专利名称：保证活性成分经皮吸收的药物制品及其制备方法
技术领域：
本发明有关于一种多层药物制品，当将其置于皮肤上时，可以保证其中含有的活性成分以所谓零级动力学长期吸收(持续18到24小时)按照本发明的另一方面，提供了制备这些多层药物制品的一个制备方法。
已有技术中，已知有一些药物制品，可保证其中含有的活性成份经皮吸收。由Key药物公司用商标Nitro-Dur出售的含硝酸甘油成分的聚合基质，含有2-60%的甘油，2-15%的聚乙烯醇和2-10%的水溶性聚合物，如PVP(见美国专利说明书4，466，953号)。这种聚合基质确保该活性成分适当的溶解动力学。
由Alza公司生产的Transderm制品是四层的药物制品，含有与以硅酮为基础的软膏混合物形式的活性成分;活性成分的溶解受乙烯/乙烯基醋酸酯制备的一个无孔膜的调节，为确保起始剂量，这种组合物的粘贴层中也含有8%的活性成分。
由Searle公司出产的制品，如Nitrodisc 的制备方法如下将活性成分悬浮在一个水溶性聚合物溶液中，得到的悬浮液与硅酮聚合物混合，然后进行交联。最后，加一层特殊的膜来控制活性成分的溶解(见美国专利说明书3946106号)Ciba-GeigyAG的Nitrcderm-TTS制品的结构实际上与Transderm制品一样。
综上，迄今所知的这类药物制品的结构如下
1)基质系统1.调节扩散的聚合物基质(
图1)(凝胶，软膏)2.固态活性成分3.不渗透的聚合物层〔如Nitro-Dur(KeyPharm)〕2)分层系统1.保护箔2.含有活性成分的软膏(凝胶)3.调节溶解的膜4.含活性成分的粘贴层〔如Transderm-Nitre(Alza公司)〕3)微封系统1.调节溶解的聚合物膜2.含活性成分悬浮液的聚合物液滴3.聚合基质(以硅酮为基础)4.不可渗透的聚合物膜〔如Nitrodisc (Searle)〕本发明的药物制品是一个其结构如图4所示的两层或多层的系统，其中A是硅酮橡胶层，它确保活性成份以零级动力学溶解Bn是一个多层硅酮橡胶基质，它含有具有各种活性成分含量的一层或几层(n＝1-6)C是一层钻箔或其它合适的不透水的箔层D是粘贴层使该制品固定在人体体表。
本发明药物制品的A层和Bn层是用一或两个组份的硅酮橡胶作为单体经催化(质子)缩聚的或聚加成方法而制备的。上面提及的A层和Bn层可以制成各种厚度(0.1至3mm)通过各种烷基聚硅氧烷-α·ω-二醇的摧化聚缩〔以具有低分子量(M＝500至100，00)和/或高分子量(M＝100，000至20，000，000)的甲基-聚硅氧烷-α·ω-二醇为宜〕，或通过含有各种烷基(CnH2n+1)，芳基(C6H5，C6H5CH2)链烯基(CH2＝CH-)或-H基，并提供作为末端部分的一个反应基团(OH，H，乙烯基或类似基团)或单功能基团〔(CH3)3Sio，(CH2-CHSio-)和类似物〕聚硅氧烷聚合物的催化加成。
层A和层Bn(n以1-5为宜)是一层一层的具有不同活性成分含量，例如0～20%，至少有一层含有活性剂的硅橡胶基质，能在缩合中保证交联的任何一种催化剂(较合适的有西德Wacker公司T-5产品)。都可以以0.01～15%最好5-8%的量。用作聚缩催化剂。多种贵金属和贵金属配合物可以以1～100PPm的量用作聚加成催化剂。该反应可在相当宽的温度范围内进行，从15℃～140℃又以20℃～40℃为宜，取决于所含活性成分的性质这一方法既适于本发明药物制品的间歇生产，也适于其连续生产。
根据本发明的一个最佳实施例，制备了一种由具有各种层厚，并且，具有各种活性成分含量的由多层硅橡胶层组成的多层系统。该系统具有个适宜的不透水层，通常具有一层铝箔置于硅酮橡胶层之上，还有确保粘到皮肤表面的一层粘贴层。该药物制品粘于皮肤表面的第一层厚度在0.1-3mm之间，不含活性成份(图1中用“A”标示)，并与其后具有不同活性成份含量的诸层被紧密地叠压在一起，整个多层系统提供了活性成份的零级溶解动力学。
在本发明的制品中，十分不同的药物，例如治疗心血管的，解痉挛的，产生食欲的，抗糖尿病的药物，以及能影响内分泌系统的药物都可用作活性物质。
根据本发明，该多层系统在时间上是一个接一个地在彼此的表面上逐个地聚合每一层而形成的。
根据系统中活性成分的不同，层A可以在各种温度下(例如15℃-90℃间，25℃-60℃更宜)。以不同的厚度(例如0.1-3mm)通过缩聚一种混合物而生产。该混合物由例如各种聚二甲基硅氧烷-α·ω-二醇(下文简称PDSD)(匈牙利布达佩斯的Finomvegyszer Szoevetkezet公司的Silorol R-1，R-5，R-30较适宜)或由它们的混合物通过利用各种(涉及缩聚作用的)交联催化剂(用量为0.1-15%，5-10%更宜)制得。一种三功能的含si-N和/或si-O键的甲基硅烷衍生物(甲基三环己基氨基硅烷较好)，可用作催化剂或主要成分。四烷基硅烷(最好四乙氧基硅烷，四甲氧基硅烷或类似物)。可用作主要成分;含有长链脂肪酸的二烷基锡盐的催化剂混合物(以二丁基锡月桂酸盐为好)用作为引发剂。在含有烷基(CnH2n+1)芳基(C6H5，C6H5CH2)链烯基(CH2＝CH-)或-H基，并带有活性基团(OH，H，乙烯基等物)或单功能基团〔(CH3)3SiO，(CH3)2CH2-CHSiO或类似物)作为末端部分的聚硅氧烷聚合物的情况下，其制备方法使得在1至100PPm量的贵金属盐或其配合物作为催化剂(以下缩写成NM型催化剂)下进行加成，制得A层的层厚在0.1-3mm，加成过程在15℃-140℃间进行。
含活性成分的第一层B1被涂到这样制备的层A上，层B1可以在不同的温度下用CLC或NM型催化剂聚合一种均匀混合物制备，温度在15℃-140℃(15℃-50℃为宜)。该混合物是由活性成分本身或由用诸如乳糖、葡萄糖、高分散硅胶(Aerosil)或类似物的固体或液体稀释剂稀释了的该活性成份的稀释液，以及由以不同用量(如从0.5～20%，最好0.5～4%)的PDSD或PSP基质而制备的，当B1层是由缩聚而成时，CLC型催化剂的用量以0.1-15%为好，最好是5-10%，温度以15℃-90℃为好，最好20℃-50℃。
当利用聚加成方法时，使用NM型催化剂的量为1-100PPm，温度可在15℃-140℃，最好为20℃-60℃取决于活性成份的性质，在所含的活性成分量以15%～25%递增，以区别于Bn-1层的活性成分含量的情况下通过重复如上所说的方法，在已聚合的层Bn-1上涂上层Bn。
在最外层Bn上，涂上，最好厚0.1-1mm不含活性成分，含有0.1～15%(最好5～8%)，的CLC型催化剂或1-100PPm(最好20PPm)的NM型催化剂的PDSD或PSP基质。在加上不透水层(最好是铝箔)之后，可在15℃～140℃(最好25℃～50℃)下进行聚合，最后，将粘贴层贴到该不透水层上，以便将该药物制品粘到皮肤上。
对本发明的制品所作的离体研究包括确定单位时间内活性成分的释放量(mg/h)，活性成分的溶解速度(mg/cm2/h)，及其占总活性成分含量的百分比。
溶解是在Keshary-Chien型扩散池中进行的〔参看DrngDevelopmentIndustrialPharmacy10(6)，PP.883-913，1984〕。在这些测量中，样品表面积为3.14cm2;液体是体积为10ml温度为37℃的等渗氯化钠溶液，样品体积为1ml。
用VSU2-P设备(CarlzeissJena，GDR)测量紫外光吸收来确定样品中的活性成分含量，硝酸甘油可以在等渗氯化钠溶液中，在207nm(波长)下，在2mm厚度的一个层中测得。二硝酸异山梨糖醇是在蒸馏水中以220nm(波长)，在2mm厚度的层中被测量。
可以结论性地指出，在所采用的实验条件下，本发明的药物制品在24小时内显示出活性物质的匀速释放。
溶解研究的结果在图5和图6中示出。
对本制品的短期稳定性也进行了研究，由于作为活性成分的硝酸甘油是一种易挥发物质，硝酸甘油-乳糖研究磨粉末中的硝酸甘油含量应当不断地被控制。包装在铝箔中的该药品被保存在5℃-30℃下，并进行定期检查。可以说，本发明的制品在5℃-30℃下存放没有任何变化。含硝酸甘油的实施例1的药物制品的实验结果被列在表1和表2中。
表Ⅰ(30℃下保存)第1天第7天第21天第60天平均溶解 6.63×10-57.3×10-56.61×10-56.82×10-5(mg/cm2/h)日标准偏差 2.29×10-52.7×10-51.47×10-52.09×10-5平均偏差 9.3×10-61.05×10-56.01×10-68.6×10-6
表Ⅱ(5℃下保存)第1天第7天第21天第60天平均溶解 8.61×10-58.9×10-59.19×10-58.8×10-5(mg/cm2/h)月标准偏差 2.1×10-52.9×10-52.5×10-52.08平均偏差 8.9×10-68.5×10-61.03×10-58.51该药物制品与现有技术相比，具有以下优点-该制品的组成使任何可经皮吸收的药物组分的制备成为可能，并且可在一个长时期段里(18～24小时)保持活性成分在血液中的一个均匀的治疗水平。
-用作为基质的硅橡胶价格便宜，对活组织呈生理惰性，并与其中含有的活性成分无相互作用。
-活性成分的零级动力学溶解可以通过适当选择所用的基本物质以及它们的层厚和各层活性成分的含量得到保证。
-不需要用需要特殊材料或特殊结构的多孔或微孔膜来调节活性的溶解。
-各层之间的相互粘接及与之相适的结构上的保证容易满足。因为从化学上看各层完全是一样的。
下列非限制性实施例详细说明了本发明。
实施例1a)将含有60%粘度为50，000mpa.S的)二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和35%粘度为1，000mPa.S的同样物质的混合物强揽拌2分钟使其均匀，然后将5%的WacKerT-5催化剂加入此聚合物的混合物中，再继续揽拌2分钟，将这样得到的均匀混合物在适当的装置上摊成0.5mm厚度的一层，在40℃下交联了3小时(层A)b)将50%粘度为5，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和25%粘度为1000mPa.S的同样物质的混合物强揽拌使其均匀，然后分批加入20%含10%硝酸甘油的乳糖细粉，慢慢揽拌5分钟，然后加入5%Wacker T-5催化剂，再继续进行5分钟的混匀化，将这样获得的物质通过适当的装置在层A上推成厚为0.5mm的一层，并在40%下交联3小时(层B1)c)以35%粘度为5，000mPa.S的二甲基氧烷-α·ω-二醇，20%粘度为1000mPa.S的同样物质，40%含有10%硝酸甘油的乳糖细粉和5% WacKer T-5催化剂作为成份用b中所描述的方法将它涂在层A+B1上形成1mm的层B2，并在40℃下交联3小时d)由30%粘度为5，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇，15%粘度为1，000mPa.S的同样物质以及50%含10%硝酸甘油的乳糖细粉和5%的WacKer T-5催化剂用b)中描述的方法制备成均匀混合物，以1mm的厚度涂在分层基质A+B1+B2上，在40℃下交联3小时，制得层B3。
e)在层A+B1+B2+B3构成的多层基质上涂上1mm厚的，含95%粘度为1，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和5% WacKer T-5催化剂的薄层，然后覆盖上一个薄的铝箔，在40℃下交联了3小时。
f)在聚合物之外的铝箔上，敷上一层粘性织物层以保证该制品与皮肤的粘接。
实施例2制作各层的方法与例1所述的依次操作相同，但有以下不同a)层A的厚度为1mm，它含有50%粘度为50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和45%粘度为5，000mPa.S的相同物质，并含有5%的WacKerT-5催化剂，在60℃下聚合90分钟。
b)层B1厚1mm，它含有70%粘度为50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和20%粘度为5，000mPa.S的相同物质，以及5%的苯巴比安钠，5% WacKer T-5催化剂，在40℃下聚合3小时，c)层B2为1mm厚，含有70%粘度为50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和17%粘度为5，000mPa.S的相同物质，8%的苯巴比妥钠，5%的WacKer T-5催化剂，在40℃下聚合3小时。
d)层B3为1mm厚，含有70%粘度为50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷和13%粘度为5，000mPa.S相同物质，以及12%的苯巴比妥钠，5%的WacKer T-S催化剂。在40℃下聚合3小时。
层C和D的制备如例1中的e)和f)所述。
实施例3各层的制备除以下不同外与例1中描述的依次操作相同。
a)层A厚为1mm，含有WacKer3003/50型两组分的硅橡胶(能够加成)作为基本，它的组分A和B以50%50%的比例被均匀混合在70℃下聚合25分钟。
b)层B1厚为1mm，含有35%粘度为50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和40%粘度为5，000mPa.S的相同物质，以及20%的乳糖细粉(其中含40%的二硝酸异山梨糖醇作为活性成分)和5%Wacker T-5催化剂，在40℃下聚合3小时。
c)层B2厚0.5mm，含有25%粘度为50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和30%粘度为5，000mPa.S的相同物质，以及40%的乳糖粉剂(含40%的二硝酸异山梨糖醇作为活性成分)和5%的Wacker T-5催化剂。在40℃下聚合3小时。
d)层B3的厚为0.5mm，含有20%粘度为50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和30%粘度为5，000mPa.S相同物质，以及45%的乳糖细粉(含40%二硝酸异山梨粉醇作为活性成份)和5%的Wacker T-5催化剂，在40℃下聚合3小时。
层C和D的制备方法如例1中e)f)所述。
实施例4各层的制备步骤与例1所述的依次操作相同，但有如下不同a)层A厚度为0.25mm，以Wacker3003/50型两组分的硅橡胶作为基本物质，其组分A和B按50%50%的比例混匀，在70℃下聚合30分钟。
b)层B1含有Wacker 3003/50型双组分的硅橡胶为基本物质，其组分A和B以35%35%的比例混匀，再加入30%研细的0-乙酰基水杨酸。在均匀化之后，将它们在层A上铺开一层，使其厚度为1.5mm，在50℃下聚合1小时。
c)层B2厚1.5mm，含有3003/50型硅胶，其组分A和B的比例为30%30%，还含有40%研细的0-2酰水杨酸。在50℃下聚合1小时。
层C和D的制备方法与例1中e)f)描述的相同。
例3和例4的聚加成过程所需的催化剂(以包合物为宜)包含在由Wacker工业化生产的硅橡胶的一种组分之中。
权利要求
1.多层药物制品，包括具有不同活性成分含量的诸层，贴在其上的一个不透水层和一层保证将该药物制品因定到皮肤上去的粘贴层，其特征在于包括一层直接与皮肤表面接触的硅橡胶层，它保证了活性成分的零级溶解动力学，还包括由一层或多层有不同活性成分含量的多层硅橡胶基质。
2.制备所说的药物制品的方法，该制品适合于不同药物的活性成分的零级动力学经皮给药，其特征在于制备一个2至n层硅橡胶聚合物的系统，可选择性地含有不同的添加物，每一层含0～25%的活性成分。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于在距皮肤最远的活性成分层上涂一层不透水层，最好为铝箔层，并在其覆盖一层粘贴层，以使所说的药物制品与皮肤表面固定。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于每一层的制备是通过将具有各种不同粘度的烷基聚硅氧烷-α·ω-二醇或其按不同比例的混合物加入0.1～15%在聚缩合中保证交联的催化剂聚缩合而成，所说的粘度以500～100，00mPa.S为适宜;所说的催化剂最好为T-5催化剂。
5.根据权利要求2的方法，其特征在于各层的制备是在以1-100PPm的量存在贵金属盐或贵金属包合物催化剂下对聚硅氧烷聚合物或其混合物的催化加成进行的。所说的聚硅氧烷聚合物含有各种烷基(CnH2n+1)，芳基(最好C6H5，C6H5CH2)链烯基(CH2＝CH-)或-H基，并有以活性基团(最好OH基团)或单功能基团〔最好为(CH3)CH2-CHSio基团〕作为末端部分。
6.根据权利要求2到权利要求5任何一个所述的方法，其特征在于用0-25%的活性成分含量形成0.1～3mm厚的各层。
7.根据权利要求2至6中任何一个研述的方法，其特征在于在各层中只加入活性成分本身或以用各种各样的固体或液体稀释剂(以乳糖、葡萄糖或气悬浮质为宜)稀释的稀释物形式的活性成分。
8.根据权利要求2-7中任何一个所述的方法，其特征在于聚加成或缩聚过程的温度15℃至140℃，最好在20℃到50℃进行的。
全文摘要
本发明涉及一种多层药物制品。包括具有各种活性成分含量的诸层，在它们上面的不透水层以及为保证所说的药物制品，在体表上固定的粘贴层。它是由直接与皮肤表面相接触、并保证活性成分的零级动力学溶解特性的一个硅橡胶层和由一层或多层含有不同浓度成份的多层硅橡胶基质层组成。
文档编号A61F13/20GK1031324SQ8810470
公开日1989年3月1日 申请日期1988年6月22日 优先权日1987年6月22日
发明者乔斯福·纳吉, 费伦克·萨拉蒙, 欧顿·瓦格耐尔 申请人:白奥格尔药物工厂