专利名称：：治疗和预防应激性肠综合症的方法及其所用的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明的领域是借助应用结合阴离子聚合物和亲水聚合物的结合疗法治疗和预防应激性肠综合征的方法，以及实质上含有结合阴离子聚合物和亲水聚合物的药物组合物，所说的药物组合物可以有效地治疗和预防应激性肠综合征的症状。本发明涉及用多种聚合物结合起来治疗和预防应激性肠综合征的方法和手段，所说的聚合物包括作为基本成分的结合阴离子聚合物和亲水聚合物。应激性肠综合征是一种表现为腹痛、腹胀和大便习惯改变的胃肠道症状的综合表现。它是胃肠道病学家碰到的最常见综合征，可占门诊病人胃肠道疾病的50%。目前尚不清楚该疾病的器质性病因，但它常与应激和情绪紊乱有关。应激性肠综合征最常发生于20-50岁的年龄组，并且在女性中的发病率通常是男性的2-5倍。这种疼痛性疾病在美国约20%的成年人群中流行。该疾病的后果是能够使社会衰弱，并在许多患者(尤其是女性)中引起严重的性功能障碍。尽管应激性肠综合征(IBS)不危及生命，但从降低生活质量和生产率的立场上讲，它是一个严重的健康问题。目前还没有有效地治疗应激性肠综合征的方法(K.B.Klein，Controlledtveatmenttrialsinthecrritablebowelsyndvomeacritique，Gastvoenterology95232-241，1988)。已经试用大量药物治疗应激性肠综合征，但无一被证实对大多数患者具有实用益处的足够效力。许多专利要求了表现为有效解除应激性肠综合征症状的各种类型活性。对于大部分专利而言，它们涉及到具有解痉活性并因此减少肠蠕动的物质。除了抗痉剂外，还公开了具有可能解除应激性肠综合征症状的其它活性的化合物。由于腹泻是应激性肠症状学的一个常见症状，所以应用了抗腹泻剂治疗这种疾病。不幸的是，这类药剂易于加重该疾病的便秘期，因而几乎没有可行的长效作用。尽管有许多治疗和发明设法解除或预防应激性肠综合征，但不幸的事实是目前还没有合适的长效、安全和有效的治疗或预防疾病的药物可用于这种令人讨厌且分布广泛的疾病。就申请人所知，目前还未提出过将这种结合疗法用于治疗应激性肠综合症。但是，唯一已知的最相关的参考文献是本申请人的美国专利US.5，102，664，其中公开了用于控制高胆固醇血症的组合物，包括胆甾酪胺和果胶以及多种子纤维水果及其它物质，用于影响象砂样药物的口服可接受性，根据本发明上述组合物中的大多数成分是不必要的，而在上述专利中引用的现有技术。以及Schwanclt等的的出版物(Schwandtetal.，“CHOLESTYRAMIWEPLUSPECTININTREATMENTOFRATIENTSWITHFAMIL-IALHAPERCHOLESTEROLEMIA”，Atherosclerosis44，379-383，1982)中，将粒状果胶和胆甾酪胺以每天28g的量特别地施用于患有高胆固醇血症的病人，这与本发明的研究有着完全不同的目的。因此，就申请人所知，还没有过以任何方式应用根据本发明的方法用基本聚合物的结合来治疗和预防应激性肠综合症，也没有基本含有其干粉混合物的药物组合物已用于上述治疗或预防目的。本发明的目的之一是提供新的药物组合物，当它被口服时，能有效地治疗或预防人类的应激性肠综合症，包括腹泻、便秘和疼痛等方面的症状。本发有的目的还在于提供应激性肠综合症的治疗方法，包括通过口服基本上由阴离子结构聚合物和亲水聚合物组成的所说药物组合物治疗上述症状。本发明的目的还在于提供其中的阴离子结合聚合物胆甾酪胺或药物可接受性降脂2号树脂(Colestipol)盐的组合物和治疗方法，它们是用于上述目的的大量其它阴离子结合聚合物中优选的。本发明的目的还在于提供涉及果胶作为适用于上述目的的大量其它亲水聚合物中优选物的药物组合物和治疗方法。本发明的目的还在于提供其中的阴离子结合聚合物和亲水聚合物同时口服给药的治疗方法，尽管优选的给药方式是以基本上由阴离子结合聚合物和亲水聚合物组成的口服可接受性药物组合物形式，尤其是以其干粉混合物的形式，这种形式在口服咽下之前易于分散或悬浮于较小量的液体和水中。本发明的目的还在于提供一种治疗和预防应激性肠综合症的药物组合物和方法，其中所用的作为上述目的的一种聚合物既是阴离子结合聚合物又是亲水性聚合物，如聚氨基葡糖。因此，本发明大体上特别包括以下方面治疗和预防包括腹泻、便秒和疼痛方面症状的人类应激性肠综合症的方法，基本的组成步骤是给所说的病人口服一定量的阴离子结合聚合物和亲水聚合物，以有效地缓解或预防所说的应激性肠综合症，给药方式可以是同时给药，或以基本上由阴离子结合聚合物和亲水聚合物组成的药物组合物形式，或以基本上含有既是阴离子结合聚合物又是亲水聚合物的聚合物的药物组合物形式;而且，用于有效性口服治疗或预防包括腹泻、便秘和疼痛等方面症状的人类应激性肠综合症的口服药物组合物，基本上包括一定量的阴离子结合聚合物和亲水聚合物的干粉混合物，或者基本含有既是阴离子结合聚合物又是亲水聚合物的聚合物，可选择性地结合一种药物可接受稀释剂或载体，在口服咽下之前药物组合物可以方便地与较小量的液体混合和悬浮其中，有效地用于上述目的。胆酸多价螯合剂是高分子量阳离子聚合物，在胃肠道中结合胆酸阴离子并用于降低血清胆固醇水平。因为这些阳离子结合聚合物既不降解又不从胃肠道吸收，所以它们的作用是非全身性的，并且长效使用非常安全。便秘是施用胆酸多价螯合剂的常见副作用(L.M.HagermanandC.E.Day，chemistryandpharmawlogyofbileraltsequdstrants，InAntilipidemicDrdgsMedicinal，ChemicalandBiochemicalAspects，Ed.byD.T.Witiak，H.A.I.NewmanandD.R.Feller，Elsevier，NewYork，197-223，1991)。因此，仅仅胆酸多价螯合剂本身不是治疗与应激性肠综合症有关的症状群的有用药剂。果胶是见于几乎所有植物中的亲水聚合物。数十年来一直将果胶和高岭土相结合用作通常的抗腹泻剂。但是，当与其它的抗腹泻剂相比，果胶与高岭土的结合因其便秘作用而不适于长期用于应激性肠综合症。已意外和偶然地发现阴离子结合聚合物和亲水聚合物的联合可用于治疗和预防应激性肠综合征的症状。最初的发现包括胆酸多价螯合剂胆甾酪胺和亲水聚合物果胶的联合。继此之后，已证实其它的阴离子结合聚合物与其它的亲水性聚合物联合也可以有效地治疗和预防应激性肠综合征。只要阴离子结合聚合物与亲水聚合物联合即可有效地预防和解除应激性肠综合征的症状。能有效地用于本发明结合物的阴离子结合聚合物包括但不限于胆甾酪胺、降脂2号树脂盐酸盐、二乙氨基乙基葡聚糖、聚氨基葡糖、MCI-196和divistyramine。能有效用于本发明结合物中亲水聚合物包括但不限于果胶、瓜耳胶、欧车前亲水胶体、亲聚碳钙、藻酸、黄原胶、角叉胶(carrageenan)、刺槐豆胶、燕麦糠β-葡聚糖、葡甘露聚糖、木薯淀粉、纤维素胶和琼脂。当然，本发明不限于上面列举的特定物质的联合，因为在本申请公开的基础上，本领域的任何技术人员都易设想出用于有效治疗和预防应激性肠综合症的阴离子结合聚合物和亲水聚合物其它具体结合物。下面给出的实施例是说明本发明的方法和一些组合配方或组合物，但不能看作是对本发明的限制。实施例1病人为一40岁出头的男性白种人，最初表现为腹泻、便秘、腹痛和不规律的大便习惯等交替发作的胃肠道疾病。基于阴性的胃肠道x射线照片和乙状结肠镜检的观察结果以及缺乏其它可证实的器质性疾病，对他作出了应激性肠综合症的诊断。在随后的几年中病人虽然被建议改变饮食习惯和应用大量抗腹泻制剂，但其症状渐进性恶化。在这几年期间，病人试用了下列药物的单个制剂(每次连续用药)氨苯哌酰胺、attapulgite、欧车前胶体、燕麦糠、小麦糠、樟脑鸦片酊、果胶、果胶+高岭土、胆甾酪胺、降脂2号树脂盐酸盐、瓜耳胶、亲聚碳钙、苯乙哌啶盐酸盐+硫酸阿托品和许多其它用于治疗腹泻的商售药物和家庭这些治疗无一被证明对病人有效，并且病人的症状进行性恶化。在研究改善降胆固醇药物味道的课题时，病人发现有必要对大量制剂进行常规性尝味以评估在该项研究中的进展。在对味道并不是十分理想的一批药物抽样尝试数次后，病人注意到其应激性肠症状在随后的二天内消失了。所说的制剂基本上是胆甾酪胺和苹果果胶之2∶1(w/w)的混合物，口服前最好将混合物悬浮于数盎司水中。基于这一意外的观察结果，然后病人每天在早餐前服用一次由4g胆甾酪胺和2g果胶以及混有的调味剂和/或增甜剂组成的制剂，历时一个月。在施用胆甾酪胺和果胶期间，所有的应激性肠症状实际上消失。腹痛和腹泻的发生频率从每天平均四次降至两周内仅发生一次，并在整个治疗期间没发生便秘。在停用胆甾酪胺和果胶治疗后，应激性肠症状于两天内回复到其先前的正常频率。实施例2在获得实施例1所述的初步成功的结果后，病人又试验了胆酸阴离子结合聚合物和亲水聚合物的其它组合对应性肠综合症状的效果。5g干粉ColestidR(盐酸降脂2号树脂)与5gSureJelR(葡萄糖和柑桔果胶的干粉商用制剂，用于制备冻胶)混合，并悬于数盎司冷水中。每天早餐前服用该混合物一次，历时一个月。用这种结合物消除了应激性肠症状，但在停止治疗两天内症状回复。实施例35g干粉ColestidR与5g干粉BioGuarR(瓜耳胶)混合，并悬于数盎司冷水中。每天早餐前服用该混合物一次，历时一个月。在治疗期间，用这种混合物预防和控制了应激性肠症状。实施例45g干粉ColestidRLight(胆甾酪胺+调味剂+甜味剂)与5g干粉JelEaseR(用于制备冻胶的葡萄糖和水果果胶的混合物)混合，并悬于数盎司冷水中。病人于每天早餐前服用该混合物一次，历时12个月。与实施例1中观察到的结果相比，整个治疗期间的应激性肠症状显著减轻。停止治疗后的数天内症状回复。实施例55g干粉QuestranRLight与5g干粉EqualactinR(亲聚碳钙+调味剂+甜味剂)混合，并悬于数盎司冷水中。病人每天早餐前服用该混合物一次，历时一周。整个治疗期间应激性肠症状得以预防并完全不发生，但在停止治疗后症状回复。实施例65g干粉QuestranRLight与5g干粉无糖MetmucilR(欧车前胶体+调味剂+甜味剂)混合，并悬于数盎司冷水中。病人于每天早餐前服用该混合物一次，历时一周。应激性肠症状减少约一半，但不能用这种治疗完全消除症状。附加实施例与上文的实施例一致，以上述同样的方式给病人口服下列的阴离子结合聚合物和亲水聚合物的结合物，本发明的两种基本的活性成分可以如前所述同时施用，或者最好以基本含有阴离子结合聚合物和亲水聚合物的药物组合物形式施用，并且最好是以在口服前便于分散或悬浮于数盎司液体如水中的干粉混合物形式给药，以利于吸收和消除在口腔中可干扰病人舒适的过度膨胀。所用剂量范围是每剂1-24g，阴离子结合聚合物和亲水聚合物的相对重量比是2∶1-1∶2，每剂的量优选是各个活性成分的1/2-12g，最好的是每单位剂量中各个活性成分1-6g。剂量方案通常是每天一剂，最好在早餐前服用，但其它的剂量方案，例如每天两次，在早餐前和睡觉前服用，或在整天中以其它相等或不等的剂量间隔服用，例如采用每天三次，由每天内的口服应用次数决定单位剂量。在每种情况下都发现上述治疗对于预防、改善、缓解或消除应激性肠症状(包括通常出现的腹泻、便秘和腹痛)有效。如上所述，可以同时施用活性成分的下列结合物，但最好是以基本上由两种活性成分，即阴离子结合聚合物和亲水聚合物组成的药物组合物的形式施用。自然地，较低剂量比较高剂量的效果差，尽管较高效量存在着病人充分顺从的普遍问题，尤其是当因服用的上限剂量所涉及的体积或质量而引起病人的反对时。所用的代表性结合物和具体为基本由其组成的药物组合物形式的结合物如下胆甾酪胺+果胶、瓜耳胶、欧车前亲水胶体、刺槐豆胶、藻酸、纤维素胶、角叉胶、燕麦糠β-葡聚糖、黄原胶或甲基纤维素。降脂2号树脂药物可接受盐例如盐酸盐、加果胶、瓜耳胶、欧车前亲水胶体、刺槐豆胶、纤维素胶、藻酸、角叉胶、燕麦糠β-葡聚糖、黄原胶或甲基纤维素。阴离子结合聚合物MCI-196(三菱化学工业命名-胆酸多价螯合剂，据报告已在美国许可给Bristol-Myerys-Squibb)和果胶、瓜耳胶、欧车前亲水胶体、刺槐豆胶、纤维素胶、藻酸、角叉胶、燕麦糠β-葡聚糖、黄原胶或甲基纤维素。二乙氨基乙基葡聚糖和果胶、瓜耳胶、欧车前亲水胶体、刺槐豆胶、纤维素胶、藻酸、角叉胶、燕麦糠β-葡聚糖、黄原磁或甲基纤维素。其它的有效结合物和药物组合物基本上包括胆甾酪胺和亲聚碳、降脂2号树脂盐酸盐和亲聚碳、MCI-196和亲聚碳、二乙氨基葡聚糖和亲聚碳。在进一步的试验中，所用化合物是一种既能显示结合阴离子的特征又能显示亲水特征的聚合物，即聚氨基葡糖，是脱乙酰基的聚酰氨基葡糖。该聚合物可以单独口服，或者如通常的任何情况，与适宜的药物可接受的赋形剂或稀释剂结合，例如乳糖，调味剂或类似物，或者如果需要的话，聚氨基葡糖可作为阴离子结合聚合物与另一种亲水聚合物(例如果胶)结合，或者作为亲水聚合物与另一种结合阴离子的聚合物(例如胆甾酪胺)结合，发现其结果是显著的。以这种方式或以药物组合物的方式应用的聚氨基葡糖的量在联合应用时可以是0.5-12g，优选1-6g，或者在单独使用时为1-24g，优选2-12g。权利要求1.一种用于有效的口服治疗和预防包括腹泻、便秘和腹痛的人应激性肠综合症的口服药物组合物，基本上包括一定量的结合阴离子的聚合物和亲水性聚合物的干粉混合物，或者是既为结合阴离子聚合物为亲水性聚合物的聚合物，可选择地结合一种药物可接受的稀释剂或载体，在口服之前可方便地混合于和悬浮于小量的液体中，有效地用于上述治疗和预防目的。2.如权利要求1的药物组合物，其中的结合阴离子聚合物和亲水性聚合物的重量比为约2∶1-1∶2。3.如权利要求1的药物组合物，其中的每剂组合物的聚合物总量为适合约1-24g。4.如权利要求1的药物组合物，其中的结合阴离子聚合物和亲水性聚合物的重量比为约2∶1-1∶，其中的每剂组合物的聚合物总量适合为约1-24g。5.如权利要求4的药物组合物，其中的结合阴离子聚合物为胆甾酪胺、降脂2号树脂药物可接受的酸加成盐、MCI-196或二乙氨基乙基葡聚糖，而亲水性聚合物选自果胶、瓜耳胶、欧车前亲水胶体、刺槐豆胶、藻酸、纤维胶、角叉胶、燕麦糠β-葡聚糖、黄原酸、甲基纤维素和亲聚碳。6.如权利要求4的药物组合物，其中的结合阴离子聚合物是胆甾酪胺或降脂2号树脂盐，其中的亲水性聚合物是果胶。7.如权利要求1的药物组合物，其中的结合阴离子和亲水性特征可结合于一个单一的聚合物。8.如权利要求7的药物组合物，其中的药物组合物是聚氨基葡糖。9.治疗或预防包括腹泻、便秘和腹痛的人类应激性肠综合症的方法，其本包括的步骤是所说病人口服一定量的结合阳一定量的结合阴离子聚合物和亲水性聚合物，给药方式可是同时给药，或者以基本上含有结合阴离子聚合物和亲水性聚合物的药物组合物的形式给药，或以基本上含有既是结合阴离子聚合物又是亲水性聚合物的聚合物形式给药，可有效地减轻或预防所说的应激性肠综合症，优选其中的结合阴离子聚合物与亲水性聚合物的重量比为约2∶1-1∶2，尤其是每剂聚合物总量为1-24g，优选其中的结合阴离子聚合物是胆甾酪胺、降脂2号树脂药物可接受酸加成盐、MCI-196或二乙氨基乙基葡聚糖，而亲水性聚聚合物选自果胶、瓜耳胶、欧车前亲水性胶体、刺槐豆胶、藻酸、纤维素胶、角叉胶、燕麦糠β-葡聚糖、黄原胶、甲基纤维素和亲聚碳，或者其中的结合阴离子和亲水特征结合一个单一的聚合物，尤其是其中的聚合物为聚氨基葡糖，并且优选其中的结合阴离子聚合物是胆甾酪胺或降脂2号树脂盐，其中的亲水性聚合物是果胶。10.如权利要求9所定义的一种或多种聚合物的干粉混合物选择性结合一种药物可接受稀释剂或载体，用于制备可有效地口服治疗或预防应激性肠综合症的口服药物组合物的用途。全文摘要本发明公开了一种治疗或预防包括腹泻、便秘和腹痛的人应激性肠综合症的方法，基本包括的步骤是给所说病人同时服用结合阴离子聚合物和亲水性聚合物，或以基本含有结合阴离子聚合物和亲水性聚合物的药物组合物形式服用，或者以基本含有既是结合阴离子聚合物又是亲水性聚合物的聚合物的药物组合物形式服用，有效地减轻或预防应激性肠综合症，以及用于上述方法的口服药物组合物。文档编号A61K9/58GK1085084SQ9311622公开日1994年4月13日申请日期1993年8月11日优先权日1992年8月11日发明者C·E·戴申请人:C·E·戴