专利名称:有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-(n-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹啉类衍生物合成的制作方法
本发明属有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-取代苄氨基喹唑啉类衍生物合成方法氨基喋啶具有抗肿瘤作用，以喹唑啉代替氨基喋啶中的喋啶环也有抗肿瘤作用。1983年ELsLager等报道一系列2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉衍生物有抗肿瘤作用，Trimetrexate对B-16黑色素瘤结肠癌26，结肠癌38和L1210肿瘤有效，将试用于临床。在氨基喋啶的6位氨甲基边链的氨基上引入甲基生成甲氨喋啶，其抗肿瘤活性明显增加。
本发明旨在改变2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉的结构，将6位的氨基和甲基移位，并在6位的氨基上引入甲基或甲酰基，合成一系列2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹唑啉衍生物〔Ⅰ〕和1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-(N-甲基或甲酰基-氨基烷基)〕芳烃或哌嗪衍生物〔Ⅱ〕，其结构式如下 其中R＝C1-C4烷基，CHO〔Ⅰ〕X＝卤素C1-C4烷基烷氧基
上述化合物经体外抗肿瘤试验，发现大部分化合物对L1210白血病培养细胞的增殖具有抑制作用，其中以1(R＝CH3X＝4-CL)SIPI759活性最强。对L1210细胞株DNA生物合成有明显的影响。经初步体内抗肿瘤试验表明，SIPI759对P338白血病肿瘤及EhrLlich腹水癌都有明显地延长宿主生命的作用。
合成方法如下1、制备2，4-二氨基-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉〔Ⅰ〕以间氯苯甲腈的原料，经硝化得2-硝基-5-氯苯甲腈，与N-甲基-取代苄胺缩合成2-硝基-5-(N-甲基-取代苄氨基)苯甲腈，用氯化亚锡还原得氨基物，再与胍腈环合而得〔Ⅰ〕的盐酸盐，类似物的环合。文献仅报道有高温熔融和封管加压法，我们采用在稀盐酸中直接环合而得其盐酸盐。见下列反应式
2、制备1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-(N-甲基或甲酰基-氨基)烷基〕芳烃或哌嗪〔Ⅱ〕2，4，6-三氨基喹唑啉与1，4-双卤代烷基芳烃或哌嗪反应生成1，4-双-(2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基烷基)芳烃或哌嗪，再分别与碘甲烷或甲酸反应而得。见下列反应式 实例一2，4-二氨基-6-(N-甲基-对溴苄氨基)喹唑啉(SIPI642)的制备2-硝基-5-氯苯甲腈7.3克(40毫克分子)。N-甲基-4-溴代苄胺8克(40毫克分子)。三乙胺4毫升和乙醇50毫升，加热回流10小时，冷后析出2-硝基-5-(N-甲基-对溴苄氨基)苯甲腈黄色结晶4.8克，收率34.7%，丙酮重结晶。熔点138～140℃，元素分析C15H12BrN3O2，计算值%C52.07，H3.47，N12.14，实验值%C52.57，H3.79，N12.37氯化亚锡(SnCl2·2H2O)5.3克(28.3毫克分子)，加浓盐酸9毫升和冰醋酸28毫升，搅拌，徐徐加入上述硝基物3克(8.6毫克分子)全部溶解，半小时后逐渐析出白色结晶。在25℃搅拌8小时，冷到10℃搅1小时，然后滤出结晶，加入2N NaOH溶液25毫升碱化得2-氨基-5-(N-甲基-对溴苄氨基)苯甲腈黄色固体，用乙醇-丙酮重结晶得1.8克，收率65.5%，熔点88～91℃，元素分析C15H14BrN3计算值%C56.99，H4.43，N13.29，实验值%C57.09，H4.21，N12.96。
将上述氨基物1.3克(4.5毫克分子)，胍腈0.34克<4毫克分子>和10%盐酸2毫升混合置反应瓶中，加热回流2小时，初熔后即析出黄色沉淀，用50%乙醇重结晶得产品0.8克，收率49.6%，熔点310～312℃，元素分析C16H16BrN5·HCL计算值%C48.67，H4.35，N17.82，CL8.96，实验值%C48.47H4.27，N17.43，CL8.73。1HNMR(TFA)δppm8.50(S，2H，4位-NH2)，8.09(S，2H，2位-NH2)，7.17～7.90(m，7H，芳香环)，4.95(S，2H，-CH2N)，3.69(S，3H，-CH3)。
MS m/z 358(M°).IR(KBr)820cm-1，1100cm-1，1350cm-1，1550cm-1，3100cm-1。
实例二1，4-双-〔r-(2，4-二氨基喹唑啉-6-N-甲酰基氨基)丙基〕哌嗪四盐酸盐(SIPI577)的制备。
2，4，6-三氨基喹唑啉5.5克(31.25毫克分子)，加1，4-双-(r-氯丙基)哌嗪二盐酸盐水合物4.2克(12.5毫克分子)，碳酸氢钠2.1克(25毫克分子)和水75毫升，回流5小时后，分次加入碳酸氢钠2.1克，共5小时加完。趁热过滤，用热水洗。DMSO-H2O重结晶得1，4-双-〔r-(2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基)丙基〕哌嗪5.63克，收率81%，熔点333℃。元素分析C26H36N12·2 1/4 H2O，计算值%C56.09，H7.42，N30.19，实验值%C56.06，H7.16，N29.95。1HNMR(TFA)δppm8.68(d，2H，2X
)，8.25(d，d，2H，2X
)，7.90(d，2H，2X
)，2.75(br，4H，2XC-CH2-C)，3.50～4.50(br，16H，其余CH2)，MS m/z516(M°)。
1，4-双-〔r-(2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基)丙基〕哌嗪1克(1.8毫克分子)，加甲酸20毫升，回流2小时，减压蒸去甲酸，残留物溶解于水，用氨水碱化，析出油状物，用水洗涤几次后，将此油状物溶于乙醇中，以浓盐酸调节PH到5，固体析出，过滤，用稀乙醇重结晶得1克，收率67%，熔点240～241℃。元素分析C28H36N12O2·4HCL·7H2O，计算值%C39.82，H6.44，N19.90，CL16.79;实验值%C40.01，H6.10，N19.63，CL16.69，1HNMR(D2O)δppm，880(S，2H，2XCHO);8.34(d，2H，2X
)，4.20(t，4H，2X
).3.78(S，S，8H，
)，3.46(t，4H，2XCH2-
)，2.20(br，4H，2XC-CH2-C).IR(KBr)1655cm-1(νC＝0)。
权利要求
1.一种有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹唑啉类衍生物(Ⅰ)的合成方法，包括以间氯苯甲腈为原料经硝化、缩合、还原、环合而得，本发明的特征是将2-氨基-5-(N-甲基-取代苄氨基)苯甲腈在稀盐酸中加热回流，直接制得2，4-二氨基-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉盐酸盐。
2.一种有抗肿瘤作用的1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-(N-甲基或甲酰基-氨基)烷基〕芳烃或哌嗪类化合物(Ⅱ)的合成方法，本发明的特征在于将2，4，6-三氨基喹唑啉与1，4-双卤代烷基芳烃或哌嗪反应生成1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基烷基〕芳烃或哌嗪化合物，再与碘甲烷或甲酸反应而得。
专利摘要
本发明属有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹唑啉类衍生物合成方法。改变2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉的结构，将6位的氨基和甲基移位，并在6位的氨基上引入甲基或甲酰基，合成一系列2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹唑啉衍生物和1，4-双-[2，4-二氨基喹唑啉-6-(N-甲基或甲酰基-氨基烷基)]芳烃或哌嗪衍生物。
文档编号A61K31/495GK86100512SQ86100512
公开日1987年9月2日 申请日期1986年2月21日
发明者张秀平, 李广云, 周伟澄, 李炳生, 严惠芳 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan