专利名称：化合物格列吡嗪在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一种格列吡嗪新型药品。
背景技术：
化合物格列吡嗪(Glipizide)，为5-甲基-N-[2-[4_[[[(环己氨基)羰基]氨基] 磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺，化学分子式C21H29N5O4S,分子量445. M。性状为白色或类白色结晶性粉末，无臭，几乎无味。在水中几乎不溶解，在三氯甲烷二氧六环或甲醇中微溶解，在二甲基甲酰胺中不溶，在稀氢氧化钠溶液中易溶。格列吡嗪为降血糖药，临床用于治疗糖尿病。格列吡嗪的药品制剂有片剂、胶囊剂等。已知的格列吡嗪药物均是作为化学治疗药物的用途，是让化合物格列吡嗪分子进入人体(通过口服吸收进入血液)，分布至各组织，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用。在现有技术中格列吡嗪作为化学治疗药物用途，有着讫今不能克服的缺陷，一是对人体的毒副作用，其令人讨厌的不良反应，包括低血糖及严重低血糖，重者可危及生命，胃肠道恶心呕吐、食欲减退、胃肠不适、肝功能异常，腹泻、黄疸及血液系统反应、过敏反应与性欲减退、阳痿和性欲丧失等；二是治疗窗口小，由于存在对人体的毒副作用，能够使用的有效剂量很小，限制了治疗效果，口服给药的极量为一次10mg，一日20mg，超越极量则可致中毒；三是只有化学治疗药物一种用途， 药物进入人体即被代谢分解或排泄，不能二次应用。
发明内容
本发明的目的是针对化合物格列吡嗪作为化学治疗药物用途的缺陷，重新发现一种能够克服其缺陷的新用途、新方法，创造一种前所未有的新型产品。为了完成本发明的目的，本发明采用以下技术方案取新合成的格列吡嗪原料⑴药(符合国家药典标准)粉末，也可加入载体辅料， 用微孔载体材料( 封装，再置入布有孔隙( 的容器内封装，在布有孔隙( 的容器 (4)上装配悬挂件，制成格列吡嗪信息治疗药品剂(12)，治疗时将其置于人体体表面使药物距皮肤I-IOmm(优选2mm)处悬挂(固定)使用，优选人体脐部位置，使有孔隙(5)的一面贴皮肤，每日使用一次，每次使用4-6小时，或每日2次，每次2-3小时，通过格列吡嗪药物信息与人体信息受体反应，用药物信息物理治疗方法，达到治疗效果，而不是通过格列吡嗪药物物质分子进入人体与人体物质受体反应达到治疗效果。在本发明中格列吡嗪是作为一种信息治疗药物使用，而不是作为一种化学治疗药物使用。因此，格列吡嗪作为信息治疗药物使用后，由于作信息药物治疗不消耗格列吡嗪物质，不影响格列吡嗪含量，作信息药物治疗使用一个疗程后的药物原料，还可以第二次作为化学治疗药物使用，制成常规的口服制剂、注射剂及透皮吸收等制剂用于化学治疗，具有普通的格列吡嗪制剂的治疗效果。本发明所述的新合成格列吡嗪原料(1)粉末，是指完成合成生产时间在3个月以内的格列吡嗪药物原料，按干燥品计算，含C21H29N5O4S不少于99. 0%。
本发明所述的载体辅料，为天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠锰电气石、钙镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径lOOnm-lOum。本发明所述的微孔载体材料( 是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好。本发明所述的布有孔隙( 的容器(4)为圆形、扁圆型或其他形状的盒体、袋体或其他形式的容器，在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)，孔隙( 直径0. 3-3mm。本发明所述的悬挂件是能够利用一个支点，将药物悬空支撑的悬挂物或固定物， 这些悬挂物或固定物是普通磁片(7)、绳、带、袋、架、钩或粘贴等。悬挂件是磁悬挂(卡)(8) 或绳(带)悬挂装置(11)。所述的磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒的制备方法磁悬(挂)卡 (8)容器(4)盒的制作方法是用塑料模具注塑生产内空直径4-8cm，高度0. 8-1. 2cm的扁圆形容器⑷盒，容器⑷盒下部的外面布若干直径0. Icm的孔隙(5)，容器(4)盒顶部内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖(6)，塑料盖(6)内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，与容器(4)盒顶面内置入的磁片(7)形成磁吸引力将塑料盖(6)吸住，在容器(4)盒顶面与塑料盖(6)内设有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器(4)盒与塑料盖(6)。所述绳(带)悬挂装置(11) 是不安装磁悬挂(卡)(8)的容器，安装绳(带)悬挂装置(11)连接。本发明所述的信息治疗药品剂(1 是药物封装后让其距离人体皮肤l-iomm，优选2mm悬空状使用的剂型，不让药物物质直接接触人体皮肤，没有药物物质成份吸收，只通过药物信息超导治疗疾病。本发明的制备方法包括①称取3个月内新合成的格列吡嗪原料⑴药 (C21H29N5O4S含量不低于99. 0% )；②选择性的添加药物重量1-10%的载体辅料，优选的剂量5%，所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉，粒径IOOnm-IOum ；③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10_25°C，优选20°C，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；④将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包5-50克的重量，优选20克的剂量，将药物信息填料装入微孔载体材料( 袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(3)；⑤将分包后的药物信息填料包( 装入布有孔隙(5)的容器，每个容器内装1包；⑥容器(4)上加悬挂件组合制成。为了便于理解本发明，以下对本发明所用的术语作进一步的解释。本发明所用术语“信息治疗药物”，是一种非化学治疗的药物。化学治疗药物是药物物质成份经常规的途径包括直接注射进入人体血液、口服吸收进入血液或者通过皮肤透皮吸收及粘膜吸收进入血液，进而分布于人体各组织系统，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用，药物分子在人体内被分解、代谢与排泄。而信息治疗药物治疗时不接触人体也不进入人体，不需要消耗药物物质成份，没药物分子进入人体，只利用药物分子信息调节人体机能，达到治疗效果，因而在人体内没有药物分子代谢，治疗后在人体内或人体排泄物中亦检测不到该药物的物质成份。这也一种新的治疗方法，即药物信息物理疗法。本发明所用术语“药物二次应用，，或“二次使用，，是指药物可以被二次应用或二次使用。本发明发现了常识无法理解的药物的信息治疗用途，由于用作信息治疗药物没有药物物质被人体吸收与利用，药物信息治疗只利用于药物信息，没有消耗药物物质，药物的物质成份没有改变，有效含量没有降低，也就是说药物仍然符合化学治疗需要的标准，因而用作信息治疗用途后还可以二次作化学有效治疗用途，即药物二次有效应用或使用，不影响药物化学治疗的常规治疗效果。本发明术语“治疗窗口”，即疗效与副作用之比值。对治疗窗口大小的理解，如果药物对靶点和副作用位点的亲和性相差很大，且对靶点亲和力较强，那么它的“治疗窗口”(Therapeutic window)就大。治疗窗口足够大时，可以把剂量增加5倍、10倍，甚至50 倍以上，而不会出现严重的副作用。理想情况下，作为一个新药开发者、医生或病人，你会希望患者服用药物在真靶点和其他作用位点之间有100倍或500倍以上的治疗窗口。要记住的是，决定对一大群人的剂量时，要考虑药物代谢速度的个体差异可能高达10倍，对某些病人来说，一个仅为10倍的治疗窗口等于没有窗口。实际上化合物格列吡嗪的常规化学治疗药物治疗窗口就很小，化合物格列吡嗪作为化学药物治疗窗口仅10倍左右，而作为信息治疗药物治疗窗口可达到1000倍以上。本发明临床增加治疗窗口后，治疗的疾病包括用于治疗糖尿病等。本发明可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂， 扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。本发明发现了化合物格列吡嗪作为信息治疗药物的新用途，创造了一种全新的格列吡嗪药品新剂型，具有十分显著的进步意义1、本发明极大的扩大了格列吡嗪的治疗窗口。由于本发明发现格列吡嗪信息治疗的方法，使用格列吡嗪治疗时没有格列吡嗪物质成份进入人体，从而避免了格列吡嗪讨厌的毒副作用，使格列吡嗪的治疗窗口从只有10倍可以扩大到1000倍以上，可提高格列吡嗪的治疗效果，克服格列吡嗪的副作用。同时，在使用已知常规剂型的格列吡嗪制剂疗效不理想时，增加本发明的使用，可增强格列吡嗪的疗效而不增加其毒副作用，成为格列吡嗪化学治疗的增效剂。2、本发明破天荒地实现了格列吡嗪药物的二次应用，格列吡嗪作为信息治疗药物使用，发挥了有效治疗作用，首次有效使用一个疗程(1至2个月为1个疗程)后，还可以二次使用重新作为化学治疗药物使用，可以大大降低药物治疗成本，增加药物的使用价值。同时由于对格列吡嗪的重复利用，减少药物浪费节省医药资源，减少制药工业带来的环境污
^fe ο3、本发明不需要使用现有常规药品制剂为了保证药物成份进入人体的稳定有效而不得不添加的大量辅料或助剂、稳定剂、赋形剂等非药物成份，也避免了这些非药物成份进入人体对人体的不利影响，同时也节省大量的辅助材料，减少药物制剂消耗。4、本发明使用简单、方便、安全、可靠、容易接受。特别是对于年老、体弱、儿童，或有意识障碍、智力障碍、行为障碍患者更适用。5、本发明还可以减少医院护理人员给药的麻烦，减轻其劳动强度，节省人力资源。
图1填料包示意图1、原料2、微孔载体材料
3、填料包图2容器示意图4、容器5、孔隙6、塑料盖7、磁片8、磁悬挂(卡)9、子牙柱口10、盒盖图3容器顶部内面示意4容器顶部外面示意5信息治疗药品剂示意图11、绳(带)悬挂装置12、信息治疗药品剂
具体实施例方式通过以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明内容。实施例按以下重量称取格列吡嗪原料(1):格列吡嗪原料(1)(含量> 99% )300克，将原料(1)投入分装机，用微孔透气纸袋按每袋净重20克分装成15袋，热融封口，制成格列吡嗪药物信息填料包( 。同时，另制作磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒15个。磁悬挂(卡)(8) 容器(4)盒的制作方法是用塑料模具注塑生产内空直径4-8cm，高度0. 8-1. 2cm的扁圆形容器⑷盒，容器⑷盒下部的外面布若干直径0. Icm的孔隙(5)，容器(4)盒顶部内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖(6)，塑料盖(6)内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，与容器(4)盒顶面内置入的磁片(7)形成磁吸引力将塑料盖(6)吸住，在容器(4)盒顶面与塑料盖(6)内设有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器(4)盒与塑料盖(6)。15个磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒装入内容物的方法打开容器(4)盒盖(10)，每个容器(4)盒装入一包格列吡嗪药物信息填料包(3)，盖上盒盖(10)并用502胶粘接密封，制成格列吡嗪信息治疗药品剂(12)。临床使用格列吡嗪信息治疗药品剂(12)与口服格列吡嗪片疗效比较观察，结果如下1.资料和方法1. 1 一般资料选择2型糖尿病患者作为研究对象，均符合1999年WHO糖尿病的诊断标准，即糖尿病症状+任意时间血糖彡11. lmmol/L或空腹血糖彡7. Ommol/L或0GTT2h彡11. Immol/ L0 30例患者中男18例，女12例，年龄沈-76岁，平均49. 5士5岁；病史4_23年，平均 12. 5年；所有患者入选前1个月内未使用降糖药，肝肾功能及心功能无明显异常、无严重的蛋白尿、糖尿病视网膜病变等并发症。检查空服血糖(9.23-23. 14)mmol/L，餐后2H血糖 (10. 4-32. 6)mmol/L。其中合并高血压、冠心病12例，合并脂代谢紊乱14例，肥胖及超重15
7例。全部患者随机分为观察组和对照组各15例，两组患者的年龄、性别、病程等方面比较， 并异无统计学意义(P > 0. 05)，具有可比性。1. 2治疗方法治疗组给予格列吡嗪信息治疗药品剂治疗，每日脐部悬挂一次，每次5小时，有孔隙的一面贴脐部皮肤，对照组给予格列吡嗪片治疗，2. 5mg餐前30min 口服，1次/d，疗程2 个月。观察比较两组治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后池血糖QhPPG)、BIM、血脂、血压的变化，以及不良反应情况。1.3疗效标准根据中国《新药临床研究指导原则》标准分为显效FBG ( 7. 2mmol/L或降低 30. 0%以上；2h PBG彡8. 3mmol/L或降低30. 0%以上。有效FBG彡8. 3mmol/L或降低 10. 0% -29. 0% ；2h PBG 彡 10. Ommol/L 或降低 10. 0% -29. 0% .无效FBG 及 2hPBG 无变化或降低< 10.0%。1. 4统计学处理所有数据采用SPSS10. 0统计软件进行处理，计量资料以均数士标准差(X士 s)表示，采用t检验(治疗前后采用配对t检验)，率的比较采用X2检验。2 结果2.1两组临床疗效比较见表1.治疗表15例总有效率为93. 3% (14/15)，明显高于对照组80. 0%，两组总有效率比较，差异有统计学意义(P < 0. 05)。表1两组临床疗效比较[n(% )]
组别 η显效有效无效总有效率(％)
治疗组 15 对照组 158 (53. 3) 6 (40. 0)6 (40. 0) 6 (40. 0)1 (7. 7) 3 (20. 0)93. 3 (14/15) 80. 0 (12/15)2. 2 两组治疗前后FBG、2hPBG、BMI比较两组治疗2个月后，FBG、2hPBG、BMI均明显降低(P < 0. 05)，且治疗组下降更明显，但两组间治疗前与治疗后分别比较，差异无统计学意义(P > 0. 05)。2.3两组治疗前后血脂、血压比较两组经2个月治疗后，两组的血脂指标TC、TG、HDL-C, LDL-C及血压指标SBP、DBP 均变化不明显，两组组内及组间比较，差异无统计学意义(P > 0. 05)。2.4两组不良反应发生率比较治疗组未出见不适；对照组出现头晕、胃部不适等3例，不良反应的发生率为 20. 0 %，对症治疗后均缓解消失。对已作为信息治疗药物使用1个疗程后的格列吡嗪原料(1)药物含量测定资料如下色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0. lmol/L磷酸二氢铵溶液(用2. Omol/L氢氧化钠溶液调节PH值至6. 00 士0. 05)-甲醇(55 45)为流动相，检测波长为225nm。取格列吡嗪对照品与4_[2_(5_甲基吡嗪稀释制成每Iml中各 0. 5mg与2. 5ug的混合溶液，取20ul注入液相色谱仪，理论极数按格列吡嗪峰计算不低于 2000，格列吡嗪与杂质I峰的分离度应符合要求。测定法取格列吡嗪降糖信息治疗药品剂(12)内的原料⑴样品约25mmg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，振摇使溶解并稀释至刻度，掏勻，精密量取5ml，置50ml 量瓶中，加甲醇20ml，用0. lmol/L磷酸二氢钠溶液稀释至刻度，摇勻，作为供试品溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取格列吡嗪对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算其含量。结果格列吡嗪降糖信息治疗药品剂(12)盒中已使用个月疗程的原料(1)样品 C21H29N5O4S 含量为 99.0%。
权利要求
1.化合物格列吡嗪的新用途，其特征在于可用于制备信息治疗药物，所述的信息治疗药物是一种非化学治疗的药物，即治疗时不使药物直接接触人体，不使药物分子进入人体， 不消耗药物物质成份，只利用药物分子信息调节人体机能，用药物信息物理治疗方法，达到治疗效果，在治疗时人体内没有药物分子代谢，在治疗后在人体内或人体排泄物中检测不到该药物的物质成份；在作为信息治疗药物使用一个疗程后，不改变药物的成份与含量，还可用作化学治疗药物制成常规制剂(如口服制剂、注射剂、透皮吸收制剂)二次有效治疗使用。
2.根据权利要求1所述的新用途，是采用化合物格列吡嗪原料(1)(含量>99.0%)， 用微孔载体材料(2)按治疗需要以不同重量分装并热融封口制成药物信息填料包(3)，置入表面布有若干孔隙(5)的容器G)，悬挂固定在人体皮肤上，优选人体脐部位置，有孔隙 (5)的一面贴皮肤，药物距离皮肤1-lOmm，优选2mm，用药物信息超导治疗，避免药物的毒副作用。
3.根据权利要求1所述的新用途，制备的信息治疗药物，可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂，扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。
4.化合物格列吡嗪用于制备信息治疗药物的制备方法，其特征在于①称取3个月内新合成的格列吡嗪原料⑴药(C21H29N5O4S含量不低于99.0% )；②选择性的添加药物重量 1-10%的载体辅料，优选的剂量5%，所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉，粒径IOOnm-IOum ；③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10-25°C，优选20°C，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；④将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包5-50克的重量，优选20克的重量，将药物信息填料装入微孔载体材料(2)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(3)；⑤将分包后的药物信息填料包( 装入布有孔隙(5)的容器(4)，每个容器内1包；⑥容器(4)上加悬挂件组合制成。
5.根据权利要求4所述的格列吡嗪原料(1)，是完成合成生产时间在3个月以内的格列吡嗪药物原料(1)，按干燥计算，含C21H29N5O4S不少于99. 0% ；所述载体辅料，是天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠锰电气石、钙镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径IOOnm-IOum ；所述的微孔载体材料O)，是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好；所述的容器G)，是圆形、扁圆型或其他形状的盒体、袋体或其他形式的容器G)，在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)，孔隙( 直径0. 3-3mm;所述的悬挂件，是能够利用一个支点，将药物悬空支撑的悬挂物或固定物，这些悬挂物或固定物是普通磁片(7)、绳、带、袋、架、钩或粘贴等。
6.化合物格列吡嗪信息治疗药品剂(12)，其特征在于由格列吡嗪药物信息填料包(3)、布有孔隙(5)的容器G)、悬挂件组成，所述格列吡嗪药物信息填料包C3)重量为5 克-50克，优选20克；所述的布有孔隙(5)的容器，可多面布有若干孔隙(5)或一面布有若干孔隙( ，优选容器(4)底部面布有若干孔隙( ，孔隙( 直径0. 2-2mm,优选Imm ； 所述的悬挂件，是磁悬挂(卡)(8)或绳(带)悬挂装置(11)，磁悬挂(卡)(8)是在容器(4)顶部面内凹处装有500-1500高斯磁量磁片(7)，在容器(4)顶部塑料盖(6)内面凹处装有500-1500高斯磁量的磁片(7)，依靠正负磁极吸力悬挂于人体内衣上的装置；所述绳(带)悬挂装置(11)是不安装磁悬挂(卡)(8)的容器0)，安装绳(带)悬挂装置(11) 连接。
7.根据权利要求6所述的化合物格列吡嗪信息治疗药品剂(12)，临床应用可增加1000 倍以上治疗窗口，治疗的疾病包括用于治疗糖尿病等。
全文摘要
本发明公开了化合物格列吡嗪在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品，所述的信息治疗药物是治疗时不使药物直接接触人体，不消耗药物物质成份，只利用药物信息物理治疗，可达到化学治疗的效果，并扩大其治疗窗口1000倍以上，避免化学治疗的副作用。格列吡嗪用作信息治疗药物使用后，有效成份含量没有改变，还可用作化学治疗常规制剂二次有效使用。
文档编号A61P3/10GK102579464SQ20111002103
公开日2012年7月18日 申请日期2011年1月18日 优先权日2011年1月18日
发明者杨哲, 杨孟君 申请人:北京神农润田科技有限公司