专利名称：适用于制备抗血栓形成和抗血管痉挛的化合物7-氧杂双环庚基取代的噁唑酰胺前列腺素 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及7-氧杂双环庚基取代的噁唑酰胺前列腺素类似物中间体的制备方法，该中间体是通过使用氧化剂(如溴化铜)与碱(如DBU)和非氢化物供体胺碱(如六亚甲基四胺(HMTA))结合将相应的噁唑啉化合物氧化制备的。所得到的噁唑可以水解成最终的抗血栓形成-抗血管痉挛的产物。
US5100889(Misra等人)公开了7-氧杂双环庚基取代的杂环酰胺前列腺素类似物，它们是血栓烷A2(TXA2)受体拮抗剂或血栓烷A2受体拮抗剂兼血栓烷合成酶抑制剂，它们适用于例如治疗血栓形成和/或血管痉挛疾病，并且具有良好的持续作用。Misra等人公开的化合物的例子具有下列结构式Ⅰ并包括其所有立体异构体
其中m是1、2或3;n是0、1、2、3或4;
R1是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基或酰胺
其中t是1-12，Ra是低级烷基、芳基、环烷基或环烷基烷基);
R2是氢、低级烷基、芳基或芳烷基;或者R1和R2与和它们连接的氮原子一起形成5-至8-元环;
R3是低级烷基、芳基或芳烷基;并且R3a是氢、低级烷基、芳基或芳烷基。
Misra等人公开了这些化合物可以从噁唑啉ⅩⅤ′制备
用二氧化镁或过氧化镍或优选溴化铜与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)将咪唑啉ⅩⅤ′氧化得到噁唑。
在约20℃至约70℃温度下、在惰性溶剂如乙酸乙酯或优选乙酸乙酯/氯仿(1∶1，V/V)中，采用约2∶1至约6∶1的溴化铜对ⅩⅤ′的摩尔比以及约1∶1至约1∶3的溴化铜对DBU的摩尔比进行溴化铜氧化反应。
所形成的噁唑可以通过用碱金属碱水溶液处理、然后用酸水溶液处理使其水解，形成相应的酸。
根据本发明现已发现，通过在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，使用溴化铜和DBU、非氢化物供体胺(优选六亚甲基四胺)可以显著改善上述噁唑啉氧化成噁唑的成本、速度、产率和再生性。
本发明的方法包括这样的步骤在非氢化物供体胺碱(优选六亚甲基四胺)存在下，用溴化铜或溴化铁(优选溴化铜)和碱(该碱是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，优选DBU)使噁唑啉ⅩⅤ′进行氧化，
其中m、n、R1和R2如下文所定义(并且如上述Misra等人的专利中所述)，生成相应的噁唑ⅩⅥ′
上述氧化反应在惰性有机溶剂如二氯甲烷存在下进行。
所形成的噁唑ⅩⅥ可以被水解，例如，通过用碱金属碱水溶液处理(形成相应的盐)，然后用含水酸(如HCl)处理，形成相应的酸。
在上述式ⅩⅤ′和ⅩⅥ′化合物中n是0、1、2、3或4;
m是1、2或3;
R1是氢、低级烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或酰胺
其中t是1-12，Ra是低级烷基、芳基、环烷基或环烷基烷基);
R2是氢、低级烷基、芳基或芳烷基;或R1和R2与和它们相连的N一起形成5-至8-元环，该环只含有单一的N杂原子。
本文所用术语“非氢化物供体胺碱”是指不具有αH或者不容易失去α碳上的H、并且因此能够经受起本文所述的氧化步骤而不失去H的那些胺。适用于本发明的非氢化物供体胺碱包括不具有α-H(如在下面所示结构中的
)的胺或具有α-H、但在氧化条件下这种α-H不易除去的胺，例如单环、双环或三环胺。这些不具有α-H的胺碱的例子包括例如通过Ritter反应(“OrganicReactions”，Vol.17，W.G.出版，Dauben等人，第3章，“TheRitterReaction”Krimen等人(1969)P.216etseq.)制备的(烷基)环烷基胺，例如
其中n是1、2或3个碳原子，如
此外，适用于本发明的非氢化物供体胺包括四烷基环胺
三环胺，如1-金刚烷胺
(“TheChemistryoftheaminegroup”，EditedbyS.Patai，(Interscience，(1968)，p.46);以及通过Hofmann反应(OrganicReactionsVol.Ⅲ，EditedbyR.Adamsetal，Chapter7，“TheHofmannReaction”Wallisetal，orbytheRitterreaction，p.268etseq.)制备的叔carbinamines
其中R是C1-C5烷基或芳基。
不具有α-H、但是对容易的氧化反应不敏感的三环胺包括六亚甲基四胺(HMTA)、二氮杂双环辛烷(DABCO)、奎宁环或1-氮杂金刚烷
适用于本发明的优选的非氢化物供体胺碱的例子包括六亚甲基四胺(HMTA)、叔丁胺、二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环，最优选的是六亚甲基四胺。
在进行本发明的方法过程中，该氧化反应在约20℃-70℃(优选约10-25℃)、优选在惰性氧气如氩如氮气氛下进行。
本发明的方法可以以单加料或双加料形式进行，单加料方法是优选的。
在单加料方法中，金属溴化物、碱(如DBU)和非氢化物供体胺碱中的每一个以单一的加料方式完全加入。在此方法中，金属溴化物以对噁唑啉ⅩⅤ′约2.5∶1至约5∶1的摩尔比使用，优选约3∶1至约4∶1，最优选约4∶1;碱以对噁唑啉约2.5∶1至约5∶1的摩尔比使用，优选约3∶1至约4∶1，最优选约4∶1;非氢化物供体胺碱以对噁唑啉约2.5∶1至约5∶1的摩尔比使用，优选约3∶1至约4∶1，最优选约4∶1。在最优选的方法中，用六亚甲基四胺作为非氢化物供体胺，并且将使用各自一定量的溴化铜、DBU和六亚甲基四胺(HMTA)，以提供给每摩尔当量噁唑啉约4摩尔当量的上述每种物质。
上述反应将进行约4至约24小时，优选约4至约6小时，实际上少于在HMTA不存在时溴化铜-DBU氧化反应中所需的时间。此外，在本发明方法中，该反应在单一加料后即完成，而在此之前的方法中，需要三次或更多次加入试剂使反应完成。
在双加料法中，金属溴化物、碱(如DBU)和非氢化物供体胺碱中的每一个将分成两次加料。在第一批进料中的每一个以一定的量使用，以提供金属溴化物对噁唑啉ⅩⅤ′约1.5∶1至约2.5∶1的摩尔比、优选约2∶1，碱如DBU对噁唑啉约1.5∶1至约2.5∶1、优选约2∶1的摩尔比，和非氢化物供体胺对噁唑啉约1.5∶1至约2.5∶1、优选2∶1的摩尔比。
噁唑啉与初始进料的反应将进行约3至约10小时，优选约5至7小时。
其后，将第二批进料的金属溴化物、碱和非氢化物供体胺中的每一种以和第一批进料大约相同的量加到反应混合物中，并使反应继续进行约10至约20小时，优选约8至约15小时。
所需的总的反应时间实际上少于先前工艺中溴化铜-DBU氧化作用所需的时间。此外，在本发明方法中，在两次进料后反应即完成，而先前工艺方法中，则需要三次或更多次加入试剂才能完成反应。
在上述每种方法中，优选的氧化剂是溴化铜，优选的碱是DBU，优选的非氢化物供体胺是六亚甲基四胺。
本文所用术语“低级烷基”或“烷基”包括最多达18个碳原子的直链和支链基，优选1-8个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一基、十二基及其各种支链异构体等，以及包括1、2或3个卤素取代基、芳基取代基、烷基芳基取代基、卤代芳基取代基、环烷基取代基或烷基环烷基取代基的这类基团。
术语“环烷基”包括含有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子的饱和环烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基，这些基团中的任何一个可以被例如卤素、低级烷基和/或烷氧基单取代或多取代。
本文所用术语“芳基”或“Ar”是指在环部分含6-10个碳原子的单环或双环芳基，例如苯基或萘基。芳基(或Ar)、苯基或萘基上可以包括取代的芳基、取代的苯基或取代的萘基，在苯基或萘基上可以包括1或2个取代基，如低级烷基、卤素(Cl、Br、I或F)、烷基磺酰基和/或芳基磺酰基。
本文所用术语“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基-低级烷基”是指如上所述具有芳基取代基(如苄基)的低级烷基。
术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“芳烷氧基”包括与氧原子相连的任何上述低级烷基、烷基或芳烷基。
本文所用术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟或碘，优选的是氯。
通过本发明方法制备的化合物具有如式Ⅰ中星号所示的四个不对称中心。但是，显而易见，上面列出的未包括星号的每一个结构式仍将表示其所有可能的立体异构体。所有各种立体异构体形式都包括在本发明范围内。
由本发明方法制备的化合物的各种立体异构体形式即顺式-外、顺式-内和所有反式构型及立体异构体对可以采用起始原料、按照US4143054所述的方法制备，并且它们全描述于US5100889中(该专利引入本文作为参考)。
由本发明方法制备的每种化合物的核方便地描绘如下
显然本发明化合物的核还可以描绘为
由本发明方法制备的化合物是血栓烷受体拮抗剂，因此适于用作为血栓烷受体所介导的作用的抑制剂。术语“血栓烷受体拮抗剂”包括那些所谓血栓烷A2受体拮抗剂、血栓烷A2拮抗剂、血栓烷A2/前列腺素内过氧化物拮抗剂、TP受体拮抗剂或血栓烷拮抗剂的化合物。
由本发明方法制备的化合物还是血栓烷合成酶抑制剂，因此适于用作为血栓烷产生的抑制剂。
由本发明方法制备的化合物的各种利用实施例列于US5100889中。
下列实施例表示本发明优选的具体方案。除非另外指明，所有温度均表示摄氏度。
实施例1[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A.N-戊基-L-丝氨酰胺1∶1草酸盐A(1).N-戊基-N2-[(苯甲氧基)羰基]-L-丝氨酰胺在5升的三颈瓶中装入N-CBZ-L-丝氨酸(110g，0.46mole)(CBZ二羰苄氧基(carbobenzyloxy))，然后加入二氯甲烷(2.1L)。在氩气氛下搅拌所得浆料，并用三乙胺(61.7ml，0.443mole)处理几分钟。所得雾状溶液冷却至-35℃内部温度，用三甲基乙酰氯(51.06ml，0.415mole)处理10分钟，至使内部温度不会升至超过-30℃。将反应物在-25℃至-30℃再搅拌40分钟，用吡啶(35.2ml，0.435mole)处理5分钟，并再搅拌10分钟。保持内部温度为-25℃至-29℃，用10分钟加入戊胺(51ml，0.44mole)。将反应物搅拌30分钟，同时温热至-25℃。在温热过程中形成了沉淀。用40分钟将反应物再温热至-10℃，在此期间沉淀物重新溶解。在-10℃在搅拌20分钟后，通过加入500ml 1N盐酸使反应中止。将此双相混合物搅拌20分钟并转入分液漏斗。用二氯甲烷(2×75ml)萃取水层。真空浓缩合并的二氯甲烷溶液得到500g重量。加入乙酸乙酯(EtOAc)(2.25L)，用1NHCl(2×400ml)和1N K2CO3(1×700ml和2×500ml)洗涤有机溶液。干燥有机溶液(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，该化合物不需纯化即用于下一步骤。
A(2).N-戊基-L-丝氨酰胺1∶1草酸盐将部分A(1)化合物从95%乙醇(EtOH)中蒸发，除去残余的溶剂。将残余物溶于95%EtOH(1.28L)中，并在氮气氛下用20%Pd(OH)2(12.8g)处理。搅拌混合物并通入氢。2.5小时后滤掉催化剂并用95%EtOH洗涤。真空浓缩滤液，得到73.1g。将一部分该原料(36.3g，0.21mole)再溶于95%EtOH(221ml)中，并缓缓地加至草酸二水化合物(31.5g，0.25mole)在95%EtOH(221ml)中的搅拌室温溶液中。加入后，将所得浆料再用120ml95%EtOH稀释，再搅拌30分钟，然后加热至回流。用水(29ml)处理该浆料得到澄清的、浅黄色溶液。再搅拌40分钟后移去热源，冷却该溶液。所得浆料在室温搅拌18小时，过滤并用95%EtOH(1×72ml，和1×48ml)和己烷(2×48ml)洗涤。真空干燥，得到42.9g(77.3%)标题化合物，熔点174℃。
B.｛1S-[1α，2α，3α，(R)，4α]｝-2-｛[3-(｛[1-羟甲基)-2-氧代-2-(戊基氨基)乙基]-氨基｝羰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-甲基｝苯丙酸甲酯将[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[(3-羧基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]苯丙酸甲酯[如US5100889中实施例1K部分所述制备，(30.27g，95.06mmol)]和二甲基甲酰胺(DMF)(1.5ml，19.37mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液，在氩气氛下冷却至0℃的内部温度。用约2.5分钟向上述溶液中加入草酰氯(9.1ml，104.57mmol)。2小时后，气体发生停止。向反应混合物中加入甲苯(30ml)。部分浓缩粗品酰基氯溶液，得到油/固体混合物(43.37g)。
在另一个烧瓶中，将部分A(2)化合物(30.26g，114.50mmol)在CH2Cl2(200ml)中的悬浮液在氩气氛下用DBU(33.4ml，223.28mmol)和三乙胺(Et3N)(16.0ml，114.50mmol)继续处理。所得溶液冷却至-78℃。在氩气氛下，将粗品酰基氯再溶解于CH2Cl2(350ml)中，冷却至8℃，并通过套管加至胺溶液中，使反应温度不要超过-72℃。该添加过程需要35分钟。将含有酰基氯溶液的烧瓶用CH2Cl2(30ml)洗涤，将其转入反应混合物中。45分钟后移去干冰/丙酮浴，并在剧烈搅拌下立即加入1N HCl(500ml)。内部温度迅速升至-10℃。转入分液漏斗后，再加入水(1升)和CH2Cl2(250ml)。混合并分离各层。用CH2Cl2(250ml)萃取水层。合并有机相并用1N HCl(250ml)和饱和NaHCO3水溶液(500ml)洗涤。用CH2Cl(250ml)反萃取NaHCO3水溶液。合并有机溶液，再用饱和NaHCO3水溶液(250ml)和饱和NaCl水溶液(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并在高度真空下放置12小时，得到粗品标题产物(44.27g)。
将一部分该原料(38.27g)装入内含水(7.25ml)和EtOAc(344ml)的烧瓶中，将该混合物煮沸。将所得澄清的黄色溶液冷却至室温并放置22小时。将EtOAc(125ml)加至该浆料中，过滤回收所有白色固体和结晶。随后用EtOAc(2×75ml)和己烷(1×200ml)洗涤白色结晶，空气干燥(1.5小时)，高度真空下放置24小时，得到标题化合物(33.87g)。据推测所有原料结晶将产生39.17g(87%结晶产率)。
C.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-4，5-二氢-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯用硫酸镁(12g)处理B部分化合物(25g，52.74mmol)在二氯甲烷(375ml)中的溶液，并搅拌1小时。过滤干燥剂，真空浓缩滤液。将固体残余物再溶解于二氯甲烷(425ml)中，冷却至-5℃的内部温度，用三乙胺(11.03ml，79.11mmol)处理。用15分钟加入甲磺酰氯(4.9ml，63.29mmol)，同时保持内部温度在-5℃-0℃。将混合物再搅拌50分钟，用1NHCl淬火。将混合物温热至20℃并转入分液漏斗中。用另外的二氯甲烷(2×50ml)萃取酸层，用1NHCl(2×130ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×150ml)和盐水(1×150ml)洗涤合并的有机提取物。过滤富含产品的有机溶液，部分真空浓缩得到360克重量。室温放置几分钟后，胶体发生。再加入二氯甲烷(总溶剂体积＝500ml)，然后加入三乙胺(8.8ml)。将所得混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，用乙酸乙酯(550ml)稀释油状残余物。用水(3×120ml)洗涤所得溶液。用盐水(15ml)处理每个水洗物，并用新鲜的乙酸乙酯(30ml)反萃取。用盐水(1×150ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥、过滤并在＜30℃真空浓缩。将残余物溶于90ml乙酸乙酯中。将所得溶液浓缩至62ml体积，并用己烷(420ml)稀释使其开始结晶。所得结晶物质在室温陈化7小时，并在冰箱中放置过夜。过滤该产品，用10%乙酸乙酯-己烷洗涤，然后用己烷洗涤。真空干燥产生18.622g(77%)标题化合物，溶点92℃-93℃。
D.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯两次加料法(CuBr2/HMTA/DBU;7小时后第二次加料)第一次加料 CuBr2/HMTA/DBU摩尔当量222第二次加料摩尔当量222
所有玻璃装置在125℃炉中干燥过夜，并在氩气氛下安装。将CH2Cl2用4A分子筛干燥过夜，并通过氩2小时。将DBU用4A分子筛干燥过夜，并通入氩30分钟。
在氮气氛下、在塞好的瓶中称量CuBr2(4.46g，20.0mM)，在氩气流下加至装有氩入口和机械搅拌的250ml三颈瓶中。用移液管加入CH2Cl2(60ml)，在氮气氛下称量六亚甲基四胺(HMTA)(2.8g，20.0mM)并加至搅拌的混合物中，形成了带有大部分未溶解CuBr2的棕色混合物。将DBU(3.0ml，20.0mM)滴加至搅拌的混合物中，形成了黑色溶液。用10ml CH2Cl2将C部分噁唑啉(4.57g、10.0mM)洗至反应混合物中;10分钟后形成大量沉淀。
7小时后如上所述加入CuBr2(4.46g，20.0mM)、HMTA(2.80g，20.0mM)和DBU(3.0ml，20.0mM)。将混合物搅拌过夜(24小时)。TLC(硅胶，乙酸乙酯(EtOAc)，RfSM0.23，产品Rf0.56，经UV和钼酸铈铵显示)表明几乎完全不出现SM(起始噁唑啉)。
将CH2Cl2在旋转蒸发器上蒸发。向残余物中加入饱和NH4Cl/浓NH4OH(3∶1，50ml)和EtOAc(50ml)。分离各层，用饱和NH4Cl/浓NH4OH(3∶1，2×25ml)、10%柠檬酸(3×25ml)、5%NaHCO3(25ml)、盐水(25ml)洗涤水层，干燥(MgSO4，搅拌10分钟)，活性炭处理(1g，搅拌30分钟)，经硅藻土过滤，蒸发得到4.44g(97%);HPLC HI(215nm)95%，C部分化合物，相应的5-溴噁唑1.80%。
实施例2[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A(Ⅰ)单一加料法-Ⅰ[单一加料CuBr2/HMTA/DBU(各为3摩尔当量)]所有玻璃装置在125℃炉中干燥过夜并在氩气氛下安装。将CH2Cl2用4A分子筛干燥过夜并通入氩气30分钟。
在塞好的瓶中、在氮气氛下称量CuBr2(6.69g，30.0mM)，并在氩气流下加至装有氩气入口和机械搅拌的250ml三颈瓶中。用移液管加入CH2Cl2(60ml)，在氮气氛下称量六亚甲基四胺(4.2g，30.0mM)并加至搅拌的混合物中，形成了带有大多数未溶解CuBr2的棕色溶液。将DBU(4.48ml，30.0mM)滴加至搅拌的混合物中，形成了黑色溶液。用10ml CH2Cl2将实施例1C部分的噁唑啉(4.57g，10.0mM)洗至反应混合物中;10分钟后形成了大量沉淀。将混合物搅拌过夜(24小时)。TLC(硅胶，EtOAc，RfSM0.23，产品Rf0.56，经UV和钼酸铈铵显示)表明几乎完全不出现SM。
从反应混合物中过滤少量沉淀物并用CH2Cl2洗涤。该沉淀物确定为(HMTA·HBr)2CuBr复合物。在旋转蒸发器上蒸发CH2Cl2。将饱和NH4Cl/浓NH4OH(3∶1，50ml)和EtOAc(50ml)加至残余物中。分离各层，用EtOAc(3×50ml)洗涤水层。用饱和NH4Cl/浓NH4OH(3∶1，2×25ml)、10%柠檬酸(3×25ml)、5%NaOCO3(25ml)、盐水(25ml)洗涤合并的EtOAc层，干燥(MgSO4，搅拌10分钟)，活性炭处理(1g，搅拌30分钟)，经硅藻土过滤并蒸发4.44g(97%)，HPLCHI91.5%，起始噁唑啉化合物(SM)0.045%，相应的5-溴-噁唑2.18%。
A(Ⅱ)单一加料法-Ⅱ[单一加料CuBr2/HMTA/DBU(各为4摩尔当量)]将HMTA(2.8g，5mmol)加至机械搅拌的CuBr2(4.46g，20mmol)在30ml脱氧干燥CH2Cl2中的悬浮液中。将DBU(3.13ml，20mmol)加至棕色混合物中，将所得温热的深棕色溶液在水浴中冷却5分钟。加入固体噁唑啉(实施例1-C部分中制备的)，并室温搅拌该混合物。5小时后，TLC(硅胶，EtOAc/异丙烷9∶1，Rf噁唑0.65、噁唑啉0.48，经UV和硫酸铈/钼酸铵显示)表明完全不出现噁唑啉起始原料。
在旋转蒸发器上蒸发CH2Cl2。将饱和NH4Cl/浓NH4OH(1∶1，40ml)和EtOAc(40ml)加至残余物中。分离各层，用EtOAc(3×10ml)萃取水层。用饱和NH4Cl/浓NH4OH(1∶1，3×10ml)洗涤合并的EtOAc层。用15ml EtOAc反萃取水洗物。用10%柠檬酸(4×10ml)洗涤合并的有机提取物。用10ml EtOAc萃取这些水洗物。用盐水(15ml)、5%NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(15ml)进一步洗涤合并的有机提取物。将溶液干燥(MgSO4)，与活性炭(Darco 2g)一起搅拌30分钟，经MgSO4垫过滤。蒸发滤液得到2.11g(93%粗产率)标题酯。该产物在200ml K-60硅胶上经柱层析纯化，用2.5升EtOAc/己烷(1∶2)洗脱，得到1.86g噁唑酯(产率82%)，熔点138-39℃，[α]D＝+14.3°(c＝1，CHCl3)。
C26H34N2O2(MW454.57)的分析计算值C，68.70;H，7.54;N，6.16;H2O，0.0实测值C，68.61;H，7.46;N，6.36;H2O，0.0(KF，通过在140℃的解吸附作用)在实施例1D部分(两次加料法)和实施例2A(Ⅰ)部分(单一加料法-Ⅰ)中，反应均以最少未反应起始噁唑啉原料(实施例1D部分对实施例2A(Ⅰ)部分为0.0%噁唑啉对0.04%噁唑啉，通过HPLC)在约24小时内完成。在实施例2A(Ⅱ)部分(单一加料法-Ⅱ)中，反应仅在5小时内就完成了，并且通过HPLC表明仅含微量噁唑啉(0.02%)原料。
实施例3[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸将1.0N NaOH(8.92ml，8.92mM)加至溶于THF(18ml)中的实施例1的酯(1.5g，3.30mM)中。将混合物快速搅拌3小时。TLC(硅胶，EtOAc，实施例1酯的Rf为0.58，标题化合物的Rf为0.2，经UV和钼酸铈铵/加热显示)表明无噁唑啉原料。蒸发THF;用水将含水残余物稀释至25ml，并用50ml EtOAc洗涤。用5ml水反洗涤EtOAc层。用1N HCl(10ml)将合并的水层酸化至pH1，并用EtOAc(3×75ml)萃取。用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤合并的EtOAc层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到1.42g(98%粗产率)标题化合物，HPLC HI(215nm)99.7。
将残余物溶于15ml热CH3CN中，在室温放置3小时。在0℃放置3小时。过滤结晶，用冷庚烷洗涤，真空干燥得到1.28g(88%)标题化合物，熔点150-1℃(在143℃变黑)，HPLC HI(215nm)99.6。
C25H32N2O5(440.54)的计算值C，68.16;H，7.32;N，6.36实测值C，68.31;H，7.35;N，6.38。
实施例4[1S-(1α，2α，3β，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A.[1S-(1α，2α，3β(R)，4α)]-2-[[3-(4，5-二氢-4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯顺式-噁唑啉热异构化成为反式-噁唑啉。
在氩气氛下将实施例1C部分的噁唑啉(4.75g，10mmol)在40ml二甲苯(煮沸范围在137-144℃)中的溶液加热至135℃。12小时后将反应混合物冷却至室温并用活性炭(约1g Darco)处理，同时搅拌20分钟。经MgSO4垫过滤反应混合物，并蒸发掉溶剂。将残余物在硅胶(K-60，直径25mm的400ml柱)上进行层析分离。用50ml己烷、2L 25%EtOAc的己烷溶液、4L 50%EtOAc的己烷溶液和1L EtOAc连续洗脱产物，收集30ml馏分。合并TLC-均匀馏分(92-202)并蒸发，得到3.72g(产率82%)标题反式-噁唑啉，为粘稠的液体。D＝+22.5°(C＝1，CHCl3)。
C26H36N2O5·0.09H2O·0.1C6H12(MW456.58/466.82)的分析计算值C，68.44;H，8.11;N，6.00;H2O，0.35实测值C，68.60;H，8.48;N，5.99;H2O，0.34(通过溶解KF)。
B.[1S-(1α，2α，3β，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯将六亚甲基四胺(HMTA，3.22g，23mmol)加至CuBr2(5.13g，23mmol)在40ml干CH2Cl2中的机械搅拌的悬浮液中。注入DBU(3.44ml，23mmol)，得到深棕色粘稠的溶液。在加入DBU过程中发现轻微的放热。反应混合物在水浴中冷却至室温。加入A部分反式-噁唑啉(3.48g，7.6mmol)在7ml CH2Cl2中的溶液，在室温氩气氛下搅拌混合物。30分钟后TLC表明约50%标题产物。在此反应期间有固体结晶出来。5小时后，TLC仍表明存在约5%A部分原料和一个比标题产物高的Rf点。20小时后，滤掉固体，蒸发滤液，得到深棕色油。加入EtOAc(50ml)和NH4OH水溶液与饱和NH4Cl水溶液的混合物(1∶1，50ml，pH10)，并将双相混合物转入分液漏斗中。用EtOAc(2×30ml)萃取蓝色水层，用NH4Cl水溶液与NH4OH的混合物(1∶1，3×50ml)及10%柠檬酸(3×50ml)洗涤合并的有机提取物。合并水洗物并用20ml EtOAc反萃取。用30ml盐水、30ml NaHCO3水溶液和30ml盐水再洗涤有机提取物。干燥有机层(MgSO4)，然后与活性炭(Darco)一起搅拌0.5小时。经MgSO4垫过滤混合物，蒸发滤液，得到粘稠的液体。将该产物真空干燥2小时，得到3.1g(产率85%，以0.25mlEtOAc矫正)标题化合物。用20ml己烷和5ml丙酮处理该产物(3.09g)得到固体。完全除去溶剂，将固体再溶于15ml丙酮中。在旋转蒸发器上将该溶液蒸发至约10ml体积。在浓缩过程中分离大量结晶固体。在室温将混合物放置2小时。将固体过滤，用己烷洗涤并真空干燥得到1.96g(产率54%)标题化合物，熔点约为43℃。从第一批产品的母液中得到第二批标题化合物0.37g(产率10%)。
C26H34N2O5·0.1 H2O(MW456.37)的分析计算值C，68.43;H，7.55;N，6.14;H2O，0.39实测值C，68.13;H，7.76;N，6.09;H2O，0.22(KF)。
实施例5[1S-(1α，2α，3β，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯将1N NaOH水溶液(5ml)加到实施例4化合物(0.912g，2mmol)在THF(10ml)中的溶液中，并在氩气氛下搅拌反应混合物。4.5小时后，将混合物真空蒸发至约5ml并用10ml水稀释。向该水溶液中加入HCl(1N，2.8ml)，并用几滴NaHCO3水溶液将pH调至约8.5。用EtOAc(15ml)、CH2Cl2(10ml)和EtOAc(15ml)洗涤该溶液。分离水层并用1N HCl酸化至pH6.5。用EtOAc(150ml)和CH2Cl2(50ml)萃取该产物。合并有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体。将产物真空干燥过夜，得到0.808g(产率92%)标题酸，熔点157-59℃，[α]D＝+57.5°(C＝1，CHCl3)。
C25H32N2O5(MW 440.54)的分析计算值C，68.16;H，7.32;N，6.36;H2O，0.0实测值C，67.99;H，7.06;N，6.33;H2O，0.0(KF)。
实施例6[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(二乙氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(二乙氨基)-羰基]-4，5-二氢-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯按照实施例1B部与C部分中所述的方法，只是用实施例1B部分中的二乙胺替代A(2)部分的胺，制备标题噁唑啉(二氢)化合物。
B.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(二乙氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯按照实施例2A部分所述，将1.1g(2.5mmol)A部分噁唑啉反应4小时，在200ml K-60硅胶上经柱层析分离纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到0.87g(80%产率)标题噁唑，为油状[α]D＝+23.8°(C＝1.28，CHCl3)。
权利要求
1.制备结构式如下的噁唑及其(CH2)nCO2H衍生物的方法
其中m是1、2或3；n是0、1、2、3或4；R1是氢、低级烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或结构式如下的酰胺
其中t是1-12，Ra是低级烷基、芳基、环烷基或环烷基烷基；R2是氢、低级烷基、芳基或芳烷基；或R1和R2与和它们相连的N一起形成只含单一N杂原子的5-至8-元环，其中术语芳基(其本身或作为另一基团的一部分)是指苯基或萘基，或者是指任意被1或2个下列取代基取代的苯基或萘基，这些取代基是低级烷基、卤基、烷基磺酰基和/或芳基磺酰基；该方法包括提供结构式如下的噁唑啉
用氧化剂(该氧化剂是溴化铜或溴化铁)、碱(该碱是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBU))和非氢化物供体胺(该胺不容易失去H，因而不进行氧化反应)处理噁唑啉，将所述噁唑啉转化成噁唑，并且如果需要，将CO2烷基水解形成酸衍生物。
2.如权利要求1所定义的方法，其中非氢化物供体胺是六亚甲基四胺(HMTA)，叔丁胺、二氮杂双环壬烷(DABCO)或奎宁环。
3.如权利要求1所定义的方法，其中R2是戊基。
4.如权利要求3所定义的方法，其中氧化剂是溴化铜，碱是DBU，非氢化物供体胺是六亚甲基四胺。
5.如权利要求1所定义的方法，其中噁唑啉具有以下结构
6.如权利要求1所定义的方法，其中使用溴化铜、DBU和非氢化物供体胺(为六亚甲基四胺)单一加料。
7.如权利要求1所定义的方法，其中使用溴化铜、DBU和非氢化物供体胺(为六亚甲基四胺)的双加料。
8.如权利要求1所定义的方法，其中溴化物以对噁唑啉约2.5∶1至约5∶1的摩尔比使用，碱以对噁唑啉约2.5∶1至约5∶1的摩尔比使用，非氢化物供体胺碱以对噁唑啉约2.5∶1至约5∶1的摩尔比使用。
9.如权利要求4所定义的方法，其中溴化铜、DBU和非氢化物供体胺碱都将分成两批进料，第一批进料中的每一个将以一定量使用，以提供溴化铜对噁唑啉约1.5∶1至约2.5∶1的摩尔比，DBU对噁唑啉约1.5∶1至约2.5∶1的摩尔比，和非氢化物供体胺对噁唑啉约1.5∶1至约2.5∶1的摩尔比。
10.如权利要求9所定义的方法，其中噁唑啉与初始进料的反应将进行约3至约10小时，其后，将第二批进料的溴化铜、DBU和非氢化物供体胺中的每一种以和第一批进料大约相同的量加到反应混合物中，并使反应继续进行约8至约15小时。
全文摘要
本发明提供了制备结构式(I)的噁唑中间体的方法(其中R是烷基)。在该方法中，用氧化剂(如溴化铜)、碱(如1，8-二氮杂双环[5，4.O]·十一碳-7-烯(DBU)和非氢化物供体胺碱(如六亚甲基四胺(HMTA))使结构式(II)的噁唑啉氧化所得到的噁唑可以水解成最终的抗血栓形成和抗血管痉挛化合物。
文档编号A61P7/02GK1082043SQ9310734
公开日1994年2月16日 申请日期1993年6月18日 优先权日1992年6月18日
发明者R·H·米勒, J·星 申请人:E.R.斯奎布父子公司