一种长期持续性填充的皮肤填充剂及其制备方法

本发明涉及医用生物材料和组织再生领域，具体涉及一种长期持续性填充的皮肤填充剂及其制备方法。

背景技术：

1、皮肤老化是由内源性和外源性因素共同作用引起的。内源性因素带来的是难以察觉的缓慢变化，而外源性因素会永久影响皮肤的生理状况，其主要来源是累积的无保护的阳光照射。皮肤老化的主要外在特征为粗糙干燥、色素沉积和松弛凹陷。针对粗糙干燥和色素沉积的问题，常采用化学剥离或激光照射的方法，可以显著改善皮肤的外观和质地，且技术较为成熟。针对松弛凹陷主要采用注射美容的方法，注射的材料主要起到空间填充和/或刺激填充的效果，从而使皮肤呈现饱满光滑的外观特征。

2、空间填充材料按照降解性能分为不可降解材料和可降解材料。以硅胶为代表的不可降解空间填充材料永久停留在体内，可能造成感染、肉芽肿、组织坏死等毁容性的副作用。而以透明质酸钠、胶原为代表的可降解空间填充材料，虽然具有优异的生物相容性和生物降解性，但是由于材料本身性质导致降解周期一般在3-6个月，尽管经过交联工艺处理可以延长其在体内的存留时间，但仍然缺乏植入后期的填充效果。

3、刺激填充材料按照降解性能分为不可降解材料和可降解材料。以聚甲基丙烯酸甲酯为代表的不可降解刺激填充材料不能随着皮肤的渐进老化而变化，可能造成红斑、瘙痒、持续性肉芽肿等并发症。而以聚左旋乳酸为代表的可降解刺激填充材料，虽然因其优异的性能广泛运用于医学领域中，但由于材料本身性质导致降解周期长达2年，尽管使用低分子量的聚左旋乳酸能加快其效应时间，但仍然缺乏植入前期的填充效果。

4、虽然存在透明质酸钠、胶原等空间填充材料与聚左旋乳酸微球等刺激填充材料复合的设计，但是由于缺乏考虑降解周期与填充效果的关联，以及各个材料的填充机理和作用时长，难以实现从植入前期到植入后期持续的皮肤填充效果，也不能个性化调整皮肤填充剂的作用时间。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种长期持续性填充的皮肤填充剂及其制备方法。皮肤填充剂由空间填充材料和刺激填充材料组成；其中空间填充材料为完全可降解且具备力学支撑性能的材料，包括透明质酸钠、胶原等；刺激填充材料采用微球形式，粒径为20-75μm，为完全可降解且降解产物包含酸性小分子的材料，包括聚左旋乳酸-羟基乙酸共聚物、聚左旋乳酸等；刺激填充材料由两种及以上降解周期的材料组成，包括不同种类的材料和/或不同分子量的同种材料；其中降解周期短的材料与降解周期长的材料的质量比不小于1：1。空间填充材料具有即时填充的效果，提供植入前期的皮肤填充效果；刺激填充材料通过降解产生的小分子酸和/或特定的粒径范围引起轻度的炎症反应和旁分泌作用来刺激自体胶原的产生，提供植入后期的皮肤填充效果；采用并调整两种及以上降解周期的材料比例使得空间填充材料的降解时间与微球刺激自体胶原产生的时间相衔接，实现从植入前期到植入后期的持续的皮肤填充效果。

2、本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

3、一种长期持续性填充的皮肤填充剂，其特征在于：由空间填充材料和刺激填充材料组成；其中空间填充材料为完全可降解且具备力学支撑性能的材料，包括透明质酸钠、胶原、海藻酸钠、丝素蛋白中的一种或几种；刺激填充材料为完全可降解且降解产物包含酸性小分子的材料，微球粒径为20-75μm，包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚左旋乳酸、聚乙醇酸、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮、透明质酸；刺激填充材料由两种及以上降解周期的材料组成，包括不同种类的材料和/或不同分子量的同种材料；其中降解周期短的材料与降解周期长的材料的质量比不小于1：1。

4、优选的，空间填充材料为透明质酸钠、胶原。

5、优选的，刺激填充材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚左旋乳酸。

6、本发明还包括一种长期持续性填充的皮肤填充剂的制备方法，包括以下步骤：

7、(1)采用以单体为原料的制备方法从小分子单体开始制备，利用乳液聚合、沉淀聚合、分散聚合、悬浮聚合、种子聚合中的一种方法将单体制备成微球；或者采用以聚合物为原料的制备方法从高分子开始制备，利用乳化固化、单凝聚、复凝聚、喷雾干燥、自乳化-固化、膜乳化、微流控中的一种方法将高分子制备成微球。

8、(2)微球依次通过75μm和20μm孔径的筛网，收集粒径大于20μm且小于75μm的微球。

9、(3)将降解周期短的微球与降解周期长的微球按照质量比不小于1：1的比例进行物理混合。

10、(4)将混合好的所述微球与空间填充材料混合灭菌后，即得到长期持续性填充的皮肤填充剂。

11、优选的，步骤(1)中，采用以聚合物为原料的乳化固化法，这种方法操作简单，并且易于规模扩大。

12、优选的，步骤(2)中，微球以溶液的形式采用压力过滤的方法进行筛选。溶液形式降低微球间以及微球与滤网间的静电作用，压力过滤使得筛选过程快速进行。

13、优选的，步骤(4)中，微球与空间填充材料采用双通阀进行混合，其中微球加入0.9％的氯化钠溶液。采用双通阀的形式可以按照特定的速率推进微球溶液与空间填充材料，使得微球与空间填充材料更均匀的混合。0.9％的氯化钠溶液的渗透压值与正常人的血浆、组织液大致相同，常用于补液，不影响机体，加入后便于微球从双通阀打出。

14、优选的，步骤(4)中，采用钴-60对皮肤填充材料进行灭菌。这种方法相较于其他灭菌方法最大程度的减少了对微球和空间填充材料的影响。

15、为便于理解本发明，对本发明的技术构思进行阐述：

16、一种长期持续性填充的皮肤填充剂由空间填充材料和刺激填充材料组成。空间填充材料提供即时的填充效果，随着时间的推移，空间填充材料逐渐降解，皮肤的填充效果也逐渐衰减。刺激填充微球材料植入体内后会引起炎症反应，吸引巨噬细胞的浸润，而刺激填充材料降解产生的小分子酸促进向替代性活化巨噬细胞分化，其分泌的转化生长因子β刺激成纤维细胞分泌胶原蛋白，从而起到皮肤填充的效果。刺激填充材料由两种及以上降解周期的材料组成，其中微球中降解周期短和降解周期长的材料比例不小于1：1，使得空间填充材料的降解时间和降解周期短的微球材料降解时间相衔接，提供持续性的降解和填充效果，而降解周期长的微球材料能提供植入后期的降解和填充效果，从而实现植入前期到植入后期持续性的填充效果。采取不同的分子量和/或不同种类的材料能制备不同降解时间的持续性填充的皮肤填充剂，从而根据个人需求定制个性化的皮肤填充剂。

17、刺激填充材料采用微球形式，由于具有小体积、均匀尺寸和相同形貌，引起的异物反应程度低，最大程度上避免了异物感和肉芽肿等不良事件的产生。其中微球的直径为20-75μm，大于20μm的微球粒径使得巨噬细胞几乎不吞噬微球，避免引起急性炎症反应；小于75μm的微球能够从6号及其以下规格的针头顺利注射。

18、本发明的有益效果为：

19、本发明所述的长期持续性填充的皮肤填充剂及其制备方法，空间填充材料注射后能立即填充皮肤，达到皮肤饱满的效果；刺激填充材料降解产生的小分子酸刺激机体产生胶原；两种及以上降解周期的材料以及特定的比例使得空间填充材料的降解时间和微球材料刺激机体产生胶原的时间相衔接，实现从植入前期到植入后期持续填充皮肤的效果；并且通过调整微球材料的分子量和种类能调节皮肤填充剂的作用时间，提供个性化的皮肤填充时间。