湿剂于60-100℃加热下溶于水中；降温至60℃以下，添加单宁酸，使单宁酸与超支化聚赖氨酸结合；调节ph为6.0-8.3，成胶、封装、灭菌后即可获得。

6.跟据权利要求5所述的一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料的制备方法，其特征在于，所述的成胶方法，具体包含如下步骤：将水凝胶前体溶液于-20到-80℃下冷冻4到24小时，室温到60℃下解冻1-12h，循环2-3次。

技术总结
本发明涉及一种双重缓释的促创面愈合及抗瘢痕敷料及其制备方法。每100份敷料包括5‑30份琼脂糖及聚乙烯醇的双网络水凝胶、0.1‑2份超支化聚赖氨酸、0.1‑3份单宁酸、0.5‑10份保湿剂和余量的水。该敷料通过双网络结构增强力学性能，可耐溶胀，制备简单，可方便扩大生产；且该敷料能够在促伤口愈合的过程中实现超支化聚赖氨酸和单宁酸的双重缓释，从而调控瘢痕微环境：减少肌成纤维细胞聚集，抑制促炎因子、转化生长因子‑β1、转化生长因子‑β2、α‑平滑肌肌动蛋白和I型胶原的表达，促进抑炎因子、转化生长因子‑β3和III型胶原表达等。本发明提供的敷料实现了优异的抗瘢痕效果，可长久防护。其制备方法可重复性高，获得的敷料力学性能好且具有耐溶胀特性，产品化潜力巨大。

技术研发人员：高长有,刘笑庆,董晓飞
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29