牙科应用中的局部药物释放组合物的制作方法

专利名称：：牙科应用中的局部药物释放组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及牙科应用中的局部药物释放组合物，它含有一种活性抗菌成份，尤其是对于本发明的局部药物释放组合物，通过混合某些具有抗菌活性的组分，如四环素或二甲胺四环素以及某些人体适应的聚合物来治疗牙周病，使其具有释放调节作用。近来，制药工业中发展新药的主题已引起了人们的兴趣和关注，而经济开支和更完善的技术是必不可少的。为了妥善解决这个问题，一些制药商行已集中努力发展不同品种的组合物，以调节给药的释放过程，以期进一步加强含有活性组分药物的服用效果。已经证实所述组合物在治疗某些疾病，如糖尿病、高血压和癌症时有极好的效果。就牙科领域而言，人们建议采用通过保持氟化物浓度不变的方式来减少龋齿的释放调节方法，直到最近发展了通过使用聚合物而局部施用某些抗生素的方法。局部给药方法中使用的某些抗生素是四环素、甲硝哒唑、洗必太和二甲胺四环素;使用的材料有空心丝、单片膜、或凝胶;使用的聚合物，已研究的有甲基丙烯酸乙酯、乙基纤维素、聚乙烯、EVA、聚氨基甲酸乙酯等[美国专利4764377，4175326，3923939]。在我国国内，发明家们研究了与齿斑相关的免疫学和与它相应的抗菌素，以及治疗方法[KoreaPeriodentologyScientificJournal17(1)，11(1987);15(1)，153(1985)]。特别是研究了抗菌素局部应用的一种将四环素包在疏水性凝胶中的方法[KoreanMicroorganismSocietyJournal21，503(1986)]。然而，以上所提到方法的缺点是没有考虑药物本身的某些功效，药物延长功效的明显降低需要通过使用聚合物调整，以延长药物的释放时间。由于牙周炎发生在特殊的解剖部位，如牙周袋，所以系统服用抗生素不能很好的渗透到损伤部位，而且会加大系统的副作用。因此，不同于以往的发明，本发明的目的在于提供新型的通过混合具有抗菌活性的活性组分(如四环素或二甲胺四环素)和某些对人体适宜的聚合物材料来治疗牙周疾病的局部药物释放组合物，从而使其对牙周炎发挥延长功效和局部缓释作用成为可能。而且，所述组合物起到了减少系统毒性、最大发挥治疗功效和尽可能经济用药的作用。本发明参照附图作了如下进一步描述，其中图1涉及参照本发明组合物制备的聚合物载体(实施例4)，其中图(a)代表初始的24小时二甲胺四环素从聚合物载体中释放的比率，图(b)代表随着时间的延长，二甲胺四环素的释放比率。图2涉及两幅图，图(a)代表从本发明实施例5测得的初始的24小时内二甲胺四环素从聚己酸内酯薄膜中释放出来的比率，图(b)代表7天时间内含20%二甲胺四环素的聚己酸内酯薄膜的释放比率。图3涉及四环素从参照本发明组合物制备的EVA聚合物载体(实施例8)上释放下来的比率图。图4涉及二甲胺四环素从参照本发明组合物制备的EVA聚合物载体上(实施例13)释放下来的比率图。本发明涉及含有一种活性组分如四环素或二甲胺四环素的局部药物释放组合物，它具有抗菌活性，其特征如下上文所述活性组分与聚合物组分包括聚(乙烯乙酸乙烯酯)(下文简称“EVA”)，聚己酸内酯(下文简称“PCL”)，和任何一种PCL与聚乙二醇(下文简称“PEG”)的混合物。所述聚合物成分用量占药物释放组合物中的20-30(重量)%。本发明还可以更具体地描述为本发明所述的局部药物释放组合物可制成适用的薄膜状或圆锥形式，其中含有活性组分如四环素或二甲胺四环素。同时薄膜或圆锥的厚度应为100-400μm，优选的是150-250μm。由于本发明中所述聚合物成分是作为药物载体和释放调节剂使用的，所以优选使用占所述EVA聚合物10-40(重量)%的乙酸乙烯酯，更优选的是15-35(重量)%。如果所述EVA中乙酸乙烯酯含量为15(重量)%，则它几乎没有柔韧性;如果含量高于35(重量)%，则流动性太大。并且，本发明中PCL的分子量(“MW”)优选的是50000-100000，而PEG的分子量最好是2000-30000。本发明所述PCL可以单独使用或使用PCL和PEG的混合物，后者优选的用量是重量比为5-7∶5-3;PCL和PEG的混合物可提高药物的释放速率。同时，对于本发明局部药物释放组合物，抗生素活性组分含量相对于所述聚合物的比例应该是10-40(重量)%。如果所述活性组分远低于这个含量，则其延长时间很短，如果含量过高，则没有经济效益。具有抗菌活性的活性组分是四环素、二甲胺四环素、洗必太、血根碱、氯林可霉素、羟氨卡青霉素-克拉维酸复合片、ofloxacin、甲硝哒唑或磷霉素等。其中最优选的是四环素或二甲胺四环素(或它们的盐酸盐)。本发明局部药物释放组合物从制备到给药实验的不同过程陈述如下[大批量原材料的选择]-有效组分.四环素.二甲胺四环素/其盐酸盐-聚合物组分.聚(乙烯乙酸乙烯酯)乙酸乙烯酯含量为(15%，30%).聚乙二醇MW2000，6000，20000.聚(ε-己酸内酯)MW6000[聚合物条(polymerStrip)的制备]将所述聚合物中的任何一种，每1克溶于5mlCHCl3溶剂中，然后与所述活性组分和CHCl3的溶液均匀混合24小时。于是在玻璃上制成条状薄膜。将所选择的聚合物溶解于5mlCHCl3中，在聚四氟乙烯薄膜上制成聚合物膜。用两个腔扩散室进行渗透试验，其中室的体积为8ml，有效渗透面积为1.33cm2。室为玻璃质，其外部被水套包围黑，以利用水循环有效地控制温度。使用美国CrownGlass公司生产的扩散控制台(diffusionconsole)，可以同时操作九个扩散室(diffusioncell)。为了建立渗透试验，将所述制备的聚合物膜插入两个室之间，聚合物膜的每一侧都用O形环固定。在供体分隔室中，将药物以过饱和状态溶解于蒸馏水中;在受体分隔室中灌入8ml蒸馏水。恒温槽中将水在36-38℃循环以控制温度。在用磁搅拌器搅拌每个室的同时，在所述受体部分收集一定时间的样品，同时也加入与被收集样品同样量的蒸馏水，该样品在下述数据分析过程中有所调整。使用连续扩散仪进行药物(活性组分)对所述条状薄膜的渗透试验。设置该仪器的室，使储存溶液流入紧靠室的入口，然后再流出至上层出口。室内容积大约应为500ml。将整个室浸入水套中，并使水循环以保持温度在37℃以内。同时蒸馏水用作储存溶液，其流速应保持在3-4ml/小时。将此条状薄膜放入室内，在室底部用磁棒搅拌以混合从条状薄膜中释放出来的药物，并使室内的气泡容易进入出口。用紫外/可见分光光度计测定本发明中的四环素和二甲胺四环素。用0.1NHCl将pH值调至1.2，在268nm波长处对四环素进行检测，同时在273nm波长处对二甲胺四环素进行检测。通过溶液排空方法，在37℃分别将所述聚合物组分浸入四环素和二甲胺四环素溶液中，当活性组分与大量溶液平衡时，测定活性组分在所述聚合物组分和溶液中的分配度。用下列公式计算分配系数、扩散系数和渗透度作为试验结果。分配系数公式KD＝(Vs(Co-Cs))/(VmCs)这里，Kd是分配系数;Vs是药物溶液体积;Vm是聚合物体积;Co是原始药物溶液浓度;Cs是达到平衡后溶液中药物的浓度。渗透度公式P=(V受伤(dC/dt))/(Am(C供体－C受体))这里，P是渗透度;V受体是下分隔室体积，Am是渗透面积;C供体是上分隔室的药物浓度;C受体是下分隔室的药物浓度。扩散系数公式t＝l2/6DP＝DKd/l这里，t是渗透延迟时间;D是扩散系数;P是渗透度;l是聚合物膜厚度。相对于1g所述聚合物组分，分别按比例加入10(重量)%、20(重量)%、30(重量)%和40(重量)%的四环素和二甲胺四环素，以制备条状薄膜。在37℃测定每小时四环素和二甲胺四环素从条状薄膜释放的比率。实验结果是，对于四环素，活性组分的量增加得越多，初始的突发效果就越大。经过7-8小时后，不管再加入多少活性组分，释放比率保持不变。然而当释放比率恒定时，每小时活性组分的释放量或多或少地变少了，对于二甲胺四环素，最初的释放过量，而随着时间的延长，释放速度缓慢降低，活性组分从120小时到168小时的释放比率是5±1-10±2μg/cm2/小时。特别是混合的PCL与PEG聚合物组分表明，上述活性组分增加的量越多，初始的过量突发效果就越大，大约10小时后，显示出相似的释放比率，而且聚合物组分的分子量(MW)越大，初始的过量突发效果就越大。试验表明，在下列情况下出现所希望的突发效果1)使用二甲胺四环素作为本发明组合物中的活性组分，2)使用PCL和PEG混合物作为聚合物组分，3)含有低含量的活性组分，4)如果聚合物组分具有低分子量。如上所述，本发明局部药物释放组合物在组成上不同于以往的药物;通过改善释放调节作用，保持药物延长的效力，减少系统毒性，最大发挥经济用药的治疗效果。下面将通过具体实施例，对本发明进行更详细的描述。实施例1-3含有二甲胺四环素的己酸内酯薄膜的制备首先进行如下制备。单独使用聚(ε-己酸内酯;MW60000;Interrox-Chem.Ltd.)或混合所述聚(ε-己酸内酯)和30%PEG(MW20000;WakoPureChemInd.Ltd.)，将其溶解于10ml氯仿中并搅拌3小时。将溶液混合24小时后使每个所述聚合物溶液沉淀。在大气压下室温干燥该混合溶液，然后在真空下干燥3小时使其完全干燥，在聚四氟乙烯板上制备厚度为200μm的各种薄膜。实施例4二甲胺四环素体外释放比率的测定将所述实施例2中制备的薄膜切成20mm(净重30mg)的圆环，将其浸入扩散系统的蒸馏水中。同时，将体积为500μl的该系统在37℃聚积，并且此系统的蒸馏水用泵以3.5ml/小时的速度循环。用光谱分析仪(ShimadzuUV-240)在273nm波长处测定每小时二甲胺四环素从该系统中的释放量。所得结果列于下面的表1和2中，同时描绘出表1(a)和(b)的图。表1二甲胺四环素从PCL或PCL+PEG中释放的量(μg/cm2/小时)PCL(60,000)PCL+PEG(20,000)PCL+PEG(2,O0O)＊MC(20%)MC(30%)MC(20%)MC(30%)MC(40%)MC(20%)1小时2704304505506007292小时3086566536621，4074443小时2494324319117422304小时2083981976325781585小时1823372243604381146小时163218167335268907小时146256141220155728小时136514117163111669小时124211101118925710小时1151928692794911小时1061797675704612小时100167756563441天661103563532222天414514141316PCL(60,000)PCL+PEG(20,000)PCL+PEG(2,000)＊MC(20%)MC(30%)MC(30%)MC(40%)MC(20%)3天302210119104天19145天6126天497天48＊MC膜中二甲胺四环素的含量表2二甲胺四环素从PCL或PCL+PEG中分离的突发比率(%)PCL(60,000)PCL+PEG(20,000)PCL+PEG(2,000)＊MC(20%)MC(30%)MC(20%)MC(30%)MC(40%)MC(20%)1小时986162小时241721254小时2017364035336小时2845403538PCL(60,000)PCL+PEG(20,000)PCL+PEG(2,000)＊MC(20%)MC(30%)MC(20%)MC(30%)MC(40%)MC(20%)8小时355054464010小时5657484212小时3242586049441天5057706653512天6877847359603天8385907862674天91895天95936天977天98＊MC膜中二甲胺四环素的含量实施例5抗生素活性的测定1)培养试验细菌本实验中使用下面的细菌蜡样牙胞杆菌KCTS1012;KIST(BacilluscereusKCTS1012;KIST)，Bacteroidesgingivalis，BacteroidesintermediusNTCT9336，放线共生放线杆菌Y4(ActinobacillusactinomycetemcomitansY4);Socransky，WolinellarectaATCC33238，ActinomycesviscosusATCC19246，CapnocytophagagingivalisATCC33624，FusobacteriumnucleatumATCC25586，和EikenellaCorrodensATCC23834.-在37℃、10%浓度下，在营养肉汤(由美国底特律Difco实验室制备)中培养蜡样牙胞杆菌。-在Coy实验室制备的真空室[Anarbor，MI，U.S.A.(80%N2，10%H2，和10%CO2;37℃)]中将放线共生放线杆菌Y4接种到一批NIHThioglycollatBroth(DifcoLabs)中进行培养。-将杆菌和其他口腔细菌接种到一种肉汤中，该肉汤由[2.5g酵母提取物;2.5g胰化胨，Difco产品;2.5g类胰蛋白酶，Difco产品;4.8gBHI;10mlslat溶液，Difco产品，每250ml蒸馏水中含有1ml刃天青，2.5g氯化血红素，0.5g维生素K3和0.25g盐酸半胱氨酸(Sigma产品);pH7.2]组，在37℃，真空状态下培养两天。2)用盘扩散方法分析生长抑制活性用盘扩散方法测定所用薄膜对蜡样牙胞杆菌的抑制活性。将含有20%或30%分别从扩散系统中释放1、3、4、7天的二甲胺四环素的PCL圆形膜(厚度1/4英寸)放入细菌培养皿中，在37℃、CO2存在下培养24小时，测定其抑制区。结果列于表3和表4，同时相应地描绘出图2(a)和2(b)。表3含20%二甲胺四环素的PCL+PEG样品盘的生长抑制区直径(盘直径1/4吋，厚度200±10μm)(单位mm)样品盘0天1天3天5天7天对照组PCL+PEG37.7522.2026.7524.0017.2517.00MC(20%)±0.25±0.00±1.70±0.25±1.00±0.25表4含20%和30%二甲胺四环素的PCL样品的生长抑制区直径(盘直径1/4吋，厚度200±10μm)(单位mm)样品盘0天1天4天5天7天PCL33.327.027.725.724.3MC(20%)±0.33±0.58±1.70±0.20±1.80PCL32.729.031.328.0MC(20%)±0.7±1.0±0.9±2.03)在培养基中生长抑制活性的分析分别在1、3、5、7天时测定PCL膜释放给扩散细胞中所述试验细菌的抗菌效果，以分析培养基中的生长抑制活性。首先，将含有30%二甲胺四环素(分别释放了1、3、5、7天)的PCL样品盘(直径1.4英寸，净重4mg)浸入接种有细菌的BIH培养基中。作为对照组，培养没有PCL样品盘的接种的培养基，在37℃的真空箱中再培养48小时，用分光镜在60nm处测定肉汤组成物的浊度，结果列于表5。表5在真空箱中培养48小时后有/没有二甲胺四环素的样品盘上肉汤和对照组的密度菌株0天1天3天5天7天没有MC对照组A.Act0.0000.0030.0000.0000.0000.0440.036B.gin0.0040.0020.0180.0060.0450.3930.326B.int0.0060.0270.0180.0180.0030.6580.623W.rec0.0040.0150.0210.0000.0000.6390.630A.vis0.0040.0000.0000.0000.0000.1460.097F.nuc0.0000.0000.0000.0000.0000.6190.613E.cor0.0000.0000.0000.0000.0000.0530.045C.gin0.0000.0000.0000.0000.0000.0970.107注意A.act;放线共生放线杆菌Y4B.gin;Bacteroidesgingivalis381B.int;BacteroidesintermediusNTCT9336W.rec;WolinellarectaATCC33238A.vis;ActinomycesviscosusATCC19246F.nuc;FusobacteriumnucleatumATCC25586E.cor;EikenellacorrodensATCC23834C.gin;CapnocytophagagingivalisATCC33624如上所示，即使在第七天，二甲胺四环素从含有20%和30%二甲胺四环素的PCL+PEG条中释放的量依然是4-8μg/ml/小时，证明了延长的抗菌活性。因此，本发明所述的组合物对牙周疾病有极好的释放调节作用。实施例6-7EVA聚合物膜上四环素的渗透试验当使用聚(乙烯乙酸乙烯酯EVA)作为聚合物成分，其中乙酸乙烯酯(VA)的含量分别为15%(实施例6)和33%(实施例7)，并且以四环素作为有抗菌活性的活性组分时，用上文所述公式计算EVA聚合物膜上四环素的下述结果，即分配系数，渗透度和扩散系数，结果列于表6。表6EVA聚合物上四环素的分配系数、渗透度和扩散系数＊EVA聚合物中VA的含量实施例8-10EVA聚合物条状薄膜上四环素的释放试验按照与实施例1-3所述相同的方法制备EVA聚合物条状薄膜。通过加入各个量即10%、20%和30%四环素制备该条状薄膜，每克EVA聚合物中相应地含有30%的VA，按照与实施例4相同的方法从该薄膜测定四环素的突发效果。结果表示在图3中。实施例11-12EVA聚合物膜上二甲胺四环素的渗透试验当用乙酸乙烯酯(VA)含量分别为15%(实施例11)和33%(实施例12)的EVA聚合物作为聚合物组分，并用二甲胺四环素作为具有抗菌活性的活性组分时，用所述公式计算EVA聚合物膜上二甲胺四环素的结果，即分配系数、渗透度和扩散系数，结果列于表7。表7EVA聚合物上二甲胺四环素的分配系数、渗透度和扩散系数<tablesid="table2"num="002"><tablealign="center">VA含量＊(％)分配系数渗透度cm/秒扩散系数cm2/秒15332.02.064.41×10-59.5×10-57.28×10-81.02×10-7</table></tables>实施例13-15EVA聚合物条状薄膜中二甲胺四环素的释放试验按照实施例8-10所述相同的方法进行EVA聚合物条状薄膜中二甲胺四环素的释放试验，在此基础上测定其突发效果。结果表示在图4中。如实施例6-15所述，活性组分的含量增加越多，其最初的极度突发效果就越大。7小时后，不管加入多少活性组分，释放速度保持恒定。然而，与上面实施例中PCL或PCL+PEG的相比，由于活性组分每小时的释放量很小，因而在某种程度上减少了EVA聚合物的量。用含有30%二甲胺四环素的聚己酸内酯条状薄膜进行牙周袋中药物释放实验(条状薄膜直径25mm×6mm，净重2mg)，根据生物检测确定二甲胺四环素随着时间推移从插入牙周袋中的条状薄膜上释放出来的浓度。将一片条状薄膜放入大于5mm的牙周袋中，通过每小时用滤纸(HarcoPeripaper)收集的龈缝液的体积得到牙周袋中二甲胺四环素的浓度。当所收集的龈缝液体积达到条上的蓝线时，测定收集量。在插入条状薄膜后的1、2、4、8小时收集龈缝液，牙周膜装袋后，每隔24小时使用该条，可使用7天。使用前将该条干燥并在-20℃下冷冻储存。通过测定细菌生长抑制区的直径得到每一条上二甲胺四环素的浓度，所述的每个条是由蜡样牙胞杆菌培养得到的，方法如下37℃在二氧化碳培养基存在下，将被培养的蜡样牙胞杆菌KC7C1012(由KISTGeneticEngineeringCenter提供)置于10ml培养溶液中(DifcoLabs，Detroit，Michigan)，用分光光度计在550nm处测得菌株浊度为0.3。对MuellerHinton肉汤(DifcoLabs，Detroit，Michigan)灭菌后，加入1.7%琼脂，将其冷却至50℃，向100ml琼脂培养基中按比例加入2ml培养液，将7ml该混合物注入半径为90mm的平板上使其变硬。收集标准条和牙周袋中的条，从蓝线处切断，将其放于平片培养基上，在二氧化碳培养基存在下培养24小时。用蒸馏水连续稀释二甲胺四环素，使其浓度达到1000-1μg/ml，将吸附有此溶液的标准条进行干燥，直至其达到蓝线。以1mm为单位用游标卡尺从长轴到短轴测量细菌生长抑制区的直径，计算其平均值。根据标准条上生长抑制区直径与二甲胺四环素浓度的关联作用，通过线性回归，同时对浓度值取对数制成标准曲线，以计算牙周袋中游离的二甲胺四环素的浓度。该浓度可以通过下式计算logY＝A+BX其中，Y是二甲胺四环素的浓度;X是细菌生长-抑制面积的直径;A值是-0.565218;B值是0.115161;r值是相关系数，为0.795。表8将含有30%二甲胺四环素的聚己酸内酯插入牙周袋后根据线性回归关系计算的每小时二甲胺四环素的游离浓度。时间对照区直径SDN浓度(μg/ml)1小时25.331.5862252小时27.002.3163504小时25.502.716138.38小时23.53.536138.31-天22.002.31693.02－天18.673.35638.43－天18.002.00232.34－天16.804.42523.45－天17.500.50228.26－天10.000.5023.87－天12.001.5026.6表9用与体内突发实验相同大小的己酸内酯膜(2.5mm×6mm)获得的体外突发试验结果(A′)。体内突发试验浓度(B)，是体外突发试验中二甲胺四环素每小时释放浓度的6.35倍时间体外休内(B)C=()/()(A)(A＇)(B)(A＇)1小时43064.5225.13.52小时65693.4350.43.74小时39859.7138.32.38小时21432.1138.34.3时间体外体内(B)C=()/()(A)(A＇)(B)(A＇)μg/cm2/小时0.15X(A)μg/ml1-天11016.593.05.62-天456.838.45.63－天223.332.29.84－天142.123.411.15-天121.828.215.86-天91.43.82.77-天81.26.65.5平均值＋标准误差(SD)6.35+3.99由所述结果可知体外突发试验中从含30%二甲胺四环素的聚己酸内酯条状薄膜上释放出来二甲胺四环素的量与体内突发试验结果相同;最初两个小时，显现出最大突发效果，以后突发效果逐渐减少。在6或7天内96%以上的二甲胺四环素释放下来，每小时释放量为8-9μg/cm2。在体内突发实验结果中最初两小时内，在牙周袋中从一片聚己酸内酯膜(2.5mm×6mm，厚度200±10μm)中释放出来的二甲胺四环素浓度为350μm/ml，显现出最大突发效果，随着时间的延长，突发效果逐渐减弱。到6-7天时，其浓度为3.8-6.7μg/ml(见表8，图5)。牙周袋中，从聚己酸内酯中释放出来的二甲胺四环素的浓度与体外突发试验中二甲胺四环素突发效果曲线相似(见图5)。采用同等大小的聚己酸内酯膜(2.5mm×6mm)，对体内突发试验和体外释放试验中每小时释放的二甲胺四环素的量进行比较，试验中二甲胺四环素的浓度是体外试验中的浓度的6.35±3.99倍(见表9)如上所述可得出以下结论，该结论作为通过在聚己酸内酯中包埋30%二甲胺四环素进行体外和体内释放试验的结果，使本发明在治疗牙周疾病方面得以应用首先，在体外释放试验中，含30%二甲胺四环素的聚己酸内酯(厚度200±10μm)的药物释放半衰期为16小时，其最大释放时间是前两个小时。释放试验进行到7天后，每小时释放8μg/cm2的药物。其次，在牙周袋中从一片聚己酸内酯(2.5mm×6mm，厚度200±10μm)释放药物的突发效果表明，最初两小时出现最大突发效果，其浓度为350μg/ml，随着时间的延长，突发效果逐渐减小，到第6天或第7天，其浓度为3.8-6.7μg/ml。最后，体内试验中二甲胺四环素每小时释放的浓度与体外释放实验的突发效果相类似，同时表明在体内试验中从相同大小的聚己酸内酯膜中二甲胺四环素游离的突发效果是体外释放试验的6.35±3.99倍。总之，根据本发明，在治疗牙周炎时，聚己酸内酯膜作为释放调节剂可以在牙周袋中连续七天释放药物。权利要求1.制备含有具有抗菌活性的二甲胺四环素活组分的局部药物释放组合物的方法，其特征在于所述活性组分和聚合物分包括聚(乙烯乙酸乙烯酯)，聚乙酸内酯和任何一种聚已酸与聚乙二醇的混合物，同时包埋在局部用药组合物中的活性组分相对于所述聚合组分的比例是20-30(重量)%。2.权利要求的方法，其中所述聚(乙烯乙酸乙烯酸(含有10-40(重量)%的乙酸乙烯酯。3.权利要求1的方法，其中所述聚己酸与聚乙二醇以重量比5-7∶5-3的比例混合。4.权利要求1或3的方法，其中所述聚己酸内酯分子量为50000-100000，聚乙醇分子量为2000-3000。5.含有所述组合物的条状薄膜，其特征在于将该膜制成厚度为100-400μm的薄膜状或圆锥形所述活性组分的聚合组分包括聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚己酸内酯和任何一种聚己酸内酯与聚乙二醇的混合物，同时包埋在局部用药组合物中的活性组分相对于所述聚合物组分的比例是20-30(重量)%。全文摘要本发明涉及一种含有具有抗菌活性的二甲胺四环素活性组分的局部药物释放组合物及其条状薄膜，其特征在于所述活性组分和聚合物组分包括聚(乙烯乙酸乙烯酯)，聚己酸内酯和任何一种聚己酸内酯与聚乙二醇的混合物，同时包埋在局部药用组合物中的活性组分相对于所述聚合物组分的比例是20—30(重量)％。文档编号A61K9/22GK1059277SQ9110285公开日1992年3月11日申请日期1991年3月30日优先权日1990年3月31日发明者郑钟平申请人:东国制药株式会社