治疗炎性疾病的药物组合疗法和药用组合物的制作方法

专利名称：:治疗炎性疾病的药物组合疗法和药用组合物的制作方法治疗炎性疾病的药物组合疗法和药用组合物发明领域本发明涉及用CCR2拮抗剂和他汀类药物的组合治疗和预防炎性疾病的新方法和组合物。发明背景已知包括CCR2(及亚型CCR2A和CCR2B)在内的趋化因子受体是炎症及免疫调节障碍和疾病的重要介质。关于趋化因子在疾病中的作用的全面综述由Gerard和Rollins.在NatureImmunol..2(2),108-115(2001)中提供。趋化因子亚型对于单核细胞和巨噬细胞是有效的趋化诱引剂(cl]emoattractants)。这些亚型中最具有特征的是MCP-1(单核细胞趋化蛋白-l),其主要受体是CCR2。炎性刺激物使各物种(包括啮齿类动物和人)内多种类型细胞反应性产生MCP-l,刺激单核细胞和淋巴细胞亚群的趋化性。具体来讲，MCP-1的产生与单核细胞和巨噬细胞在炎症部位浸润相关。通过小鼠同源重组使MCP-1或CCR2缺失，导致巯基乙酸盐(thioglycollate)注射和单核细胞增多性李司忒氏菌(丄Wenamwoqytoge"^)感染引起的反应性单核细胞募集显著减弱(Lu等，J.Exp.Med"187,601-608(1998);Kurihara等，J.Exp.Med"186，1757-1762(1997);Boring等，J.Clin.Invest.:100，2552-2561(1997);Kuziel等，Proc.Natl.Acad.Sci"94，12053-12058(1997)》而且，在这些动物中注射血吸虫或分枝杆菌抗原诱发的单核细胞在肉芽肺病变内的浸润减少(Boring等，.T.Clin.Invest.，100,2552-2561(1997);Warmington等，Am.T.Path"154,1407-1416(1999》。因此，相信MCP-1诱发的CCR2活化在单核细胞向炎症部位的募集中发挥重要作用，拮抗该活性可足以抑制免疫反应，在炎性疾病和病症中产生治疗效应。因此，拮抗趋化因子受体如CCR2受体的药物可用于治疗这样的炎性疾病和病症。他汀类药物家族(HMG-CoA还原酶抑制剂)主要通过它们已得到公认的降低血浆LDL胆固醇水平的能力而被广泛用于治疗心血管疾病。虽然他汀类药物在动脉粥样石更化和心血管疾病中的有利作用主要在于降低血脂，但显然附加的免疫调节作用可促进它们的有效性。因此，他汀类药物可对多种炎性疾病有益(如参见LiaoInt.J.Cardiol.:86,5-18(2000》。与此符合的是，Vollmer等，Laneet,363,1607-1608(2004),在28名确诊的复发好转型多发性硬化患者的非盲(openlabel)临床研究中，证明口服辛伐他汀(80mg)治疗的同时钆增强损害的数目减少44%。对于他汀类药物非降脂优点的更早期提示来自对普伐他汀的研究，证明不管其降胆固醇效果如何，都可增加心脏移植接受者的存活(Kobashigawa等，NewEngl.J.Med"333,621-627(1995))。后来，已有大量关于他汀类药物对炎症和免疫功能方面作用的报道。例如，已显示洛伐他汀抑制诱导型一氧化氮合成酶(i-NOS)和小神经胶质细胞和星形细胞的细胞因子TNFot(Pahan等，J.Clin.Invest..100,2671-2679(1997));已报道洛伐他汀和辛伐他汀可抑制人外周血单核细胞或培养的内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白1(MCP1)。而且，还报道他汀类药物具有体内抗炎作用，包括抑制小鼠对角叉菜胶的急性水肿反应(Sparrow等，Artedoscler.Thromb.Vase.誕,21,115-121(2000》，抑制小鼠中胶原诱发的关节炎的发展或建立,(Leung等，J.Immunol"170,1524-1530(2003))。因为他汀类药物不降低小鼠LDL胆固醇水平，所以这些作用在小鼠中特别重要(Endo等，Biochim.Biophys.Acta.:575,266-276(1979),Sparrow等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol..21,115-121(2000))。因此，任何抗炎作用都不依赖对血浆LDL水平的作用。他汀类药物降低LDL胆固醇的作用归因于这些化合物抑制酶3-羟基-3-曱基戊二酰(glutaryl)辅酶A(HMG-CoA)还原酶的能力，该酶将乙酰乙酰基-CoA转化为曱羟戊酸。接着曱羟戊酸通过多步途径转化为胆固醇。然而，曱羟戊酸也是类异戊二烯前体，包括焦磷酸法呢基酯(F-PP)和香叶草基焦磷酸香叶草基酯(G-PP)。F-PP和G-PP在重要的免疫蛋白(包括Rab、Rac、Rap、Rho和Ras)的翻译后修饰中起决定性作用。这些蛋白是多种白细胞功能的重要细胞内介质，包括维持细胞形态、细胞分化和增殖、细胞迁移和分泌功能。因此，用他汀类药物阻断类异戊二烯的产生可调节多种细胞功能。通过加入L-曱羟戊酸可逆转他汀类药物对免疫功能的大多数作用，因此直接涉及阻断曱羟戊酸途径。然而，粘附分子(白细胞功能抗原1(LFAl))的抑制作用似乎是他汀类药物通过与整联蛋白分子上的调节位点结合的直接作用(Weitz-Schmidt等，NatureMed.:7,687-692(2001))。他汀类药物可发挥抗炎和免疫调节作用的确切机制尚未清楚。显而易见的是他汀类药物的一些作用依赖于HMG-CoA还原酶的抑制，而其它作用不依赖酶抑制。然而，已累积足够证据(体外和体内)支持他汀类药物在免疫紊乱中的有利作用并非由于降低LDL胆固醇的^见点。发明概述现在已发现将CCR2拮抗剂与他汀类药物联合给药与单独用这些成分之一相比，可更有效地治疗、预防和/或控制多种炎性疾病和病症。因此，本发明提供在有需要的哺乳动物患者中治疗、预防和/或控制炎性疾病的方法，该方法包括给予患者抗炎有效量的CCR2拮抗剂与他汀类药物的组合。本发明还提供包含CCR2拮抗剂、他汀类药物及其药学上可接受的载体的药用组合物。从下列详细描述将清楚本发明的另外的目的。详细描述本发明通过给予有需要的患者CCR2拮抗剂和他汀类药物的组合，提供治疗、预防炎性疾病和/或减少炎性疾病发生风险的方法，给予的所述药物组合的量通过减少炎症或预防炎症足以产生抗炎作用。在本文描述的新治疗方法中，可将两种活性成分组合成单一剂型给药或者作为两种各自含有一种活性成分的独立剂型给药。因此，含有与他汀类抑制剂组合的CCR2拮抗剂的本药物组合包括给予单一的药用剂量制剂(其包含CCR2拮抗剂和他汀类药物)，以及给予其自身单独的药用剂量制剂的每种活性剂。当使用分开的剂量制剂时，抗剂和他汀类药物。应理解本药物组合包括所有此类医学上可接受的剂量方案。只要CCR2拮抗剂和他汀类药物有利的药学作用可在基本同一时间由患者体现出来，则这些各种途径的给药都适用于本发明。优选当各活性药物基本在同一时间维持在目标血浓度时实现这样的有益作用。虽然优选CCR2拮抗剂和他汀类药物以每天一次的给药方案同时联合给药；但是，本文还包括各种给药方案，如每天一次、两次或多次给予CCR2拮抗剂和每天一次、两次或多次给予他汀类药物。优选由CCR2拮抗剂和他汀类药物组成的单一口服剂量制剂。本发明另外的实施方案包括含有CCR2拮抗剂和他汀类药物的组合以及一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物。本发明不限于只包含特定CCR2拮抗剂的组合。因此，可与本,((1尺,3。-3-异丙基-3-{[3-(三氟曱基)-7,8-二氢-1，6-萘啶-6(5//)-基]羰基)环戊基)-N-[(3&4S)-3-曱氧基四氲-2/Z-吡喃-4-基]胺(下文"化合物r，)及其药学上可接受的盐；3[(3S,4R)-l-((lR,3S)-3-异丙基-2-氧代-3-([6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并噁嗪-3(4H)-基]甲基}环戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯曱酸(下文"化合物2")及其药学上可接受的盐；(3&45>//-((1&35>3-异丙基-3-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1//)-基]羰基}环戊基)-3-曱基四氢-2//-吡喃-4-铵3(下文"化合物3")及其药学上可接受的盐；3-[(3S,4R或3R,4S)-l-((lR，3S)-3画异丙基-3-U6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嚼嗪-3(4印-基]羰基}环戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(下文"化合物4")及其药学上可接受的盐；INCB3284;Eotaxin-3;如描述于WO04/050024的那些化合物，以及描述于科学和专利文献中的其它CCR2拮抗剂。可用于本发明的他汀类药物的实例包括但不限于下列药物的内酯化(lactonized)和二羟基开环酸形式及其药学上可接受的盐和酯洛伐他汀(MEVACOR气参见美国专利号4,342,767);辛伐他汀(ZOCOR⑧;参见美国专利号4,444,784);普伐他汀，特别是其钠盐(PRAVACHOL^'，参见美国专利号4,346,227);氟伐他汀，特别是其钠盐(LESCOL⑧；参见美国专利号5,354,772);阿托伐他汀，特别是其钙盐(LIPITOR⑧；参见美国专利号5,273,995);罗苏伐他汀，特别是其钙盐(CRESTOR,参见美国专利号Re37314);和也称为NK-104的匹伐他汀(见PCT国际公开号WO97/23200)。几种这些他汀类药物和另外的HMG-CoA还原酉争净中制剂的结构式描述于M.Yalpani,"CholesterolLoweringDrugs",Chemistry&Industry,85-89，87页(1996年2月5日)。优选用于本发明的他汀类药物是辛伐他汀。在本文中，术语"药学上可接受的盐"应指用于本发明的化合物的非毒性盐，它们通常用合适的有机或无机碱与游离酸反应制备，特别是用阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四曱铵形成的那些盐，以及用胺(如氨、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N'-二千基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-千基苯乙胺、l-对氯卡基-2-吡咯烷-l，-基-曱基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、吗啉、2,4,4-三曱基-2-戊胺和三(羟曱基)-氨基曱烷)形成的那些盐。术语"患者"在本文意欲指摄取CCR2拮抗剂与他汀类药物组合用于本文描述的任何用途的人或动物。将药物组合给予患者包括患者自行给予和由另一个人给予患者。术语"治疗有效量"意指将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药用制剂的量，所述量为研究者、兽医、医师或其他医生所寻求。术语"预防有效量"意指将预防生物学或医学事件发生或减少其发生危险的药物的量，该事件是研究者、兽医、医师或其他医生寻求的防止在组织、系统、动物或人中发生的事件。用于本发明的化合物可具有一个或多个手性中心，本化合物可作为外消旋体、外消旋混合物以及作为各非对映体或对映体出现，所有此类异构形式及其混合物都包括在本发明范围之内。而且，一些本发明化合物的晶型可作为多晶型存在，这些多晶型意欲包括在本发明之内。此外，一些本发明化合物可以与水或常用的有机溶剂形成溶剂合物。此类溶剂合物和水合物，以及无水组合物都包括在本发明范围之内。一些本文描述的化合物可含有烯烃双键，除非另有说明，否则意欲包括E和Z几何异构体。在本发明的一方面，公开在需要这样治疗的哺乳动物患者中治疗或预防炎性疾病的方法，它包括给予患者足量治疗或预防炎症的CCR2拮抗剂和他汀类药物或其盐或水合物。本发明包括其中将他汀类药物和CCR2拮抗剂组合在单一剂型内给药的方法，以及其中将他汀类药物和CCR2拮抗剂作为分开的剂型基本上同时给药的方法。本发明还包括一种药用组合物，它由与药学上可接受的载体组合的他汀类药物和CCR2拮抗剂或其盐或水合物组成。更具体来讲，本文描述的组合物中的他汀类药物选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀，CCR2抑制剂选自化合物l、化合物4和INCB3284。甚至更具体来讲，本文描述的组合物中的他汀类药物是辛伐他汀或其盐，而CCR2拮抗剂选自化合物l和化合物4。用他汀类药物与CCR2拮抗剂组合的剂量方案根据多种因素选择，包括患者类型、种族、年龄、体重、性别和疾病；待治疗疾病的严重度；给药途径；患者的肾功能和肝功能；以及使用的具体化合物或其盐或酯。因为将两种不同的活性剂一起用于联合疗法，所以必须要考虑药物各自的效力以及将它们组合一起达到的相互作用。为了确定预防、对抗或阻止疾病进展需要的治疗有效或预防有效剂量，这些因素都在普通临床医生的考虑范围之内。组合的有效量是将緩解受治疗患者的特定疾病症状或者预防此类症状的量，具体剂量水平和给药频率将不同，取决于多种因素，包括用于组合的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、特定疾病的严重度以及正接受治疗的患者。然而，用于新治疗方法的CCR2拮抗剂的剂量水平等级为每天约0.001mg/kg至约250mg/kg体重，通常约0.005至约100mg/kg,更特别约0.01至约50mg/kg且特别为每天约0.05至约10mg/kg。用于本发明的新方法的他汀类药物的剂量水平为每天约0.1-500mg/kg体重，通常约0.5至约250mg/kg,更特别约5至约100mg/kg且特别为约5至约50mg/kg体重。在优选的组合中，本文描述的组合物中的辛伐他汀或其盐的量为约1至约10mg，化合物1、2、3或4中之一或其盐的量为约0.5mg至约20mg,更优选约1.0mg至约10mg。为了治疗炎症及其它疾病，可以以含药学上可接受的载体的制剂经口服、局部、胃肠外、吸入、喷雾、经直肠或经阴道给予活性成分(单独或组合)。术语胃肠外用于本文包括皮下注射、静脉内注射、月几内注射、脑池内注射或4ir注方法。可将另外的活性剂与他汀类药物和CCR2拮抗剂组合在单一剂量制剂中使用，或者可以在允许同时或连续给药的分开的剂量制剂中给予患者。可用本联合疗法给予一种或多种另外的活性剂。可用炎性或变应性疾病和病症，包括呼吸变应性疾病如哮喘、特发性支气管哮喘、变应性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎(如Loeffler's综合征、慢性嗜酸细胞性肺炎)、迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)(如特发性肺纤维化或与类风湿性关节炎有关的ILD、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化病、斯耶才各伦氏综合征、多发性肌炎或皮肌炎)；全身性过敏反应或超敏反应，药物过敏(如对青霉素、头孢霉素类过敏)，昆虫叮螫引起的变态反应；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、牛皮裤性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年发病的糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性曱状腺炎、贝切特氏病；移植物排斥(如在移植术中)，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主病；炎性肠病，如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；脊柱关节病；^更皮病；牛皮癣(包括T-细胞介导的牛皮痺)和炎性皮肤病如皮炎、湿渗、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻渗；脉管炎(如引起坏死的、侵犯皮肤的和过敏性脉管炎);嗜酸细胞性肌炎，嗜酸细胞性筋膜炎；和癌症，包括白细胞浸润皮肤或器官的癌症及其它癌症。另外本发明的发明组合还可用于治疗和预防中风、神经退行性疾病(包括但不限于阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和帕金森氏病)、肥胖症、II型糖尿病、神经病性和炎性疼痛以及GuillainBarre综合征。可治疗的需要抑制其中的不良炎性反应的其它疾病或病症包括但不限于再灌注损伤、动脉粥样硬化、某些血液恶性肿瘤、细胞因子诱发的毒性(如脓毒性休克、内毒素性休克)、多发性肌炎、皮肌炎、纤维化和慢性阻塞性肺病。其它可用本发明组合治疗的人或其它物种的疾病或病症包括但不限于免疫抑制，如在免疫缺陷综合征(如AIDS或其它病毒感染)的个体，接受放疗、化疗、自身免疫性疾病治疗的个体，或者接受导致免疫抑制的药物疗法(如皮质类固醇疗法)的个体；因受体功能先天性缺陷或其它原因导致的免疫抑制；和感染性疾病如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(圆形蠕虫)(鞭虫病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫病、类圆线虫病、^:毛虫病、丝虫病)、吸虫(trematodes)(吸虫(flukes》(血吸虫病、支睾吸虫病)、绦虫(带状蠕虫)(包虫病、牛带绦虫病(Taeniasissaginata)、嚢尾蚴病)、内脏蠕虫、内脏幼虫偏头痛(如弓蛔虫属)、嗜酸细胞性胃肠炎(如异尖线虫(Anisakisp)、鼠海豚线虫(Phocanemasp),和皮月夫幼虫偏头痛(巴西钩口线虫、犬钩虫)。虽然本发明的组合还可用于治疗、预防、緩解、控制多种炎性和免疫调节障碍和疾病、变应性疾病、特应性疾病以及自身免疫性疾病，或者减少这些疾病的危险，但在本发明的具体实施方案中，涉及用主题化合物治疗、预防、缓解、控制自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、牛皮裤性关节炎和多发性硬化)或者减少其危险的用途。单独的活性剂或本发明的新组合物可采用适合口服使用的形式，如片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉剂或粒剂、乳剂、硬胶嚢或软胶嚢、溶液、糖浆剂和酏剂。可根据药用组合物制备领域已知的任何方法制备意欲口服使用的组合物，为了得到精致可口的药用制剂，此类组合物通常包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂。这些赋形剂可以是例如，稀释剂如乳糖、碳酸钩、碳酸钠、磷酸钓或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者可以包衣。可包含包衣以延迟分解和在胃肠道中的吸收，从而持续作用更长的时间。例如，可使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可用描述于美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874的方法包衣，形成控制释放的渗透性治疗剂。口服使用的制剂还可作为石更明胶胶嚢存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸4丐、磷酸《丐或高岭土)混合，或者作为软明胶胶嚢存在，其中活性成分与水或可混溶性溶剂(如丙二醇、PEGs和乙醇)混合，或者与油性介质(如花生油、液状石蜡或橄榄油)混合。水混悬液含有与适合制备水混悬液的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂是悬浮剂，如羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基曱基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍力交和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然存在的磷脂(如卵磷脂)，或者是烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚环氧乙烷硬脂酸酯)，或者是环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七石灰亚乙基氧基(heptadecaethyleneoxy)鯨蜡醇)，或者是环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯)，或者是环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水混悬液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟苯曱酸乙酯或对雍苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂，以及一种或多种甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。可通过使活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油(如液状石蜡)中配制油性混悬液。油性混悬液可包含增稠剂(如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。可加入上文列出的那些甜味剂和矫味剂，以得到可口的口服制剂。这些组合物中可加入抗氧化剂(如抗坏血酸)防腐。通过将水加入适合制备水混悬液的可分散粉剂和粒剂使活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂在上文已举例说明。还可包含另外的赋形剂，如甜味剂、矫味剂和着色剂。本发明的各种药物或药用组合物还可采用水包油乳剂形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液状石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(如大豆、卵磷脂)，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脱水山梨醇单油酸酯)，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(如聚氧化乙蹄脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂还可包含甜味剂和矫味剂。可用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含湿润剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药用组合物可采用无菌注射水或油混悬液的形式。可#4居已知方法，用那些上文已提出的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这种混悬液。可注射的组合物通常采用无菌溶液或混悬液形式，它将活性成分包含在胃肠外可接受的稀释剂中。这些稀释剂是无菌水、5%葡萄糖水溶液(D5W)、Ringer's溶液和等渗盐水及其混合物。还可用共溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。有时在肌内注射制剂中用无菌、可注射的油作为溶剂或悬浮介质。代表性实例是花生油。另外，脂肪酸(如油酸)、防腐剂、緩冲剂和局部麻醉药可用于肌内注射制剂。活性成分的组合还可作为栓剂经直肠或阴道内给药。通过使药物与合适的非刺激性赋形剂混合制备这些栓剂，所述赋形剂在正常室温下为固体但在提高的体温下熔化。此类材料的实例包括可可豆油和聚乙二醇。在局部使用时，用含有化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液、混悬液等。(在这种用法时，局部应用包括口腔洗剂和含漱液以及经皮应用。)局部制剂由药用载体组成，所述载体可包括如共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂或软化剂。将活性成分与载体混合得到剂型。例如，意欲口服给药的制剂每剂量可包含低至约0.1mg的新组合至高至约5g组合，与之混合的是适当且方便量的载体物质，载体物质可占总组合物的约5至约95%。用于本文时，术语"处理(treating)"或"医治(treat)"或"治疗(treatment)"不仅包括治疗患者以緩解疾病或病症的状态和症状，还包括预防性治疗无症状的患者，以预防疾病或病症的发生或进展。以下实施例1和2说明将本发明的CCR2拮抗剂和他汀类药物组合联合给药时的预期结果。实施例1将100fig在含结核分枝杆菌(4mg/kg:H37Ra株)的弗氏完全佐剂中乳化的髓磷脂少突神经胶质细胞糖蛋白肽35-55(MOGp35-55)皮下注射至雌性C57BL/6小鼠中。在免疫接种时及2天后还将百曰咳毒素(150ng)从尾静脉静脉内给予小鼠。用"疾病活动(diseaseactivity)"评分每天评估疾病活动的开始和进展。疾病活动评分评价个体动物的躯体行为。因此，0=无改变；1=尾部3皮行；2=步态改变；3=后月支麻痹；4=前月支麻痹；5=死亡或濒死。通过强飼口服10mL/kg体积的测试组合物之后立即皮下注射MOGp35-55、其后在研究期间中每天都给予测试組合物，评价药物在本模型中的作用。测试组合物包括溶媒(0.5%甲基纤维素)、低和高剂量化合物l、2和4、辛伐他汀、阿托伐他汀、与辛伐他汀联合给药的化合物l、与辛伐他汀联合给药的化合物2、与辛伐他汀联合给药的化合物4、与阿托伐他汀联合给药的化合物1、与阿托伐他汀联合给药的化合物2以及与阿托伐他汀联合给药的化合物4。实施例2潜^与接受溶媒的动物相比，在接受CCR2受体拮抗剂化合物1、化合物2或化合物4的小鼠中，疾病症状以剂量依赖的方式延迟出现。与对照动物相比，疾病活动的最大程度和持续时间也减少。类似地，与接受溶媒的动物相比，在接受他汀类药物辛伐他汀或阿托伐他汀的小鼠中，疾病症状以剂量依赖的方式延迟出现。与对照动物相比，使用CCR2受体拮抗剂后疾病活动的最大程度和持续时间减少。然而，在联合给予CCR2受体拮抗剂和他汀类药物的小鼠中，由于CCR2拮抗剂或他汀类药物各自延迟作用的叠加，使疾病症状的出现更加延迟。类似地，在联合给予CCR2受体拮抗剂和他汀类药物的小鼠中，由于CCR2拮抗剂或他汀类药物各自延迟作用的叠加，4吏疾病活动的最大程度和持续时间减少更多。实施例3和4,層务如下制备含5mg和10mg辛伐他汀及5mg化合物1的片剂<table>complextableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>将所有活性成分、纤维素和一部分玉米淀粉混合及粒化成10%玉米淀粉糊。将所得的颗粒过筛、干燥，与剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁混合。然后将所得颗粒压成片剂。虽然已参考某些具体实施方案描述和说明本发明，但本领域技术人员应该理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可对方法和方案进行各种变更、改变、修饰、取代、删除或添加。例如，哺乳动物的反应不同，所以除了上文列出的特定剂量之外的有效剂量也可以是适用的。同样，观察到的具体药理学反应可根据和取决于选择的特定活性化合物或是否存在药用载体，以及使用的制剂类型和给药方式而不同，构思结果中的这样意料之内的变更或差异符合本发明的目的和实践。因此，本发明意欲通过下列权利要求的范围限定，并尽可能合理地广泛解释这样的权利要求。权利要求1.一种治疗或预防需要这样的治疗或预防的哺乳动物患者的炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗或预防炎症的量的CCR2拮抗剂或其盐或水合物，以及他汀类药物或其盐或水合物。2.—种治疗或预防需要这样的治疗或预防的哺乳动物患者的炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗或预防炎症的量的CCR2拮抗剂或其盐或水合物，以及他汀类药物或其盐或水合物，其中所述CCR2拮抗剂选自AH(l凡3SH-异丙基-3-{[3-(三氟曱基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5//)-基]羰基}环戊基)-^[(3&4。-3-曱氧基四氢-2//-吡喃-4-基]胺、3[(33,411)-1-((111,33)-3-异丙基-2-氧代-3-{[6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嗨嗪-3(4H)-基]曱基)环戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯甲酸、(3&45>^-((17,35)-3-异丙基-3-{[7-(三氟曱基)-3,4-二氢异喹啉-2(1//)-基]羰基}环戊基)-3-曱基四氢-2//-吡喃-4-铵、3-[(3S,4R或3R,4S)小((111,33)-3-异丙基-3-{[6-(三氟曱基)-21"1-1,3-苯并嗨嗪-3(化)-基]羰基}环戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯甲酸和INCB3284、Eotaxin-3及其盐和水合物，且其中所述他汀类药物选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀及其盐和水合物。3.根据权利要求2的方法，其中所述CCR2拮抗剂选自,((1^，3。-3-异丙基-3-{[3-(三氟曱基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5//)-基〗羰基)环戊基)-N-[(3&4S)-3-曱氧基四氢-2/Z-吡喃-4-基]胺、3[(3S,4R)小((111,33)-3-异丙基-2-氧代-3-{[6-(三氟曱基)-2}1-1,3-苯并嚼嗪-3(4印-基]甲基}环戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯曱酸、(3&45)-^-((1凡35)-3-异丙基-3-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1//)-基]羰基}环戊基)-3-曱基四氢-2//-吡喃-4-铵、3-[(3S,4R或3R,4S)-l-((lR，3S)-3-异丙基-3-([6-(三氟甲基)-2&1，3-苯并PT秦-3(4H)-基]羰基)环戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯曱酸及其盐和水合物，且所述他汀类药物是辛伐他汀。4.根据权利要求2的方法，其中所述CCR2拮抗剂是INCB3284。5.权利要求2的方法，其中所述他汀类药物选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀。6.权利要求2的方法，其中所述CCR2拮抗剂和所述他汀类药物作为分开的剂型同时给药。7.权利要求2的方法，其中所述CCR2拮抗剂和所述他汀类药物组成单一剂型。8.权利要求2的方法，其中所述疾病选自多发性^漫化和类风湿性关节炎。9.权利要求2的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病。10.权利要求2的方法，其中所述炎性疾病是动脉粥样硬化。11.一种药用组合物，它包含CCR2拮抗剂、他汀类药物和惰性载体，其中所述CCR2拮抗剂选自1/。Q-3-异丙基-3-{[3-(三氟曱基)-7,8-二氢-1，6-萘啶-6(5//)-基]羰基}环戊基)-^[(3&45>3-甲氧基四氢-2//-吡喃-4-基]胺、3[(33,411)-1-((111,38)-3-异丙基-2-氧代-3-{[6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嗯嗪-X4H)-基]曱基)环戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯曱酸、(3&4。-#-((1尺,3。-3-异丙基-3-{[7-(三氟曱基)-3,4-二氲异喹啉-2(1//)-基]羰基}环戊基)-3-曱基四氢-2//-吡喃-4-铵、3-[(3S,4R或3R，4S)-1-((1R^S"-异丙基-H[H三氟甲基)JH-l,^苯并噁嗪J(4H)-基]羰基〉环戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯曱酸和INCB3284、Eotaxin-3及其盐和水合物，且其中所述他汀类药物选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀及其盐和水合物。12.权利要求10的组合物，其中所述CCR2拮抗剂选自W-((1尺，36>3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(57￥)-基]羰基}环戊基)-N-[(3&4S)-3-曱氧基四氬-2/7-吡喃-4-基]胺、3[(3S,4R)-1腸((1R,3S)-3-异丙基-2-氧代-3-([6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嗯嗪-3(4H)-基]曱基}环戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯曱酸、(3&4S)-AH(l尺,35)-3-异丙基-3-{[7-(三氟曱基)-3,4-二氢异喹啉-2(1^)-基]羰基}环戊基)-3-曱基四氢-2//-吡喃-4-铵、3-[(3S,4R或3R,4S)-l-((lR,3S)-3-异丙基-3-([6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嗯嗪-3(4H)-基]羰基)环戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯甲酸及其盐和水合物，且所述他汀类药物是辛伐他汀。13.权利要求10的组合物，其中所述CCR2拮抗剂是INCB3284。14.权利要求10的组合物，其中所述CCR2拮抗剂和所述他汀类药物作为分开的剂型同时给药。15.权利要求10的组合物，其中所述CCR2拮抗剂和所述他汀类药物组成单一剂型。专利摘要一种用于治疗和/或预防炎性疾病及其它疾病的CCR2拮抗剂和他汀类药物的组合，以及用CCR2拮抗剂和他汀类药物的组合治疗炎性疾病及其它疾病的方法。文档编号A61K31/44GKCN101098700SQ200680001794公开日2008年1月2日申请日期2006年1月5日发明者A·梅利安,G·J·罗马诺,J·A·德马蒂诺,M·J·福雷斯特,M·R·弗利克,S·坎瓦申请人:默克公司导出引文BiBTeX,EndNote,RefMan