专利名称:多环盐的制备方法
本发明所涉及的是新型多环盐，这类盐的制备方法以及这种盐作为药物的应用。
这类多环盐的分子式为
A-XN+-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅰ)
其中
A-为强有机酸或无机酸的负离子;
XN+为被R1、R2和R3取代的吡啶鎓、嘧啶鎓、噻唑鎓或咪唑鎓;
n、q和r为数字1或0，p为1～15之间的整数;
Y为基团CH2、C(H，OH)或C(O)。
Z为O、S、CH2、C(O)、NQ1、SO2、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Q1)或N(Q1)C(O);
L为被R4取代的对-亚苯基;
M为被R5和R6取代的苯基;
T与Z相同或为C(CH3)2、C2H4、C(Q2)＝C(Q3)、C≡C，CH2C(O)、C(O)CH2、CH2O或OCH2;
R1为Ar基、Ar-C1-4-烷基、ArO或ArC(O);
Ar为被R7、R8和R9取代的苯基;
R2及R3为H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C6H5，但咪唑鎓基XN+上的3-位氮原子须被Ar、Ar-C1-4-烷基或C1-4-烷基取代;
R4到R9为H、卤素、CF3、NO2、CN、C1-4-(烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰)、SO2N(R，Q)，C(O)N(Q4，Q5)、C(O)Q4、C(O)OQ4或OC(O)Q4;
R、Q、Q1、Q2和Q3为H或C1-4-烷基;
Q4及Q5为C1-4-烷基。
上述的C1-4基可以是直链，也可以是支链。例如甲基、乙基、异丙基、甲氧基、甲硫基和甲磺酰基。强有机酸或无机酸负离子的例子分别有C1-4-烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基，以及Cl-、Br-、I-、ClO＝4、SO＝4、PO≡4和NO-3。
分子式(Ⅰ)表示的盐可以发生水合作用。这种水合作用可以发生在制造过程中，同时，由于起始无水的式(Ⅰ)盐的吸湿性质，它可以逐渐成为水合盐。此外，分子式(Ⅰ)表示的盐可以含一个或一个以上的不对称碳原子，因而它能以具有光活性的对映体、非对映体或以其混合物，例如外消旋物的形式存在。
分子式(Ⅰ)所示的盐中，XN+为对位被R1取代的吡啶鎓的较好，特别是满足下述的盐A-为Cl-或Br-;XN+为对-苯基吡啶鎓或对-苯甲酰基吡啶鎓;p的数值为1、2、8或11;q＝1;n和r为1或0;Y为CHOH;Z为O、S、NH或C(O)NH;R4、R5和R6为H;或R4为CH3;R5为在(T)r对位的F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCH3或SO2CH3;而T为C(O)、O、S、SO2、CH2、C2H4、NH、C(O)CH2或NHC(O)。
以下便是这些较好的盐的实例
氯化1-〔2-羟基-3-〔对-(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔12-(对-苯乙基苯氧基)十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔对-〔(对-氯苯基)硫〕苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔对-(对-氰基苯甲酰)苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
溴化1-〔9-(对-苯乙基苯氧基)壬基〕-4-苯基吡啶鎓。
可以通过以下两种方法制备由分子式(Ⅰ)表示的盐
a)用以分子式(Ⅱ)表示的化合物与芳香胺XN作用，XN相应地被取代为XN+正离子，
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M(Ⅱ)
式中G为一离去基团，或和羟亚甲基Y生成一个环氧化物。
b)通过吡喃鎓盐与一个胺作用，再把得到的盐中的A′-用A-置换出来。
吡喃鎓盐的分子式为
A′-X′O+(Ⅲ)
其中A′-为BF-4，ClO-4或PF-6等负离子，X′O+为被R1，R2和R3取代的吡喃鎓。
胺的分子式为
H2N-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅳ)
其中XN+、n、p、q、r、Y、Z、T、L及M与前面所给出的意义相同。
分子式(Ⅱ)所表示的化合物中的离去基团G可以是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基及甲苯磺酰氧基。胺XN与含有离去基团的化合物(Ⅱ)的反应，可在反应混合物的回流温度下进行;如果反应所用的溶剂为芳香烃(例如甲苯或苯)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈，反应温度可以方便地选择在80℃上下或室温，这决定于所用的试剂。
胺XN和环氧化物(Ⅱ)的反应可以在水，二氧六环或四氢呋喃(THF)等溶剂中进行，反应介质要呈酸性(PH＜8)，较为方便的是在含有相应的负离子A-的酸的存在下进行。反应温度为反应混合物的回流温度，合适的温度是70℃左右。
若用甲苯或DMF作溶剂，吡喃鎓盐(Ⅲ)与胺(Ⅳ)的反应可在0℃～室温下进行。
分子式(Ⅱ)所表示的化合物当其中(Z)q等于Z′并代表O、S、N(Q1)或OC(O)时，可通过(Ⅴ)和(Ⅵ)之间的反应制备
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-G′ (Ⅴ)
其中G′为-离去基团
HZ′-L-(T)r-M (Ⅵ)
对于分子式(Ⅱ)的卤化物，例如(Z)q为氧的溴化物的制备，可以使分子式(Ⅴ)的二溴化物与分子式(Ⅵ)的一个酚在碱(例如氢氧化钠)的存在下进行反应，溶剂可以是乙醇，反应温度可以在80℃。要制备分子式(Ⅱ)所对应的环氧化物，可以使分子式(Ⅴ)的氯代环氧化物(例如3-氯-1，2-环氧丙烷)与一个酚(Ⅵ)在碱性介质(如
啶)中进行反应，反应温度要高。要制备分子式(Ⅱ)(Z)q为NH基的环氧化物，可以使氯代环氧化物(Ⅴ)与分子式(Ⅵ)的苯胺衍生物在碳酸钾的存在下加热反应，反应温度要高，例如在回流温度下。
在分子式(Ⅱ)表示的化合物中，当Y为羟亚甲基，Z为氧，G为甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基时，可用分子式(Ⅱ)的相应的二醇(其中G为OH)为起始原料来制备。这里的二醇的制备是通过分子式(Ⅵ)表示的相应酚与一个3-甲苯磺酰氧基-1，2-丙二醇的丙酮化合物相作用，并使得到的二氧戊环开环。这一制备方法如实例七所述。
当(Z)q为硫时，分子式(Ⅱ)所表示的化合物可被氧化成相应的含磺酰基(Z)q的化合物(Ⅱ)。例如用间-氯过苯甲酸或过氧化氢和醋酸作氧化剂。
当(Z)q为N(Q′)C(O)时，类似前面讲过的胺XN和含有离去基团的化合物(Ⅱ)的反应，分子式(Ⅱ)所表示的化合物可以通过式(Ⅶ)的胺与式(Ⅷ)的酰氯反应制得。胺的分子式为
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-N(H，Q1) (Ⅶ)
酰氯的分子式为
Cl-C(O)-L-(T)r-M (Ⅷ)
当(Z)q为C(O)O或C(O)N(Q1)时，分子式(Ⅱ)所表示的化合物可以通过已知方法使式(Ⅸ)的一个酸或此羧酸的衍生物(例如酰氯或酸酐)与式(Ⅹ)的酚进行酯化制得。酸的分子式可以写作
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-COOH (Ⅸ)
酚的分子式可以写作
HO-L-(T)r-M (Ⅹ)
或者通过已知方法与式(Ⅺ)的胺反应。胺的分子式为
(H，Q1)N-L-(T)r-M (Ⅺ)
例如分子式(Ⅸ)表示的酸的酰氯(如3-氯丙酰基氯)可以和分子式(Ⅺ)表示的一个胺，在氢氧化钠溶液存在下，于氯仿作溶剂的溶液中反应，得到一个由分子式(Ⅱ)表示的酰胺，其中(Z)q为CONH基。
当(Z)q为羰基或亚甲基时，分子式(Ⅱ)表示的化合物的制备是通过已知方法，例如使一个分子式为(Ⅻ)
HC(O)-L-(T)r-M (Ⅻ)
的醛与1，3-丙二硫醇和丁基锂反应，再使得到的锂盐与分子式(Ⅴ)表示的卤化物(其中G′代表卤素)作用，然后再与硫酸汞和甲醇反应，使得到的式(ⅩⅢ)酮缩硫醇转化成相应的式(Ⅱ)表示的酮，其中(Z)q为羰基。酮缩硫醇的分子式为
G-CH2-(Y)n-(CH2)
(T)r-M (ⅩⅢ)
如果在阮内镍的存在下，氢化酮缩硫醇，则得到相应的式(Ⅱ)表示的化合物，其中(Z)q为亚甲基。
吡喃翁盐(见分子式Ⅲ)可用已知的方法制备。例如可用相应的α-或γ-吡喃酮或1，5-二酮及1，5-二醛为起始原料进行制备。
式(Ⅳ)表示的胺可用已知方法制备。例如以二甲基甲酰胺为溶剂，通过分子式(Ⅱ)的卤化物与邻苯二甲亚酰胺钾反应，然后将得到的邻苯二甲酰亚胺在乙醇中与水合肼作用。
分子式(Ⅰ)表示的盐具有有价值的药理作用，特别是这些盐可以阻止在肠肝循环中肠对胆固醇和胆汁盐的再吸收。因此，可以用于控制和预防象高胆甾醇血、动脉粥样硬化和肥胖病等疾病。
通过以下的动物实验，可以证实这些盐能够阻止肠对胆固醇的再吸收
给鼠猴口服所研究的物质，同时喂给一种含有蛋白质、淀粉、三油酸甘油酯和〔26-14C〕-胆固醇的食物，随后收集两天半的粪便，取吃进的食物和排泄的粪便中含有的放射性胆固醇的差作为再吸收胆固醇的量，用再吸收的量占服药前得到的对照值的百分数来表示胆固醇的再吸收值(记作CHORES)。下面的表中列出了用本发明的一些代表性产品所做试验而得出的结果，其中对于每个试验化合物都列出了服用剂量(微摩尔/公斤，口服)，同时给出了不同情况下的CHORES值。此外，表中还给出了试验化合物的急性毒性(老鼠一次口服的急性毒性)值。
本发明的产品可以做为药物使用，例如可以制成药用制剂。如可口服的片剂、包衣片剂、糖衣药丸、硬的或软的胶囊，制成溶液、乳状液或悬浮液。
可用无药用活性的无机或有机载体与本发明的产物一起制成药用制剂。例如乳糖、玉米淀粉、滑石粉，硬脂酸及其盐都可以做成片剂、有包层的片剂、糖衣药丸和硬胶囊。植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇类化合物适合于作软胶囊。然而这也要看活性物质的性质，在软胶囊的情况下，通常不需要载体。水、多元醇类化合物、蔗糖，转化糖及葡萄糖等适合作溶液或糖浆的载体。
药剂中还可以含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用以改变渗透压的盐、缓冲剂、涂布剂或抗氧化剂。也可以含有其他在治疗上有用的物质。
正如前文所述，含有分子式(Ⅰ)表示的盐的药物也在本发明的一个目的，即提供一种这种药物的制备方法，其中包括将一种或一种以上的本发明的产品，以及将一种或一种以上其他有药用价值的物质加到草本制剂的药物中。
可以在很大范围内改变服药剂量。当然，这要适合于各个情况的个别需要。一般而言，口服，日剂量约50毫克到3克(大约200毫克～1克更好)应该是合适的。
实例一
将2.06克(6.88毫摩尔)4-(2，3-环氧丙氧基)-4′-硝基二苯甲酮溶于50毫升二氧六环和25毫升水中，再加入1.06克(6.88毫摩尔)4-苯基吡啶。温度控制在70℃，在搅拌下加入1N盐酸，使PH＜8。在70℃搅拌18小时后，冷却反应混合物至20℃，然后加入300毫升水，再以200毫升氯仿萃取三次。干燥并浓缩有机相，使残余物在丙酮中重结晶，得到氯化1-〔2-羟基-3-〔对-(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓。产率50%。熔点240℃
原料环氧化物(熔点120-122℃)的制备方法与实例2B)a)类似。
实例二
2A)用与实例一类似的方法制备
2A)a)氯化1-〔3-〔对-氟苯甲酰〕苯氧基〕-2-羟丙基-4-苯基吡啶鎓，熔点234℃
2A)b)氯化1-〔3-〔对-(对-氯苯甲酰)苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点220℃
2A)c)氯化1-〔3-〔对-(对-溴苯甲酰)苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点180℃
2A)d)氯化1-〔3-〔对-(对-甲氧苯甲酰)苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶，熔点207℃
2A)e)氯化1-〔3-〔对-(对-氰基苯甲酰)苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点245℃
2A)f)氯化1-〔3-〔(1-苯甲酰-邻-甲苯基)-氧〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点192℃
2A)g)氯化1-〔3-(对-苯甲酰苯氧基)-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点201℃
2A)h)氯化1-〔3-〔对-甲磺酰基)苯甲酰〕苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点148℃
2A)i)氯化1-〔3-〔对-〔对-氯苯甲酰)苯胺基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点248℃
2A)j)氯化1-〔3-〔-(对-氯苯甲酰)苯基〕硫〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点229℃
2A)k)氯化1-〔3-(对-苯甲基苯氧基)-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点220℃
2A)l)氯化1-〔3-〔对-(氯苯氧基)苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点208℃
2A)m)氯化1-〔3-(对-苯胺基苯氧基)-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点216℃
2A)n)氯化1-〔2-羟基-3-〔对-〔(硝基苯基)硫〕苯氧基〕-丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点234℃
2A)o)氯化1-〔3-〔对-〔(对-氯苯基)硫〕苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点187℃
2A)p)氯化1-〔3-〔对-〔(对-溴苯基)磺酰基〕苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点223℃
2A)q)氯化1-〔3-〔对-(对-氯苯甲酰胺基)苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点216℃
2A)r)氯化1-〔2-羟基-3-(对-苯甲酰甲基苯氧基)丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点249℃
2A)s)氯化1-〔3-(4-联苯氧基)-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点204℃
2B)a制备实例2A)f)所用的原料环氧化物，按下列方法制备
于反应器中加入10.6克4-羟基-3-甲基苯甲酰基苯、50克3-氯-1，2-环氧丙烷和3滴
啶，在蒸汽浴中加热12小时后，减压蒸除过量的3-氯-1，2-环氧丙烷。将所得残余物溶于20毫升氯仿，并加入20毫升3N氢氧化钠溶液后，在室温下振荡之。分出有机相，用水洗，蒸去溶剂至干。4-(2，3-环氧丙氧基)-3-甲基苯甲酰基苯便从油状物中结晶出来。用乙醇重结晶后，产物的熔点为56～58℃。
2B)b)以下的这些作为实例2A)e)到2A)r)原料的环氧化物的制备方法与实例2B)a)的类似
对-〔对-(2，3-环氧丙氧基)苯甲酰〕苯基氰，熔点100～101℃，实例2A)e)
4-(2，3-环氧丙氧基)-4′-(甲磺酰基)苯甲酰基苯，熔点165～167℃，实例2A)h)
4-氯-4′-〔(2，3-环氧丙基)硫〕苯甲酰基苯，熔点94～95℃，实例2A)j)
1-〔对-(苄氧基)苯氧基〕-2，3-环氧丙烷，熔点113～114℃(甲醇)，实例2A)k)
1-〔对-(对-氯苯氧基)苯氧基〕-2，3-环氧丙烷，熔点49～52℃(乙酸乙酯-石油醚)，实例2A)l)
2，3-环氧丙基对-(对-硝基苯硫)苯基醚，熔点96～99℃(甲醇-氯仿)，实例2A)n)
1-〔对-氯苯基硫)苯氧基〕-2，3-环氧丙烷，熔点61～62℃(异丙醚)，实例2A)o)
对-〔(对-溴苯基)磺酰基〕-苯基2，3-环氧丙基醚，熔点126～128℃(异丙醇)，实例2A)p)
对-氯-4′-(2，3-环氧丙氧基)N-苯甲酰苯胺，熔点181℃(异丙醇)，实例2A)q)
4′-(2，3-环氧丙氧基)-2-苯基苯乙酮，熔点85～86℃(异丙醇)，实例2A)r)
2B)c)实例2A)i)产物的原料(环氧化物)的制备
于反应器中加入23.2克4-氯-4′-氨基苯甲酰基苯、92克3-氯-1，2-环氧丙烷和7克碳酸钾，加热回流15小时。真空蒸除过量的3-氯-1，2-环氧丙烷后，用水和氯仿将固体残余物分开，从有机相得到4-氯-4′-〔(2，3-环氧丙基)氨基〕苯甲酰基苯。用甲醇重结晶两次后，产物熔点为128～129℃。
实例三
将3克(9.39毫摩尔)1-(3-溴丙氧基)-4-(2-苯乙基)苯和5克4-苯基吡啶溶于60毫升甲苯中，加热此溶液至100℃并维持24小时后，冷却至20℃。过滤、在二氯甲烷-丙酮中重结晶，得产物溴化1-〔3-(对-苯乙基苯氧基)丙基〕-4-苯基吡啶鎓，产率70%，熔点128℃
其中原料溴化物的制备方法如下
将1.4克对-(2-苯乙基)苯酚溶于10毫升乙醇中，将所得溶液加到由0.282克氢氧化钠和10毫升乙醇配制成的溶液中。再加入1.44毫升1，3-二溴丙烷。然后，将此混合物加热到80℃，维持此温度2小时后，任其自然降温至室温，过滤。滤液用旋转式蒸发器蒸干，将得到的干燥残余物溶于二氯甲烷，通过硅胶加以提纯。得1-(3-溴丙氧基)-4-(2-苯乙基)苯，为无色油状物。
实例四
4A)与实例三类似。
4A)a)由3-苯基吡啶制备溴化1-〔3-(对-苯乙基苯氧基)丙基〕-3-苯基吡啶鎓，熔点155℃
4A)b)由4-苯基嘧啶制备溴化1-〔3-(对-苯乙基苯氧基)丙基〕-4-苯基嘧啶鎓，熔点169℃
4A)c)由4-苯甲酰基吡啶制备溴化4-苯甲酰基-1-〔3-(对-苯乙基苯氧基)丙基〕吡啶鎓，熔点161℃
4A)d)由9-溴代壬基对苯乙基-苯醚(熔点31℃)制备溴化1-〔9-(对-苯乙基苯氧基)壬基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点147℃
4A)e)由12-溴代十二烷基对-苯乙基-苯基醚(熔点50～51℃)制备溴化1-〔12-(对-苯乙基苯氧基)十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点120℃
4A)f)由1-〔对-(3-溴代丙氧基)苯基〕-2-苯基-1-乙酮(熔点120℃)制备溴化4-苯基-1-〔3-〔对-(苯乙酰基)苯氧基〕丙基〕-吡啶鎓，熔点189℃
4A)g)由4-(3-溴代丙氧基)苯甲酰基苯(熔点75～76℃，由甲醇重结晶)制备溴化1-〔3-(对-苯甲酰基苯氧基)丙基〕-4-苯基吡啶鎓，油状物。
4A)h)由4′-(3-溴代丙氧基)-4-氯代苯甲酰基苯(熔点73～75℃，用甲醇重结晶)制备溴化1-〔3-〔对-(对-氯代苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点211℃
4A)i)由4-(3-氯代丙酰胺基)苯甲酰基苯制备氯化1-〔2-〔(对-苯甲酰苯基)氨基甲酰基〕乙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点251℃
4A)j)由1-(3-溴代丙氧基)-4-(对-氯代苯氧基)苯(沸点155-160℃/0.98Torr(乇)制备溴化1-〔3-〔对-(对-氯代苯氧基)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点172℃
4A)k)由4-(3-溴代丙氧基)-4′-硝基苯甲酰基苯制备溴化1-〔3-〔对-(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点222℃
4A)l)由4-(12-溴代十二烷氧基)-4′-硝基苯甲酰基苯制备溴化1-〔12-〔(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕十二烷基-4-苯基吡啶鎓，熔点126～127℃
4A)m)由4-(3-溴代丙氧基)-4′-三氟甲基苯甲酰基苯制备溴化1-〔3-〔对-(对-三氟甲基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点173～177℃
4B)实例4A)i)产物的原料(氯代物)的制备方法如下
将3.95克对-氨基苯甲酰基苯溶于100毫升氯仿中，再加入2.6克3-氯代丙酰氯和26毫升1N的氢氧化钠溶液后，在室温下搅拌。反应完后，分出有机相，并用水、1N盐酸和水依次洗，干燥、蒸发，最后得到一个油状物。在甲醇中重结晶后得产物4-(3-氯代丙酰胺基)苯甲酰基苯，熔点135～136℃
实例五
首先使强碱型苯乙烯-二乙烯苯离子交换树脂(牌号IRA 400)带上氯离子，实例三给出的溴化物产物通过这种离子交换树脂后变成氯化1-〔3-(对-苯乙基苯氧基)丙基〕-4-苯基吡啶鎓，产率95%，熔点126℃。
实例六
用类似实例五的方法制备氯化物
6a)由实例4A)h)给出的溴化物制备氯化1-〔3-〔对-(对-氯代苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点196℃;
6b)由实例4A)k)给出的溴化物制备氯化1-〔3-〔对-(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点201～203℃;
6c)由实例4A)l)给出的溴化物制备氯化1-〔12-〔(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点146℃;
6d)由实例4A)m)给出的溴化物制备氯化1-〔3-〔对-(对-三氟甲基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点170～172℃。
实例七
反应条件与实例三类似。向120毫升甲苯中加入9.5克(20.15毫摩尔)对甲苯磺酸〔(S)-2-羟基-3-〔对-(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕酯和10克4-苯基吡啶，反应后得4.6克氯化1-〔(R)-2-羟基-3-〔对-(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔点238℃，〔α〕20D+43.8°(c0.8%，甲醇)
原料甲苯磺酸酯的制备方法如下
a)将1克4-羟基-4′-硝基苯甲酰基苯加到8毫升DMF(其中含有110毫克氢化钠)中，加热反应混合物至40～50℃，维持加热30分钟。而后加入1.29克(R)-3-甲苯磺酰氧基-1，2-丙二醇的丙酮化合物和微量碘化钠，在氩气保护下油浴加热到150℃，并维持此温度4小时。反应完毕后，纯化产品。得930毫克(64%)4-〔〔(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕-4′-硝基苯甲酰基苯。熔点92～93℃，〔α〕20D+5.3°(c1%，甲醇)。
b)将0.5克上步得到的二氧戊环衍生物溶于5毫升THF中，再将此溶液加到0.5毫升25%的盐酸溶液里，在室温下搅拌3小时。反应完毕后得到420毫克(95%)4-〔(R)-2，3-二羟基丙氧基〕-4′-硝基苯甲酰基苯。熔点104～105℃，
〔α〕20D-7.17°(c0.6%，甲醇)
c)将500毫克由b)步得到的二醇溶于7.5毫升二氯甲烷中，再把此溶液加到0.75毫升吡啶和299毫克甲苯磺酰氯的混合物中，在室温下搅拌24小时。反应完毕后，得到500毫克(67%)所需要的甲苯磺酸酯。〔α〕20D+4.99°(c0.8%，甲醇)
实例A
用已知方法制备具有以下组成的片剂
分子式(Ⅰ)表示的盐 200毫克
微晶纤维素 155毫克
玉米淀粉 25毫克
羟丙基甲基纤维素 20毫克
滑石 25毫克
425毫克
权利要求
1、制备分子式(I)的多环盐的方法。
A-XN+-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (I)
其中
A-为强有机酸或无机酸的负离子；
XN+为被R1、R2和R3取代的吡啶鎓、嘧啶鎓、噻唑鎓或咪唑鎓；
n、q和r为数字1或0，p为1～15之间的整数；
Y为基团CH2、C(H，OH)或C(O)；
Z为O、S、CH2、C(O)、NQ′、SO2、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Q1)或N(Q1)C(O)；
L为被R4取代的对亚苯基；
M为被R5和R6取代的苯基；
T与Z相同或为C(CH3)2、C2H4、C(Q2)=C(Q3)、C≡C、CH2C(O)、C(O)CH2、CH2O或OCH2；
R1为Ar基、Ar-C1-4-烷基、ArO或ArC(O)；
Ar为被R7、R8和R9取代的苯基；
R2及R3为H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C6H5，但咪唑鎓基XN+上的3-位氮原子须被Ar、Ar-C1-4-烷基或C1-4-烷基取代；
R4到R9为H、卤素、CF3、NO2、CN、C1-4-(烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰)、SO2N(R，Q)，C(O)N(Q4，Q5)、C(O)Q4、C(O)OQ4或OC(O)Q4；
R、Q、Q1、Q2和Q3为H或C1-4-烷基；
Q4及Q5为C1-4-烷基；
制备这种多环盐的方法包括
a)用以分子式(Ⅱ)表示的化合物与芳香胺XN作用，XN相应地被取代成为XN+正离子；
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅱ)
式中G为一离去基团，或是和羟亚甲基Y生成一个环氧化物；
b)通过吡喃鎓盐与一个胺的作用
吡喃鎓盐的分子式为
A′-X′O+(Ⅲ)
其中A′-为BF-4、ClO-4或PF-6等负离子，X′O+为被R1、R2和R3取代的吡喃鎓。
胺的分子式为
H2N-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅳ)
其中XN+、n、p、q、r、Y、Z、T、L及M与前面给出的意义相同。
吡喃鎓盐与胺作用后，再用A-把得到的盐的A′-负离子置换下来。
2、按照权利要求
1的盐的制备方法，其特征在于使用相应的原料，使Y为羟亚甲基。
3、按照权利要求
1或2的盐的制备方法，其特征在于用相应的原料，使其中的XN+为对位被R1取代的吡啶鎓。
4、按照权利要求
1或2或3的盐的制备方法，其特征在于用相应的原料，使其中的A-为Cl-或Br-;XN+为对-苯基吡啶鎓或对-苯甲酰基吡啶鎓;p为1、2、8或11各数;q为1;n和r为1或0;Y为CHOH;Z为O、S、NH或C(O)NH;R4、R5和R6为H;或R4为CH3;R5为F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCH3或SO2CH3，并均在(T)r的对位;T为C(O)、O、S、SO2、CH2、C2H4、NH、C(O)CH2或NHC(O)。
5、制备氯化1-〔2-羟基-3-〔对-(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓的方法，其特征在于用相应的原料。
6、制备以下各个产物之一的方法，其特征在于用相应的原料
氯化1-〔12-(对-苯乙基苯氧基)十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔对-〔(对-氯苯基)硫〕苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔对-(对-氰基苯甲酰)苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
溴化1-〔9-(对-苯乙基苯氧基)壬基〕-4-苯基吡啶鎓。
7、一种药用制剂的制备方法，此药用制剂特别适用于阻止在肠肝循环中肠对胆固醇和胆汁盐的再吸收，这种制备方法特征在于将按照权利要求
1-6制得的任何一种盐加入适当的草本制剂的药物中。
8、通过权利要求
6的方法或一个与其化学上明显等效的方法制备的符合分子式(Ⅰ)的多环盐，
A-XN+-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅰ)
其中A-、XN+、Y、Z、L、T、M、n、p、q和r的意义与第一项权利要求
中所给的意义相同。
9、通过权利要求
2的方法或一个与其化学上明显等效的方法制备的权利要求
9的盐，其中Y为羟亚甲基。
10、通过权利要求
3的方法或一个与其化学上明显等效的方法制备的权利要求
8或9的盐，其中XN+为对位被R1取代的吡啶鎓。
11、通过权利要求
4的方法或一个与其化学上明显等效的方法制备的权利要求
8或9或10的盐，其中A-为Cl-或Br-;XN+为对-苯基吡啶鎓或对-苯甲酰基吡啶鎓;p为1、2、8或11各数;q＝1;n和r为1或0;Y为CHOH;Z为O、S、NH或C(O)NH;R4、R5和R6为H;或R4为CH3;R5为在(T)r对位的F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCH3或SO2CH3;T为C(O)、O、S、SO2、CH2、C2H4、NH、C(O)CH2或NHC(O)。
12、通过权利要求
5的方法或一个与其化学上明显等效的方法制备的氯化1-〔2-羟基-3-〔对-(对-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓。
13、通过权利要求
6的方法或一个与其化学上明显等效的方法制备的以下各个产物之一
氯化1-〔12-(对-苯乙基苯氧基)十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔对-〔(对-氯苯基)硫〕苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔对-(对-氰基苯甲酰)苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
溴化1-〔9-(对-苯乙基苯氧基)壬基〕-4-苯基吡啶鎓。
专利摘要
式(Ⅰ)的盐可阻止在肠肝循环中肠对胆固醇和胆汁盐的再吸收。含有季氮原子的这些盐可以由相应的胺作原料来制备，式(Ⅰ)中各符号如说明书中所定义。A-XN+-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅰ)
文档编号C07D233/60GK86100228SQ86100228
公开日1986年10月29日 申请日期1986年1月15日
发明者简·马里·克萨尔, 阿尔布里特·埃登霍弗, 亨利·拉姆茨 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan