专利名称：6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(以下称为“化合物A”)的葡甲胺盐、含有该盐的注射制剂及其制备方法。
背景技术：
近年来，HlNl流感病毒在世界范围内流行，担心今后会进一步爆发强毒性病毒的传播。目前，使用奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、拉尼米韦(Laninamivir)和金刚烷胺等作为流感的治疗药。然而，这些药物例如存在以下缺点。奥司他韦无法给药至口服困难的患者。扎那米韦难以给药至婴幼儿和老人。培拉米韦给药耗时。金刚烷胺对B型流感病毒无效，出现了耐药病毒。拉尼米韦为吸入药物，不适于痴呆患者和重症患者，也难以对婴幼儿给药。人们正在寻求更优异的流感治疗药。特别是寻求可以对口服给药困难的患者、婴幼儿和老年人给药的注射剂。另一方面，报道了很多改善医药化合物在水中的溶解性的方法。例如，已知有将水难溶性的医药化合物改变为无定形，从而提高其在水中的溶解性的方法。大体上说，与其相应的晶体相比，无定形在水中的溶解性优异(专利文献I)。化合物A或其盐具有优异的抗病毒活性，作为病毒感染的治疗药有用(专利文献2)。然而，化合物A相对于水的溶解度低，化合物A或其盐的注射剂是未知的。本发明人等为了提高化合物A的水溶解性，使用常用的碱——氢氧化钠制备了化合物A的钠盐水溶液后，通 过常规方法制备了冻干制剂。通过由此制备得到的化合物A的钠盐为无定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，与预期的相反，所获得的冻干制剂为需要花费很长时间才能溶解的难溶性冻干饼。即，向冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变为难溶性的块状物，需要花费长时间来溶解。化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂需要花费长时间溶解，是显著损害了使用便利性的、不易处理的制剂。另一方面，作为冻干制剂的制备方法，已知设有退火工序的方法。然而，退火工序对冻干制剂的溶解性带来的影响因物质的不同而不同。因此，通过反复试验进行了不懈的研究(非专利文献I)。现有技术文献专利文献专利文献1:日本专利第3413406号公报专利文献2:国际公开第00/10569号小册子非专利文献1:医药品的开发，第11卷，第393页，2000年
发明内容
发明要解决的课题
谋求溶解性优异的化合物A或其盐的注射制剂。解决课题的手段本发明人等为了实现上述目的，进行了深入研究，结果发现:(I)化合物A的葡甲胺盐(以下称为“盐A”)中存在无定形和晶体；(2)盐A相对于水的溶解度高；(3)盐A的无定形相对于水的溶解速度、盐A的晶体相对于水的溶解速度和粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解速度显著地快；(4)填充有盐A的无定形、盐A的晶体和/或粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异。S卩，通过冷冻干燥盐A的水溶液，可制备盐A的无定形。该无定形相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的无定形的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。通过从盐A的溶液中析出结晶，可制备盐A的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。另外，粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。
作为将粉体等填充至小瓶中的方法，已知有粉末填充法。但是，与将溶液分成一小份一小份的方法相比，粉末填充法难以准确控制填充量，容易混入微小的异物。因此，作为固态注射剂的制备方法，利用冷冻干燥的制备方法是可靠性最高的方法。本发明人等进行了深研究后，结果发现:通过在冷冻干燥中控制一次冷冻后的升温时的温度(晶析温度)的范围，可制备晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制齐U。即，通过设置冻干的一次冷冻后的升温工序，可制备盐A的晶体。该晶体即使不粉碎，相对于水的溶解度也较高，溶解速度显著地快。因此，填充有该晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。本发明人等进行了更为深入的研究，结果发现:通过在待冻干的盐A的水溶液中混合添加剂，可制备出更优异的冻干制剂，至此完成了本发明。另一方面，已知通过对水合物的晶体进行脱水，晶体会转变成无定形(Yu L.，Advanced Drug Delivery Reviews,第 48 卷，第 29 页，2001 年)。但是，对于本发明的盐A的晶体，即使在冻干时实施脱水操作，也不会转变成无定形。而且，本发明的盐A的冻干制剂与化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂相比，溶解性优异，稳定性极为良好。通过本发明的制备方法，可制备出优异的盐A晶体的冻干制剂。该冻干制剂易于确保无菌性、易于除去不溶性异物，是利用价值高的注射剂。S卩，本发明如下所述。1.盐A或其水合物。盐A或其水合物相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。2.盐A或其水合物的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。3.盐A的无定形。该无定形相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。4.含有盐A或其水合物的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。5.含有盐A或其水合物的晶体的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。
6.含有盐A或其水合物的无定形的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。7.上述4或5所述的注射制剂，还含有氨基酸类和糖类、或氨基酸类和糖醇类。该注射制剂的溶解性优异。8.含有盐A的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。9.含有盐A的晶体的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。10.含有盐A的无定形的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。11.上述8或9所述的冻干制剂，还含有氨基酸类和糖类、或氨基酸类和糖醇类。该冻干制剂的溶解性优异。12.含有盐A的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序:(I)冷却含有化合物A和葡甲胺的水溶液，制备冷冻体的工序；(2)升温冷冻体的工序；(3)再次冷却冷冻体的工序；和(4)进行冷冻干燥的工序。通过该制备方法，可制备出晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制剂。13.上述12所述的制备方法，其中，在升温冷冻体的工序中的冷冻体的到达温度在-20 _5°C的范围。通过将冷冻体的到达温度设定在-20 _5°C的范围，可制备出更优异的盐A晶体的冻干制剂。发明效果本发明的盐A相对于水 的溶解性优异，作为注射制剂的原药有用。另外，填充有本发明的盐A的制剂，作为溶解性和稳定性优异、且外观良好的注射制剂有用。进而，本发明的盐A的制备方法，作为溶解性和稳定性优异、且外观良好的盐A的晶体的冻干制剂的制备方法有用。
具体实施例方式以下详细说明本发明。化合物A可以按照例如专利文献2中记载的方法制备。予以说明，化合物A中存在作为互变异构体的6-氟-3-氧代-3，4- 二氢-2-吡嗪甲酰胺。本发明也包括该化合物。本发明的盐A和含有该盐的注射制剂可以按照例如下述的制备方法制备。制备方法I盐A的一水合物的晶体将化合物A和葡甲胺加入水中，加热溶解后，添加2-丙醇，滤取析出的结晶，从而可制备盐A的一水合物的晶体。水量相对于化合物A为I 10倍量(v/w)即可，优选为其2 4倍量(v/w)。葡甲胺的量相对于化合物A为1.0倍摩尔以上即可，优选为其1.0 1.5倍摩尔。与葡甲胺的反应温度为30 100°C即可，优选40 80°C。2-丙醇的量相对于化合物A为5 50倍量(v/w)即可，优选为其10 15倍量(v/w)。通过将如上所述得到的盐A的一水合物的晶体和/或粉碎了的盐A的一水合物的晶体填充至小瓶中，可以制备注射制剂。制备方法2盐A的无水物的晶体可以通过将盐A的一水合物的晶体在-20 60°C、在减压下静置来制备盐A的无水物的晶体。静置的时间为0.5 120小时即可，优选I 72小时。减压程度没有特别限定，为IOOPa以下即可，优选50Pa以下。另外，可以通过将盐A的一水合物的晶体在加热下静置来制备盐A的无水物的晶体。加热温度为30°C以上即可，优选50°C 110°C，进一步优选50°C 90°C。可以通过将按照上述得到的盐A的无水物的晶体和/或粉碎了的盐A的无水物的晶体填充至小瓶中来制备注射制剂。另外，在将盐A的一水合物的晶体粉碎后，与上述同样地进行干燥，也可制备盐A的无水物的注射制剂。制备方法3盐A的无定形(冻干)可以通过对化合物A和葡甲胺的水溶液进行冷冻干燥来制备盐A的无定形。水量相对于化合物A为10 100倍量(v/w)即可，优选为其10 50倍量(v/w)。葡甲胺以水溶液的pH为4.0 10，优选7.0 9.0的方式来添加。冻干可按如下操作进行:例如，将化合物A和葡甲胺的水溶液在-40°C以下冷冻后，维持崩解温度以下的产产品温度度。制备方法4盐A的晶 体(冻干)( I)第一工序(一次冷冻工序)通过冷冻化合物A和葡甲胺的水溶液，可获得无定形的冷冻体。水量相对于化合物A为10 100倍量(v/w)即可，优选为其10 50倍量(v/w)。葡甲胺以水溶液的pH为4.0 10、优选7.0 9.0的方式来添加。一次冷冻工序的温度只要在崩解温度以下即可。对于本发明，优选为-60 -40 0C ο一次冷冻工序的时间在I 10小时即可，优选为2 5小时。( 2 )第二工序(退火工序)通过将无定形的冷冻体升温，并保持一定时间(退火)，进行结晶化，可得到结晶性的冷冻体。对于退火工序的温度，只要是在不引起无定形冷冻体的融解、且能够维持冷冻体冷冻的范围内进行结晶化的温度即可，优选为-20 -2°C，更优选为-20 -5°C，进一步优选为-15 -5°C。退火工序的保持时间在0.5 48小时即可，优选为I 24小时。( 3 )第三工序(二次冷冻工序)接着，对结晶性冷冻体进行再次冷却。二次冷冻工序的温度优选-60 _30°C。二次冷冻工序的时间在I 10小时即可，优选为2 5小时。(4)第四工序(冻干工序)接着，可通过进行减压处理来制备冻干制剂。该工序可以按照通常实施冻干的方法来进行，例如，可以通过一次干燥工序和二次干燥工序的2步工序来进行。
一次干燥工序在减压下、维持共晶点以下的产品温度来实施，伴随着水分从冷冻体中升华，会引起温度下降，因此，机器的设定温度可以在共晶点以上。冷冻体的温度为-40 _3°C即可，优选为-30 _5°C。此时机器的设定温度为-20 60°C即可，优选为-10 50°C。一次干燥工序的减压程度没有特别限定，在IOOPa以下即可，优选为50Pa以下。伴随升华的水分的减少，温度下降趋于缓和，其结果，产品温度上升，产品温度与设定温度基本一致。通常，将这一时间点判定为一次干燥工序完成。接着，实施二次干燥工序。二次干燥工序在室温以上实施，优选为30 60°C。在二次干燥工序中，为促进水分脱去而提高减压度。减压度为0.5 IOPa即可，优选为I 5Pa。二次干燥工序可以持续进 行至产品温度与设定温度基本一致、产品温度基本上不发生变化的时间点。通过该制备方法制备的盐A晶体的粉末X射线衍射图与通过制备方法2制备的盐A的无水物的晶体的粉末X射线衍射图相同。即，通过该制备方法可以制备盐A的无水物的晶体的冻干制剂。予以说明，在制备本发明的冻干制剂时，灭菌处理等可以按照通常的步骤来实施。本发明的制备方法不使用有机溶剂，因此在冻干制剂中不存在残留溶剂。本发明的冻干制剂对人体是安全的。若没有特别记载，粉末X射线衍射的测定条件如下所述。粉末X射线衍射的测定条件使用的X射线:CuK a施加电压:40kV施加电流:40mA扫描轴:2 9扫描范围:2 0 =2 40°予以说明，粉末X射线衍射的特征峰有时会因测定条件而变动。通常，2 0会产生±0.2°范围内的误差。因此，“用20表示的X。的衍射角度”是指“用20表示的((X-0.2) (X + 0.2))。的衍射角度”。作为本发明的盐A，可举出一水合物的晶体、无水物的晶体和无定形。另外，晶体包括各种形状的晶体。本发明的含有盐A的冻干制剂中，可以添加用于改善溶解度和/或外观的添加物。通过加入添加物，可扩大退火工序的温度范围。作为添加物，可举出氨基酸类、糖类、糖醇类、盐类、尿素、乙脲、肌酸酐、烟酰胺和氨丁三醇等，这些添加物可使用I种或混合2种以上使用。作为优选的添加物，可举出氨基酸类、糖类、糖醇类、盐类、尿素、肌酸酐、烟酰胺和氨丁三醇。作为氨基酸类，可举出甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、牛磺酸、DL-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸钠、乙酰色氨酸和L-组氨酸等，更优选甘氨酸、L-丙氨酸、牛磺酸和L-组氨酸，进一步优选甘氨酸和L-丙氨酸。
作为糖类，可举出海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、精制白糖、果糖、右旋糖酐和环糊精等，更优选海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖和精制白糖，进一步优选海藻糖和精制白糖。作为糖醇类，可举出D-山梨糖醇、木糖醇、肌醇和D-甘露糖醇等。作为盐类，可举出乙酸钠、乳酸钠、L-酒石酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、苯甲酸钠和辛酸钠等，更优选乙酸钠、乳酸钠和苯甲酸钠。进而，优选将氨基酸类和糖类、或者氨基酸类和糖醇类配混在一起使用，更优选组合使用氨基酸类和糖类。作为氨基酸类，优选可举出甘氨酸和L-丙氨酸。作为糖类，优选可举出海藻糖和精制白糖。作为糖醇类，优选可举出D-山梨糖醇、木糖醇和D-甘露糖醇。另外，可根据需要在本发明的制剂中添加通常使用的渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、增溶剂、稳定剂、 表面活性剂、无痛剂和/或防腐剂等。作为渗透压调节剂，可举出氯化钠、甘油和丙二醇等。作为pH调节剂和/或缓冲剂，可举出盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸和苯甲酸等酸；碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、柠檬酸二钠和亚硫酸钠等盐；氢氧化钠、氨丁三醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L-精氨酸和L-赖氨酸等碱。作为增溶剂，可举出聚乙二醇和精制大豆卵磷脂等。作为稳定剂，可举出亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦磷酸钠、硫代硫酸钠、间磺基苯甲酸钠、甲醛次硫酸氢钠、乙二胺、依地酸钠、巯基乙酸、葡糖酸钠、L-谷氨酸钾、L-赖氨酸-L-谷氨酸盐、硫酸软骨素钠、白蛋白、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸和二丁羟基甲苯等。作为表面活性剂，可举出脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇和聚山梨酯等。作为无痛剂，可举出利多卡因、普鲁卡因、美普卡因和苯甲醇等。作为防腐剂，可举出甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵和苄索氯铵等。本发明的注射制剂中的有效成分的给药量根据用法、患者年龄、性别、疾病状况、其他条件等适当确定，对于成人，通常每天给药0.1 100mg/kg即可。本发明的注射制剂中的化合物A的含量为10 6000mg，优选为100 2000mg。配合在本发明的注射制剂中的用于改善溶解性和/或外观的添加物相对于化合物 A 为 0.1 115% (w/w),优选为 5 65% (w/w)。实施例以下通过实施例和试验例说明本发明，但本发明并不限定于此。DMSO-Cl6是指氘代二甲亚砜。含水率通过卡尔-费歇尔(Karl-Fisher)法测定。实施例1将10.0g化合物A和15.(^葡甲胺在301^水中的混悬液加热至501:，使之溶解。在40°C滴加120mL的2-丙醇后，冷却至5°C，并在相同温度搅拌I小时。滤取固体物质，得到盐A的一水合物的淡黄色晶体21.3g。含水率:5.2%1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 (ppm): 10.43 (1H, brs), 7.93 (1H, d, J=9.0Hz), 7.27 (1H，brs)，3.90-3.80 (1H, m)，3.70-3.55 (2H, m)，3.55-3.35 (3H, m)，3.05-2.85 (2H, m)，2.54 (3H，s)盐A的一水合物晶体的粉末X射线衍射如
图1和表I所示。[表 I]
权利要求
1.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物。
2.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物的晶体。
3.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的无定形物。
4.注射制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物。
5.权利要求4所述 的注射制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物为晶体。
6.权利要求4所述的注射制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物为无定形物。
7.权利要求4或5所述的注射制剂，还含有氨基酸类和糖类、或者氨基酸类和糖醇类。
8.冻干制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐。
9.权利要求8所述的冻干制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐为晶体。
10.权利要求8所述的冻干制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐为无定形物。
11.权利要求8或9所述的冻干制剂，还含有氨基酸类和糖类、或者氨基酸类和糖醇类。
12.含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序: (1)冷却含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和葡甲胺的水溶液，制备冷冻体的工序； (2)升温冷冻体的工序； (3)再次冷却冷冻体的工序；和 (4)进行冷冻干燥的工序。
13.权利要求12所述的制备方法，其中，在升温冷冻体的工序中的冷冻体的到达温度为-20 _5°C的范围。
全文摘要
填充有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。
文档编号A61K31/4965GK103209967SQ20118005509
公开日2013年7月17日 申请日期2011年9月29日 优先权日2010年9月30日
发明者高仓惠子, 中松奈美香, 竹岛佐纪子, 中岛隆喜 申请人:富山化学工业株式会社