专利名称：作为dgat1抑制剂的吡嗪甲酰胺的制作方法
作为DGAT1抑制剂的吡嗪甲酰胺本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A) :二酰甘油酰基转移酶(DGATl)活性的化合物、它们的制备方法、包含它们作为活性成分的药物组合物、治疗与DGATl活性相关的疾病的方法、它们作为药物的用途以及它们在制备用于抑制温血动物例如人内的DGATl的药物中的用途。具体地讲，本发明涉及可用于治疗温血动物(例如人)内的II型糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低和肥胖症的化合物，更具体地涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物如人内的II型糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量降低和肥胖症的药物中的用途。酰基CoA:二酰甘油酰基转移酶(DGAT)存在于细胞的微粒体部分中。其通过促进二酰甘油与脂肪酰CoA的连接来催化磷酸甘油途径的最终反应，从而导致甘油三酯的形成，所述磷酸甘油途径被认为是细胞中甘油三酯合成的主要途径。尽管尚不清楚 DGAT是否限制甘油三酯合成的速率，但其催化所述途径中唯一保证生成此类型分子的步骤[Lehner&Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols. Prog.Lipid Res. 35 169-201]。已克隆和表征了两种DGAT基因(DGAT1和DGAT2)。尽管这两种编码蛋白不具有序列同源性，但两者均催化相同的反应。由于DGATl基因类似于酰基CoA 胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因，因此从序列数据库检索中对其进行了鉴定。[Cases等人(1998)， Identification of a gene encoding an acyl CoA :diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis.Proc.Natl. Acad. Sci. USA 95 13018-13023]。已经在许多哺乳动物组织(包括脂肪细胞)中发现DGATl活性。因为先前缺乏分子探针，所以对DGATl调节的了解甚少。已知在脂肪细胞分化期间，DGATl显著上调。对基因敲除小鼠的研究表明，DGATl活性调节剂具有治疗II型糖尿病和肥胖症的价值。如正常禁食血清甘油三酯水平和正常脂肪组织组成所证明，DGATl敲除(Dgatr勺小鼠可以存活并且能够合成甘油三酯。Dgatl+小鼠具有比野生型小鼠少的基线脂肪组织， 并且抵抗饮食诱导的肥胖症。就常规饮食和高脂肪饮食而言，Dgatl+小鼠比野生型小鼠的代谢率高约 20% [Smith 等人(2000)，Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25:87-90]。 Dgatl+小鼠增加的能量支出部分因为其增加的体力活动。Dgatl+小鼠还表现出增加的胰岛素敏感度和增加20%的葡萄糖处理率。与脂肪质量下降50%相一致，Dgatr7-小鼠中的瘦蛋白水平下降50%。当Dgatl+小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠表现出ob/ob表型[Chen等人 (2002), Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109 :1049-1055]，这表明 Dgatl+表型需要完整的瘦蛋白途径。当Dgatl+小鼠与刺豚鼠(Agouti mice)杂交时，观察到体重降低，葡萄糖水平正常，与野生型刺豚鼠或ob/ob/Dgatl+小鼠相比，胰岛素水平降低70%。将来自Dgatl+小鼠的脂肪组织移植到野生型小鼠中，在这些小鼠中产生对饮食诱导的肥胖症的抗性，以及改善的葡萄糖代谢[Chen等人O00;3)0beSity resistanceand enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA :diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. Ill。各种国际申请公开了抑制DGAT-I的化合物，例如WO 2006/064189描述了抑制 DGAT-I的某些噁二唑化合物。然而，对具有所需性质(如药代动力学/动力学和/或物理化学和/或毒理学特性)的其它DGAT-I抑制剂一直存在需求。因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中两个r均为1，且各X1为直链(1-3C)烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为羧基、-CONRbRc或基团
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为羧基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为氯、 氟或甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为氯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为0。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1，且 X2为氯或氟。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ρ为1，且 Y3为甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为2， 且各Y3相连以形成(3-5C)环烷基环。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
13.根据权利要求11所述的用作药物的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物例如人内对DGAT-I活性产生抑制。
14.根据权利要求11所述的用作药物的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗温血动物例如人内的糖尿病和/或肥胖症。
15.一种制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，其包括(a)使其中X为离去基团的吡嗪衍生物(IV)与其中E为硼酸或其衍生物的式(II)的取代的中间体含硼化合物进行Suzuki偶联
全文摘要
本发明描述了式(I)的DGAT-1抑制剂化合物、其药学上可接受的盐和前药以及药物组合物、制备它们的方法及它们在治疗例如肥胖症中的用途，其中，例如，r为0或1，且X1为直链(1-3C)烷基；q为0或1，且X1为氟、氯或(1-3C)烷基；Y1选自氟、氯、溴、氰基、(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基；n为0、1或2，且Y2为氟、氯或(1-3C)烷基；p为0、1或2，且Y3为(1-3C)烷基或形成(3-5C)环烷基环；Z为羧基或-CONHSO2Me或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自例如氢和(1-4C)烷基，或Rb和Rc相连以形成吗啉环或(4-6C)杂环，并且当Z为-CONRbRc时，Rb和Rc基团可任选地被羧基取代。
文档编号A61P3/10GK102498103SQ201080036012
公开日2012年6月13日 申请日期2010年6月17日 优先权日2009年6月19日
发明者A·M·伯奇, A·利奇, C·格林, L·坎贝尔, M·J·沃林, P·M·默里, P·O·赖贝里, R·J·巴特林 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司