专利名称：四氢一和全氢异喹啉衍生物和含这些化合物的治疗组合物的制作方法
技术领域：
本发明是有关口服药剂和含有作为有效物质的式Ⅰ和Ⅱ的四氢一和全氢异喹啉衍生物，以及有效化合物本身和它们是新的内容。
在式Ⅰ和Ⅱ中
W是羰基或单键R1是氢或R3CO，其中R3是单一低级一烷基氨基或二-低级-烷基氨基，较好的是低级烷基或低级烷氧基;对于有效化合物本身，式Ⅱ中的R1不可以是氢。
R2是具有3-20，较好为5-18，最好为7-18个碳原子的烷基及它们可以是支链或无支链的及此外可以含1-3个双键或3-7，最好5-6个碳原子的连在链上的饱和环，或作为取代成份，或由1～3个，最好1个芳香环所取代或含氧或硫原子。和由它们产生的药物组合物。
“低级烷基”的意思为C1-C5，最好为C1-C3的烷基。
式Ⅰ包括立体异构化合物Ⅰa和Ⅰb的外消旋物和纯化的对映体，其中R1、R2和W的含义和式Ⅰ中的相同，对映体可以由在旋光基质上的
色谱法用净化的方式从外消旋物中获得，或由其它通常的方法制备，例如由用旋光酸例如二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸或樟脑-10-磺酸转化成非对映异构盐，然后用结晶的方法分离它们，其后分解盐。
在文献中叙述过一些3-羟基萘烷和3-羟基-8-氮杂萘烷的衍生物作为氧三十碳六烯环化酶的抑制剂。(WO89/8450;JACS100(1978)4900，Biochem.Pharmac.37(1988)1955;US5084461)。
在此陈述了对于抑制作用，在4位上的甲基是必要的。现在，我们已惊奇地发现，按照本发明式Ⅰ或Ⅱ的化合物不含4-甲基取代基，同样抑制氧三十碳六烯环化酶并且口服后比甲基取代类似物更有效。
转化按本发明的化合物，用生理上允许的酸使之成为它们的加成盐。适用的生理允许的有机和无机酸的例子是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸，苯甲酸。其它的叙述在Fortschritte der Arzneimittelforschung，10(1966)224 et seq.，Birkhauser Verlag，Basel and Stuttgart中。
通常获得的酸加成盐是用一般方法制备，由游离碱或它们的溶液和适用的酸或它们的溶液在有机溶剂中，例如低级醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚(MTB);酮，如丙酮或甲乙基酮或酯如醋酸乙酯中的溶液混合。使用上述溶剂的混合物以改善结晶也是可能的，因此由游离碱溶解在酸水溶液中制备药物可接受的本发明化合物Ⅰ的酸加成盐的水溶液是可能的。
我们已经发现本发明的化合物适宜控制疾病，特别治疗心血管疾病和真菌感染。它们可以用通常的口服或非肠道(皮下的，静脉的，肌肉的，腹膜内的)方式服用;也可以用蒸汽或喷雾通过鼻咽服用。
使用的剂量取决于病人的年龄，条件和体重及服用方式。一般有效物质的日剂量为每人每日口服为10～1000mg。肠外使用每人每日约为1-500mg。
式Ⅰ和Ⅱ的化合物能以通常的固体或液体药剂形式使用，例如未涂覆或(薄膜)涂覆的片剂、胶囊、粉末、颗粒、栓剂、溶液或气雾剂。这些药物制剂是用通常的方法制备。为此目的，有效物质能用一般的药物辅助剂加工，例如片剂粘结剂，填料，防腐剂、片剂用崩解剂，流动调节剂，塑性剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，洛剂，迟缓剂，抗氧剂和/或推进剂气体(cf.H.Sucker et.al.Pharmazelltische Technologie，Thieme-Verlag，St-uttgart，1978)。用这些方法获得的各种药剂形式通常含有效物质的量为1～99%(重量)式Ⅰ的化合物能按，例如如下反应式中所示的方法制备。在这反应式中PG是，例如在Houben-weyl，Methoden der organi-schen chemie Vol.6/1b，735-784中所述的保护基。R1和2和式Ⅰ和Ⅱ中的意义相同。
式Ⅰ的氮杂萘烷衍生物是已知的(J.Med.chem.30，(1987)，1204-1210)。醇2能用络合氢化物，例如LiAlH4或NaBH4用一般的工艺还原合成。
醇2中的苄基能由一般的方法催化氢化除去，以产生化合物3。
3的还原键和醛或酮产生式4的化合物。醛或酮的还原氨化方法通常是已知的，并在，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen chemie，Vol.4/ld，335-364和Vol.4/lc，427-457中叙述过。用来还原络合金属氢化物，例如NaBH4或NaCNBH3或催化氢化是可能的。添加催化量或等克分子量的路易氏酸，例如氯化锌或添加一种酸，例如乙酸可以活化适宜的羧基成份。
式5的化合物可用合适的酰基氯或酐酰化，或用合适的氯甲酸酯，氯甲酰胺或异氰酸酯反应的一般工艺制备(Houben-Weyl，Methoden der organischen chemie，Vol.E4，64-97，154-155，181-189。
2.)
为了制备 式9和10的酰胺，用一般的方法保护化合物2中的羟基，然后用氢解除去苄基并把7转化成 式8的酰胺，例如和适用的酰基氯反应是可行的。保护基的去除产生形式9的化合物，然后9能按1.)中指出的那样进一步反应得到反应式10的化合物。
式Ⅱ的化合物能由，例如下反应式中表明的反应制备3.)
6-羟基四氢异喹啉11在文献(J.Am.Chem.Soc，56(1934)，1769-1771)中是已知的。为了把3转化成4用如反应式Ⅰ中所示的11的还原键和醛或酮反应以产生化合物12。如反应式1，所示的方法发生12到13的酰化反应，可以把4转化成5。
4.)
为了制备酰胺9和10，17和18的酰胺能由反应式2.)所示的方法制备。
实施例1N-癸基-8-氮杂-反-3β-萘烷醇a)N-苄基-8-氮杂-反-3β-萘烷醇溶于600ml无水二乙醚的31.6g(0.13摩尔)N-苄基-8-氮杂-反-3-萘烷酮溶液在-20℃下，在1.25小时内滴加到溶于1350ml无水二乙基醚中的5.33g(0.14摩尔LiAlH4的悬溶液中加入完成后，混合物在-20℃下搅拌1小时，然后连续滴加5.3g溶于20毫升THF的水，5.3g10%强氢氧化钠溶液和16g的水。温暖到室温后，用空吸过滤出固体，并用甲醇洗涤。混合乙醚和甲醇相，在Na2SO4上干燥并浓缩。油状残留物又溶于醚中，过滤出残留的固体。过滤物再次在Na2SO4上干燥，其后浓缩，获得26.9gN-苄基-8-氮杂-反-3β-萘烷醇(产率84%)b)8-氮杂-反-3β-萘烷醇把1.9g附于活性碳(10%)上的钯加到19g(0.077摩尔)N-苄基-8-氮杂-反-3β-萘烷醇和20ml溶于500ml乙醇中的冰醋酸中以及在2小时内，在45℃下把21氢气压入通过，反应完成后，用硅胶过滤混合物，用乙醇洗涤，浓缩过滤物并在油泵上干燥，剩余16.2g8-氮杂-反-3β-萘烷醇醋酸酯(产率97%)c)N-癸基-8-氮杂-反-3β-萘烷醇2g(0.0093摩尔)8-氮杂-反-3β-萘烷醇(醋酸酯)，2g(0.013摩尔)癸醛，1.9g(0.014摩尔)氯化锌和1匙分子筛(3A)在90ml无水甲醇中在室温下搅拌1小时。然后慢慢滴加入0.9g(0.014摩尔)NaCNBH3溶于30ml无水甲醇溶液，混合物在室温下搅拌2天。用空吸法滤出分子筛，然后浓缩甲醇相，加入氨水和MTB，分离出有机相，用MTB萃取水相两次，混合的有机相在MgSO4上干燥并浓缩。在硅胶上用色谱法纯化残留物(移动相二氯甲烷/甲醇＝95/5)。获得1.3g无色油状产物(收率47%)IR数据[cm-1]3344，2923，2853，1466，1377，1096，1055。
列在表中实施2-6，是用类似方法制备。
实施例7N-10-十一碳烯基-3β-乙酰氧基-8-氮杂-反-萘烷把1.4g(7.1毫摩尔)3β-乙酰氧基-8-氮杂-反-萘烷(可由醋酸酐酯化N-苄基-8-氮杂-反-3β-萘烷醇，其后用氢清去苄基获得)和1.4g(14.2毫摩尔)三乙基胺溶在40ml二氯甲烷中，然后滴加溶在20ml二氯甲烷的2.1g(10.6毫摩尔)10-十一碳烯酰氯。在室温下搅拌混合物3小时，然后用水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，用硅胶色谱法(移动相环己烷/醋酸乙酯＝3∶1)纯化残余物。获得2g上述提到的无色油状产物(77%收率)，IR数据[cm-1]2926，2853，1736，1645，1439，1247，1030。
实施例86-羟基-2-(6，10-二甲基十一烷基)四氢异喹啉把0.9g(14.5毫摩尔)的氰基氢硼化钠溶于15ml无水甲醇溶液缓慢滴加到3g(13.9毫摩尔)6-羟四氢异喹啉氢溴化物，1.14g(13.9毫摩尔)醋酸钠，4g(20毫摩尔)6，10-二甲基2-十一碳酮，一勺分子筛(3
)和溶于45ml无水甲醇的一刮勺尖的氯化锌中。混合物在室温下搅拌2天。滤出分子筛浓缩过滤物，残留物用氨水和醋酸乙酯混合。其后移去的有机相用醋酸乙酯进行二次或更多次萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥浓缩。用硅胶色谱法(移动相环己烷/醋酸乙酸＝3∶1)纯化残余物。获得3.8g油状产物(82%收率)。
IR数据[cm-1]3300，2954，2925，2867，1504，1465，1380，1366，1284，1245，1157实施例96-乙酰氧基-2-(6，10-二甲基十一烷基)四氢异喹啉把3.8g(11.5毫摩尔)实施例8获得的化合物溶在70mlMTB中，然后加入3ml醋酸酐和4ml三乙胺。溶液在室温下搅拌四小时，然后用水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，用硅胶色谱法(移动相环己烷/醋酸乙酸＝4∶1)纯化残余物。获得2.6g浅黄色油状产物。(收率61%)。
IR数据[cm-1]2954，2926，2868，1767，1501，1464，1367，1215，1201，1144。
实施例106-乙酰氧基-N-(10-十一碳烯酰基)四氢异喹啉此化合物是由6-乙酰氧四氢异喹啉氢溴化物(例如可从6-羟基四氢异喹啉氢溴化物和醋酸酐中获得)和10-十一碳烯酰基氯用和实施例7类似的方法制备。
IR数据[cm-1]2926，2854，1758，1650，1500，1438，1226，1209，1148。
实施例11N-[5-(3-甲基丁基巯基，戊酰基丁-8-氮杂-反-3β-萘烷醇a)N-苄基-3β-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-8-氮杂-反-萘烷9.3g(37.9毫摩尔)N-苄基-8-氮杂-反-萘烷-3β醇，5.5g(80.9毫摩尔)咪唑和5.9g(39.3毫摩尔)t-丁基二甲基甲硅烷氯化物在50mlDMF中在50℃下搅拌2小时。其后加入饱和的NH4Cl溶液，用MTB萃取混合物两次，在MgSO4上干燥有机相并浓缩。留下13.6g粗产物。
b)3β-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-8-氮杂-反-萘烷用没有添加酸的和实施例Ⅰb)类似的方法在乙醇中氢化在11a)中得到的13.6g(37.9毫摩尔)产物，分离得7.0g(69%)产品。
c)3β-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(5-溴代戊酰基)-8-氮杂-反-萘烷把4g(14.0毫摩尔)在11b)中得到的产物和2.25(22.3毫摩尔)三乙基胺溶解在50ml二氯甲烷中，并且同时在冰水中冷却。缓慢滴加溶于30ml二氯甲烷中的2.6g(14.9毫摩尔)5-溴代戊酰氯。反应完后，用水洗涤混合物，在MgSO4上干燥并浓缩。得到6.2g(96%)产物。
d)3β-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[5-(3-甲基丁基巯基)戊酰基]-8-氮杂-反-萘烷溶在30ml丙酮的2g(4.63毫摩尔)在11c中获得的产物，0.96g(6.94毫摩尔)K2CO3和0.48g(4.63毫摩尔)3-甲基-1-丁烷硫醇回流2小时。然后用空吸法过滤混合物，浓缩过滤物，用硅胶色谱法(移动相环己烷/醋酸乙酯＝4/1)，纯化残余物，获得1.0g(46%)产物。
e)N-[5-(3-甲基丁基巯基)戊酰基]-8-氮杂-反-3β-萘烷醇把0.45g(1毫摩尔)在11d)中获得的产物溶在5ml甲醇中，加入几滴10%的强盐酸，混合物在室温下搅拌过夜。第二天用水稀释溶液用磷酸乙酯萃取三次，用NaHCO3溶液洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩并用硅胶色谱法(移动相环己烷/醋酸乙酯＝1/1)纯化。分离出0.3g(89%)无色油状产品。
IR数据[cm-1]3411，2924，2862，1626，1450，1366，1108，1054。
权利要求
1.一种含除常用药用辅剂外作为有效物质的每单独剂量为10-1000mg的式Ⅰ或Ⅱ的外消旋物和分离的对映体及生理上允许的酸的加成盐的口服药物
其中，W是羰基或单键；R1是氢或R3CO，其中R3是低级烷基，低级烷氧基，单一低级-烷氨基或二-低级烷氨基R2是有3-20个碳的烷基和可以是支链或无支链的及可以含1-3个双键或连在键上的3-7个碳的饱和环或作为取代基或由一或更多芳香环取代或含氧或硫原子。
2.一种非肠服用药物，其含有每单独剂量为1-500mg除常用药用辅剂外作为有效物质按权利要求1中的式Ⅰ或Ⅱ的化合物。
3.一种治疗心血管疾病的药物，其含有有效量除常用药用辅剂外的作为有效物质的按权利要求1的式Ⅰ或Ⅱ的化合物。
4.一种抗霉菌药物，其含有有效量除常用药用辅剂外的作为有效物质的按照权利要求1的式Ⅰ或Ⅱ的化合物。
5.用于生产治疗心血管疾病药物的按照权利要求1的式Ⅰ或Ⅱ的化合物的应用。
6.用于生产治疗真菌病药物的按照权利要求1的式Ⅰ或Ⅱ的化合物的应用。
7.按照权利要求1的式Ⅰ或Ⅱ的四氢-或全氢异喹啉衍生物，其中R1可以具有下列意义R3CO，其中R3是低级烷基，低级烷氧基，单一低级一烷氨基或二-低级烷氨基;在式Ⅰ中也可以是氢，或生理上允许的酸的加成盐。
全文摘要
一种含有除常用药用辅剂外作为有效物质的每单独剂量为10～1000mg的式I或II的外消旋或分离的对映体的化合物和它们的生理上允许的酸加成盐的口服药物，有效化合物本身，它们是新的内容。其中W是羰基或单键；RR
文档编号A61P31/04GK1085214SQ93107318
公开日1994年4月13日 申请日期1993年5月22日 优先权日1992年5月22日
发明者B·海伦达尔, F·勒尔, M·拉沙克, R·施列克, M·齐普利斯, M·哈夫纳 申请人:Basf公司