一种福沙匹坦及其可药用盐的制备新方法
【技术领域】：
[0001] 本发明设及医药生产技术领域，设及一种福沙匹坦及其药用盐的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 福沙匹坦（f0saprepitant)是一种新型的P物质（神经激肤-1)受体括抗剂， 于2008年美国抑A批准上市，用于静脉注射防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗 (包括大剂量顺销）初始和反复用药引起的急性和迟后的恶屯、和呕吐。其化学名称为 [3-[[(2R, 3巧-2-[(lR)-l-[3,5-二（二氣甲基）本基]乙氧基]-3-(4-氣苯基）-4, 5-二 氨-5-氧代-1H-1，2, 4-Ξ挫-1-基]麟酸，具有如下式I的结构。
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[0004] 在专利CN1147254A、CN101056672A、CN102558232A中均公开了W式II(阿瑞匹坦 憐酸二节醋）或式IV(阿瑞匹坦憐酸单节醋）在抗衡离子的存在下进行催化氨化制备福沙 匹坦及其可药用盐。
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IV
[0006] 采用阿瑞匹坦憐酸二节醋（式II)或阿瑞匹坦憐酸单节醋（式IV)在N-甲 基-D-葡糖胺存在的情况下，进行催化氨化，获得福沙匹坦的药用盐（式III)。
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[0008] 但由于常规条件下催化氨化为气、液、固非均相反应，在已知方法中均是需要占原 料重量5% -20%数量的贵重催化剂钮碳来进行催化反应，贵金属价格昂贵，导致生产成本 高，贵重金属浪费严重等不利因素；同时成品中重金属钮残留较多；并且由于反应是在抗 衡离子的存在下进行，在催化氨化脱苄基保护的同时，不可避免地发生了脱面等副反应，产 生的脱氣等杂质（式V)大，精制去除非常困难，造成产品纯度低、重金属超标，该福沙匹坦 的临床使用方式为静脉滴注（要求重金属残留小于lOppm)，脱氣等杂质控制必须在0. 1% W下，所W，容易给临床使用带来不安全因素。
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[0010] 因此，对福沙匹坦的制备做进一步的研究和探索，找到一种钮/碳催化剂用量少、 副反应杂质少、产品纯度高、适合工业化生产的方法，成为目前福沙匹坦制备中急需解决的 问题。
[0011] 超临界流体（supercriticalfluids)是一种溫度和压力在临界点W上，性质介于 气体和液体之间的流体。其流体行为与气体相似，如粘度小、传热系数大，传质系数和对物 质的溶解能力又与液体相近；同时，其密度与气体和液体明显不同，在临界点附近压力的微 小变化可引起密度的较大改变，因此，可通过调节压力控制超临界流体的各种物理化学性 质。超临界流体技术在萃取、材料合成、化学反应上都有广泛应用，特别是在超临界二氧化 碳流体中进行多相催化氨化，由于氨气能与超临界二氧化碳流体混溶，消除了从气相到超 临界相的传质阻力，增加了催化剂表面上氨的浓度，使反应速度迅速提高，其反应速率可达 通常条件下的400倍W上，可见与常规条件相比采用超临界流体下进行催化氨化反应具有 明显的优越性。
[0012] 本发明采用超临界流体反应进行福沙匹坦及其可药用盐的制备，提高了反应速 率，不需要抗衡离子的存在下进行，降低了贵重金属催化剂钮碳的用量，减少了副反应的产 生，从而降低了生产成本、提高了产品质量，适合工业化生产。
【发明内容】
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[0013] 本发明的目的在于提供一种福沙匹坦及其可药用盐的制备方法，该方法避免了在 催化氨化中使用抗衡离子，同时降低了贵重金属催化剂钮碳的用量，缩短了反应时间，减少 了副反应的产生，从而得到产品质量好、生产成本低的福沙匹坦及其可药用盐。
[0014] 所述方法包括：
[0015] 将式II化合物进行催化氨化W生产式I化合物，经分离后或不经分离直接与碱形 成可药用盐。
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[0017] 其中化是苄基。
[0018] 所述催化氨化在超临界流体下是进行。
[0019] 本发明中，所述超临界流体是指二氧化碳与氨气混合形成的超临界流体。
[0020] 本发明中，所述超临界流体的压力为7. 5-30MPa，溫度为31-60°C。优选压力为 13-15MPa，溫度为 31-40 °C。
[0021] 本发明中，所述超临界流体中氨气分压为0. 1~1.OMPa，优选为0. 3-0. 8MPa。
[0022] 本发明中，所述的可药盐是指钟盐、钢盐、巧盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、精氨酸盐， 优选的是N-甲基-D-葡糖胺盐。
[0023] 本发明通过超临界流体中氨气的压力、流体总压力、反应溫度和钮碳催化剂用量 的筛选研究，克服了目前技术上生产成本高、产品质量不易控制、生产周期长、操作繁琐的 缺点，采用本发明得到的产品质量好，重金属残留小于lOppm，纯度达99.7%W上，脱氣杂 质小于0. 05%，其他单一杂质均小于0. 1%，生产成本低，生产周期短，适合工业化生产。
[0024] 本发明所述的阿瑞匹坦憐酸二节醋可W根据专利CN1147254A、CN101056672A、 CN102558232A或其他已知方法获得。
[00巧]本发明的福沙匹坦制备方法，典型的具体操作如下：
[0026] 在超临界流体反应装置中，加入阿瑞匹坦憐酸二节醋与0. 0025-0. 01倍重量的 5%或10%钮碳，经二氧化碳置换空气后，先通入氨气使压力达到0. 1-1.OMPa，再通入二氧 化碳使总压力达到7. 5-30MPa，控制溫度在30-60°C下揽拌反应0. 5-4小时。除去压力后， 加入甲醇等醇类溶剂部分溶解，过滤，滤液加入水，析晶，过滤，干燥可得福沙匹坦，或在滤 液中加入有机或无机碱，形成可药用盐，将所得溶液滴入乙腊中，析晶，过滤，干燥得福沙匹 坦的可药用盐。
【具体实施方式】：
[0027] 通过下述实施例将有助于理解本发明，而不是限制本发明。
[0028] 实施例1:
[0029] 在500ml的超临界流体反应装置中，加入阿瑞匹坦憐酸二节醋50. 0g(0. 063mol) 和5 %钮碳0. 5g，经二氧化碳置换空气后，先通入氨气使压力达到0. 3-0. 5MPa，再通入二氧 化碳使总压力达到13-14MPa，控制溫度在31-35Γ下揽拌反应1小时。除去压力后，加入甲 醇500ml，过滤，滤液中加入N-甲基-D-葡糖胺24. 6g(0. 126mol)，氮气保护下室溫揽拌2小 时，将所得溶液滴入乙腊中，揽拌下析晶，氮气保护下压滤，室溫真空干燥得55. 4g白色固 体的福沙匹坦二甲葡胺，收率87. 5%。重金属小于10卵m，纯度99. 75%，脱氣杂质0. 03%， 其他单一杂质均小于0. 1%。
[0030] 实施例2 :
[0031] 在2升的超临界流体反应装置中，加入阿瑞匹坦憐酸二节醋200. 0g(0. 252mol)和 10 %钮碳1.Og，经二氧化碳置换空气后，先通入氨气使压力达到0. 5-0. 8MPa，再通入二氧 化碳使总压力达到16-20MPa，控制溫度在31-35Γ下揽拌反应1小时。除去压力后，加入甲 醇500ml，过滤，滤液中加入N-甲基-D-葡糖胺98. 4g(0. 504mol)，氮气保护下室溫揽拌2 小时，将所得溶液滴入乙腊中，揽拌下析晶，氮气