专利名称：木酚素类似物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备木酚素类化合物的新方法及其中间体。具体而言，本发明涉及有效地制备具有烷基酮链的木酚素类化合物的方法，该方法使用提供区域选择性反应的迈克尔加成反应。
由本发明的方法制备的木酚素类化合物可用于治疗动脉硬化，特别是动脉粥样硬化，各种化合物由本发明人公开(日本特许公开310634/1993，国际专利公开 WO 93/08155)。
本发明涉及制备式(Ⅰ)表示的化合物的方法
其中R1是烷基，环烷基，环烷基一低级烷基，或芳烷基;
每个R2和R3是低级烷氧基或R2和R3连在一起形成亚烷二氧基;
R4是低级烷氧基或氢;
每个R5和R6是低级烷基;和R7是低级烷基;
其特征在于将式(Ⅱ)表示的内酯化合物 其中R2、R3、R4、R5和R6如上定义，在碱存在下与式(Ⅲ)化合物反应
其中R1和R7如上定义，然后将生成的化合物脱水。在本发明中，可以有效地制备目标化合物。因此，本发明的方法是大规模合成木酚素类似物的合适方法。
在另一方面，本发明涉及上述的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物，它们用于本发明的方法中。
在本说明书中，术语R1的“烷基”指直链或支链C1至C10烷基，而“低级烷基”指直链或支链C1至C6烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，1-乙基丙基和2-乙基丁基，等等。术语“环烷基”指C5至C7环烷基，如环戊基，环已基和环庚基。术语“环烷基低级烷基”指带有上面定义的环烷基取代基的上面定义的低级烷基，其例子是环已基甲基和环戊基乙基，等等。术语“芳烷基”指被芳基取代的上面定义的烷基，其例子是苄基，对甲氧基苄基，苯乙基，苯丙基和萘甲基。
“低级烷氧基”指其中氧被上面定义的低级烷基取代的基团，其例子是甲氧基，乙氧基和丙氧基，等等。
术语R2和R3的“亚烷二氧基”指C1至C3的亚烷二氧基，如亚甲二氧基，亚乙二氧基和亚丙二氧基。
本发明的制备方法包括二步，表示如下
第一步是由内酯(Ⅱ)与不饱和酮(Ⅲ)在碱存在下反应得到化合物(Ⅳ)。
第二步是将化合物(Ⅳ)经过酸处理脱水得到所需化合物(Ⅰ)。
反应条件本发明对用于第一步的化合物(Ⅱ)与(Ⅲ)的比率没有特殊限制，但通常化合物(Ⅲ)比化合物(Ⅱ)过量使用，优选为1∶1至1∶2。
用于该步的碱的例子是普通的二烷基金属氨化物，如二异丙基氨化锂和二环己基氨化钠等，和二(三烷基甲硅烷基)金属氨化物如二(三甲基甲硅烷基)氨化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化钾和二(三乙基甲硅烷基)氨化钠等。优选使用双(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
该反应的溶剂可以使用醚如甲氢呋喃、乙醚和二噁烷;烃类如正己烷和正戊烷;芳烃类如苯和甲苯;卤代烃如二氯甲烷;和酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺。它们可以单独使用或混合使用。优选的溶剂是四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，和六甲基磷酸三酰胺。
该步反应通常在-100℃至100℃(优选在-80℃至室温)下进行，在几分钟至几小时之内完成。
用于第二步的酸的例子是有机或无机酸，如盐酸、硫酸、三氟乙酸、磺酸(甲基磺酸，对甲苯磺酸)，或路易斯酸(三氟化硼或四氯化钛等)。优选使用三氟化硼或甲基磺酸。对酸的用量没有特别的限制，但优选使用1至2个当量。
该反应的溶剂可以使用芳烃如苯和甲苯;卤代烃如二氯甲烷;腈如乙腈。
该步反应通常在-70℃至100℃(优选-20℃至室温)下在几分钟至几小时内完成。
本发明的内酯(Ⅱ)和不饱和酮(Ⅲ)，它们也是本发明方法的起始原料，可以从公知的化合物例如通过下列制备例的方法制备。
本发明通过下列制备例和实施例进一步来说明，但是，这不意味着是对本发明范围的限制。
化合物(Ⅱ)的合成实施例。
制备例1合成3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6-三甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮Ⅱ-1步骤1合成4，4-二甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2噁唑啉2在冰浴冷却下，将500g(2.17mol)3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯(化合物1)在1升干燥的二氯甲烷中的溶液经两小时滴加到386g(4.34mol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇在1升干燥的二氯甲烷中的溶液中。加完后，将该混合物再搅拌1小时，用玻璃漏斗过滤该反应溶液。滤饼用500ml二氯甲烷洗涤，滤液与洗涤液合并，然后真空浓缩。残余物悬浮在900ml干燥的甲苯和100ml干燥的二氯甲烷的混合物中，在冰浴冷却下滴加入206ml(2.82mmol)亚硫酰氯。将该混合物加热至室温同时再搅拌30分钟。然后将混合物再用冰浴冷却，加入200ml水和氢氧化钠水溶液(560gNaOH在1.8升水中)。然后用甲苯提取混合物。提取液用水和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥。真空浓缩后将残余物用二氯甲烷-正已烷(200ml-2.0升)结晶得到495g作为第一结晶和61g作为第二结晶的所需噁唑啉。总产量556g(96.5%，自化合物1)。熔点87-89℃。
1H-NMRδ(CDCl3)1.39(6H，S)3.88(3H，s)3.91(6H，s)4.10(2H，s)7.20(2H，s)。
步骤2合成化合物Ⅱ-1在氮气流下，将1.66N正丁基锂的己烷溶液(800ml;1.33mol)经1小时15分钟滴加到335g(1.26mol)上面得到的上面的噁唑啉(化合物2)在1.7升干燥的THF中的溶液中，该溶液已用冷冻剂在-35至-40℃冷却。加完后，将混合物在-20至35℃再搅拌1小时，然后冷却至-78℃，滴加入231g(1.39mol 1.10eq)3，4-二甲氧基苯甲醛在500ml干燥的THF中的溶液。加完后，用冰浴代替该冷却浴，将混合物搅拌1小时。然后向其中加入400ml饱和氯化铵水溶液和400ml水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物溶于1.4升10%硫酸中，将该混合物加热回流40分钟。向反应溶液中加入冰水，经过滤收集沉淀的结晶。将结晶溶于1.5升二氯甲烷，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物用二氯甲烷-甲醇重结晶得到390g(85.7%，自化合物2)所需内酯Ⅱ-1，熔点141-142℃。
1H-NMRδ(CDCl3)3.52(3H，s)3.83(3H，s)3.89(3H，s)3.92(3H，s)3.95(3H，s)6.32(1H，s)6.72(1H，s)6.86(2H，s)7.21(1H，s)。
制备例1的反应用下列图解说明。
制备例2合成3-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-亚甲二氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮;Ⅱ-2步骤1合成2-(3，4-二甲氧基-α-羟基苯甲基)-4，5-亚甲二氧基苯甲醛亚乙二氧基缩醛4。
ⅰ)向28.0g(122mmol)2-溴-4，5-亚甲二氧基苯甲醛(化合物3)在250ml苯中的溶液中加入乙二醇(14ml)和465mg对甲苯磺酸，将该混合物加热回流3小时，使用迪安一斯达克分水器进行有效地脱水。在冰溶中冷却后，向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。提取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到33.2g结晶，缩醛粗产物。该产物不需要纯化即可用于下一步反应。
ⅱ)在-78℃和氮气流下，将1.64N正丁基锂在正已烷中的溶液(80ml)(131mmol)滴加到33.2g上面得到的粗缩醛在300ml干燥的THF中的溶液中。在该温度下再搅拌30分钟后，加入20.3g(122mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛在85ml干燥四氢呋喃中的溶液，将混合物再搅拌30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用中压硅胶柱色谱纯化(600g SiO2;乙酸乙酯∶正已烷＝1∶2至1∶1)，得到35.6g(80.9%，自化合物3)油状所需化合物4。
1H-NMRδ(CD3OD)3.77(3H，s)3.80(3H，s)3.90-4.17(4H，m)5.91(1H，d，J＝1.2Hz)5.93(1H，d，J＝1.2Hz)5.97(1H，s)6.13(1H，s)6.85(1H，s)6.87(1H，s)6.88(1H，s)6.98(1H，s)7.02(1H，s)。
步骤2合成2-(3，4-二甲氧基-α-乙酰氧基苯甲基)-4，5-亚甲二氧基苯甲醛5。
ⅰ)在冰浴冷却和氮气流下，将乙酸酐(12.1ml;128mmol)加入35.6g(98.3mmol)上面得到的化合物4，360mgN，N-二甲基氨基吡啶和21ml三乙胺在170ml干燥四氢呋喃中的溶液之中。将混合物加热至室温同时搅拌50分钟。向其中加入甲醇(4.4ml)，将混合物搅拌20分钟并真空浓缩。残余物中加入水，并用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到39.6g油状的所需乙酸酯粗产物。该产物不需再纯化即可用于下一步反应。
ⅱ)在冰浴冷却下向39.6g上面得到的乙酸酯粗产物在350ml丙酮中的溶液中加入35ml IN盐酸。将混合物加热至室温，同时搅拌1小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物中和并真空浓缩。向残余物中加入水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到39.0g油状的所需醛5粗产物。该物不用纯化即可用于下一步反应。
1H-NMRδ(CDCl3)2.16(3H，s)3.85(6H，s)6.09(2H，s)6.80-6.89(3H，m)7.09(1H，s)7.32(1H，s)7.58(1H，s)。
步骤3合成化合物Ⅱ-2。
将上面得到的醛5粗产物(39.0g)溶于500ml甲醇和250ml二噁烷的混合物中，加入130ml2-甲基-2-丁烯。然后加入44g(486mmol)氯化钠和57g(365mmol)磷酸二氢钠二水合物的250ml水溶液，将混合物在室温下搅拌20分钟。向反应溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(160ml)后，将混合物搅拌25分钟，然后加入160ml 6N盐酸，接着再搅拌20分钟。向反应溶液中加入冰水，混合物用二氯甲烷提取。提取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。真空浓缩后，用乙醚洗涤结晶粗品残余物，然后用甲醇重结晶得到27.0g(86.2%，自化合物4)结晶的所需内酯Ⅱ-2。熔点176-178℃。
1H-NMRδ(CDCl3)3.83(3H，s)3.89(3H，s)6.12(2H，ABtype，J＝1.2Hz)6.20(1H，s)6.66(2H，d，J＝1.2Hz)6.86(1H，s)6.87(1H，s)7.25(1H，s)。
上面的制备例2的反应用下列图解说明。
化合物(Ⅲ)可以用下面列出的三种方法的任一种制备。
制备化合物(Ⅲ)的第一种方法制备例3合成(E)-4-环已基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯Ⅲ-a步骤1合成3-环已基-5-(甲氧羰基)-2-异噁唑啉8aⅰ)在冰浴冷却下，将224g(2.00mol)环已烷甲醛(化合物6a)在133ml 99%乙醇中的溶液滴加到154g(2.20mol)盐酸羟胺和166g(1.20ml)碳酸钾的800ml水溶液中。加完后，将混合物加热至室温同时搅拌1小时，然后900ml乙酸乙酯提取。提取物用水和盐水洗涤，得到所需的肟在乙酸乙酯中的溶液。
ⅱ)在冰浴冷却下，在激烈搅拌下，经2小时将上面得到的肟在乙酸乙酯中的溶液，其中含有220ml(2.40mol)丙烯酸甲酯，滴加到3升的10%次氯酸钠(约4mol)水溶液和28ml(200mmol)三乙胺的混合物中。加完后，将混合物加热至室温，同时搅拌1小时，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到369g(88%，自化合物6a)油状的异噁唑啉粗产物(化合物8a)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.10-1.45(5H，m)1.48-1.90(5H，m)2.35-2.50(1H，m)3.19(1H，d，J＝8.2Hz)3.20(1H，d，J＝9.4Hz)3.79(3H，s)4.96(1H，dd，J＝8.2Hz，9.4Hz)。
步骤2合成化合物Ⅲ-aⅰ)将上面得到的异噁唑啉粗产物(369g，化合物8a)溶于1.5升甲醇、316ml水和474ml乙酸的混合物中，在氢气氛下在11.1g10%钯-碳存在和室温下搅拌该混合物6小时。将钯-碳过滤，滤液在真空中浓缩。向残余物中加水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到280g油状的所需羟基酮的粗产物。
ⅱ)在冰浴冷却下，用1小时将163ml(2.10mol)甲基磺酰氯滴加入280g上面得到的粗羟基酮和819ml(5.89mol)三乙胺在1.4升干燥乙酸乙酯中的溶液中。将混合物加热至室温，同时搅拌1小时。加入冰水后，混合物用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。提液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。残余物用80%含水乙醇结晶得到158g结晶状不饱和酮酯(62%，自化合物8a)。熔点53-56℃。
1H-NMRδ(CDCl3)1.10-1.50(5H，m)1.60-2.00(5H，m)2.50-2.63(1H，m)3.81(3H，s)6.69(1H，d，J＝15.6Hz)7.17(1H，d，J＝15.6Hz)。
制备例4合成(E)-6-乙基-4-氧代-2-辛烯酸甲酯Ⅲ-6步骤1合成3-(2-乙基丁基)-5-(甲氧羰基)-2-异噁唑啉8bⅰ)在氮气流下，经2小时将399g(2.42mol)1-溴-2-乙基丁烷(化合物7b)在650ml干燥THF中的溶液滴加到61.7g(2.54mol)镁在1升干燥THF中的悬浮液中，同时将反应物保持在温和回流下。加完后，将混合物加热至室温，同时搅拌1.5小时。用冰浴冷却该混合物，向该混合物中滴加269ml(2.42mol)1-甲酰基哌啶在450ml干燥THF中的溶液。再搅拌1小时后，加入300ml202g(2.9mol)盐酸羟胺的水溶液，将混合物加热至室温，同时搅拌1小时20分钟。将反应混合物倾析，残余物用乙醚洗涤。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到362g油状的肟粗产物。该产物不用进一步纯化即可用下一步反应。
ⅱ)在冰浴冷却下和在剧烈搅拌下，将362g在上面得到的肟粗品在850ml甲苯中的溶液滴加到2.55升约10%次氯酸钠(约3.8mol)水溶液和306ml(3.39mol)丙烯酸甲酯和51ml(363mmol)三乙胺在850ml甲苯中的混合物中。加完后，将混合物加热至室温同时搅拌2小时。向反应混合物中加冰水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水、硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物经真空蒸馏，得到255g(49.5%，自化合物7b)油状的所需异噁唑啉(化合物8b)。熔点130-135℃(5mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.2Hz)0.89(3H，t，J＝7.2Hz)1.27-1.61(5H，m)2.32(2H，d，J＝7.0Hz)3.21(2H，d，J＝9.0Hz)3.79(3H，s)4.99(2H，d，J＝9.0Hz)。
步骤2合成化合物Ⅲ-b反应从异噁唑啉(化合物8)开始用类似于制备例3中步骤2的方法进行，得到所需的不饱和酮酯Ⅲb。沸点85-90℃(0.5mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.86(6H，t，J＝7.2Hz)1.19-1.50(4H，m)1.79-1.96(1H，m)2.54(2H，d，J＝6.6Hz)3.82(3H，s)6.67(1H，d，J＝15.8Hz)7.09(1H，d，J＝15.8Hz)。
制备例5合成(E)-5-乙基-4-氧代-2-庚烯酸甲酯Ⅲ-c步骤1合成3-(1-乙基丙基)-5-(甲氧羰基)-2-异噁唑啉8c反应从(2-乙基)丁醛(化合物6c)开始用类似于制备例3中的步骤1的方法进行，得到所需的异噁唑啉(化合物8c)。
沸点100-110℃(2mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.4Hz)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)1.33-1.71(4H，m)2.36-2.53(1H，m)3.13(1H，d，J＝9.6Hz)3.14(1H，d，J＝7.8Hz)3.79(3H，s)4.99(1H，dd，J＝9.6Hz，7.8Hz)。
步骤2合成化合物Ⅲ-c反应从上面得到的异噁唑啉(化合物8c)开始用类似于制备例3中的步骤2的方法进行，得到不饱和酮酯Ⅲ-c。
沸点68-72℃(0.8mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.86(6H，t，J＝7.4Hz)1.42-1.80(4H，m)2.51-2.70(1H，m)3.82(3H，s)6.72(1H，d，J＝15.8Hz)7.19(1H，d，J＝15.8Hz)。
制备例6合成(E)-5-甲基-4-氧代-2-已烯酸甲酯Ⅲ-d步骤1合成5-(甲氧羰基)-3-(1-甲基乙基)-2-异噁唑啉8d反应从异丁醛(化合物6d)开始用类似于制备例3中步骤1的方法进行，得到所需异噁唑啉(化合物8d)。
沸点84-88℃(1mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.19(6H，d，J＝7.0Hz)2.65-2.82(1H，m)3.23(2H，d，J＝9.4Hz)3.80(3H，s)4.99(1H，t like，J＝9.4Hz)。
步骤2合成化合物Ⅲ-d反应从上面得到的异噁唑啉(化合物8d)开始，用类似于制备例3中步骤2的方法进行，得到不饱和酮酯Ⅲ-d。沸点76-80℃(6mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.16(6H，d，J＝7.0Hz)2.76-2.94(1H，m)3.82(3H，s)6.74(1H，d，J＝15.8Hz)7.20(1H，d，J＝15.8Hz)。
上面的制备例3至6的反应用下列反图解说明。
制备化合物(Ⅲ)的第二种方法制备例7合成(E)-4-环已基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯Ⅲ-a步骤1合成(±)-3-乙酰氧基-3-(甲氧羰基)丙酸10将201g(1.50mol)DL-马来酸(化合物9)和750ml乙酰氯的混合物在室温下搅拌68小时，再在50℃搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩并向得到的残余物中加入300ml甲苯。再将混合物在真空中浓缩，然后再将该残余物进行一次这种加入一浓缩操作。将得到的酸酐用100ml甲苯结晶。在冰浴冷却下向真空蒸发甲苯得到的结晶残余物中加入1.5升甲醇。将混合物在室温下搅拌1小时，然后放置15小时。真空浓缩后，向残留物中加入300ml甲苯，混合物再经真空浓缩。残余物用150ml甲苯结晶，结晶用石油醚洗涤，得到279g(98%)结晶状的所需羧酸(化合物10)。熔点～63℃。
1H-NMRδ(CDCl3)2.16(3H，s)，2.96(2H，d，J＝6.0Hz)，3.78(3H，s)，5.49(1H，t，J＝6.0Hz)。
步骤2合成化合物Ⅲ-aⅰ)将从上面得到的196g(1.10mol)羧酸(化合物10)和196ml(11.65mol)亚硫酰氯的混合物在30℃搅拌30分钟，再在50℃搅拌1小时。将反应溶液真空浓缩并将250ml甲苯加入得到的残余物中。将混合物再真空浓缩，然后将该残余物再进行一次这种加入一浓缩操作，得到所需酰氯。该产物不需进一步纯化即可用于下一步反应。
ⅱ)在25℃和氮气流下，用2.5小时将1.17升(1.19mol)1.02M溴化环已基镁在THF中的溶液滴加到上面得到粗品酰氯和9，52g(5.00mmol)碘化亚铜在1升干燥THF中的悬浮液中。加完后将混合物再搅拌30分钟，通过加入1升1.3N盐酸和冰将反应停止。反应溶液用乙酸乙酯提取，提取液用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。真空浓缩该溶液，得到所需的酮粗产物。该产物不需进一步纯化即可用于下一步反应。
ⅲ)向上面得到的粗品酮在550ml干燥乙腈中的溶液中加入230ml(1.65mol)三乙胺，将混合物加热回流1小时。在冰浴冷却下向该反应溶液中加入1升1.3N盐酸，混合物用乙酰乙酯提取。提取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。真空浓缩后，通过加入1升石油醚将残余物结晶。该结晶用85%含水甲醇重结晶，得到76.8g结晶状所需不饱和酮酯Ⅲ-a。而且，将结晶和重结晶的母液合并并且真空蒸馏，然后将馏出液用85%含水甲醇重结晶，又得到32.5g所需化合物。总产量109g(51%自化合物10)。熔点56-57℃。
该化合物的1H-NMR谱与制备例3制备的化合物的相同。
制备例8合成(E)-6-乙基-4-氧代-2-辛烯酸甲酯Ⅲ-b反应从化合物10(制备例7的步骤1)和溴化(2-乙基)丁基镁开始用类似于制备例7中步骤2的方法进行，得到所需不饱和酮酯Ⅲ-b。得到的化合物的物理性质与制备例4中制备的化合物的物理性质完全相同。
制备例9合成(E)-5-乙基-4-氧代-2-庚烯酸甲酯Ⅲ-c反应从化合物10(制备例7的步骤1)和溴化(1-乙基)丙基镁开始用类似于制备例7中步骤2的方法进行，得到所需的不饱和酮酯Ⅲ-c。得到的化合物的物质性质与制备例5制备的化合物的物理性质完全相同。
制备例10合成(E)-4-氧代-2-已烯酸甲酯Ⅲ-e反应从化合物10(制备例7的步骤1)和溴化乙基镁开始用类似于制例7中步骤2的方法进行，得到所需不饱和酮酯Ⅲ-e。
沸点87-90℃(8mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.14(3H，t，J＝7.2Hz)2.67(2H，q，J＝7.2Hz)3.81(3H，s)6.69(1H，d，J＝16.0Hz)7.09(1H，d，J＝16.0Hz)。
上面制备例7至10的反应在下面的反应图解说明。
制备化合物(Ⅲ)的第三种方法制备例11合成(E)-6-乙基-4-氧代-2-辛烯酸甲酯Ⅲ-b步骤1合成(E)-3-(甲氧羰基)丙烯酰氯12ⅰ)向300g(3.06mol)马来酸酐在900ml干燥甲苯中的悬浮液中加入136ml(3.37mol)甲醇和3.0ml亚硫酰氯，将混合物加热回流2小时。用冰浴将反应溶液冷却，收集沉淀结晶，得到所需化合物粗品结晶。将该结晶用THF(500ml)异丙醚(1升)重结晶，得到210g(52.7%)所需单甲酯。熔点145-146℃ⅱ)向97.5g(750mmol)上面得到的甲基酯在250ml干燥苯中的悬浮液中加入82.2ml(1.13mol)亚硫酰氯和1.0mlDMF，混合物在70℃搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩并真空蒸馏，得到95.3g(85.3%)油状的所需酰氯(化合物12)。沸点72-73℃(15mmHg)1H-NMRδ(CDCl3)3.86(3H，s)6.99(1H，AB型，J＝15.4Hz)7.00(1H，AB型，J＝15.4Hz)。
步骤2合成化合物Ⅲ-b在氮气流和冰浴冷却下，用55分钟将728ml(837mmol)1.15M氯化锌在THF中的溶液滴加到0.97M溴化(2-乙基)丁基镁(860mol;837mmol)的THF溶液中。加完后，将混合物再搅拌50分钟，加入14.8g(12.8mmol)四(三苯膦)钯。随后，经1.5小时滴加入95.3g(639mmol)上面得到的酰氯(化合物12)在250ml干燥THF的溶液。加完后，再搅拌混合物30分钟，加入600ml 3N盐酸，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。真空浓缩后的残余物溶于200ml乙醚与正己烷(1∶4)的混合物，通过硅胶填料(300g)过滤。硅胶用1升与上面描述的溶剂相同的混合溶剂洗涤。滤液与洗涤液合并在一起，然后将混合物真空浓缩。残余物在真空中蒸馏得到67.6g(53.4%)油状的所需不饱和酮酯Ⅲ-b。
得到的化合物的物理性质与制备例4中制备的化合物的物理性质完全相同。
上面的制备例11的反应在下列反应图解中描述。
制备化合物(Ⅰ)的实例提供如下。
实施例1合成3-(环已基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1a。
步骤1合成3-(环已基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，4-二羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1a。
在氮气流和冰浴冷却下，将1.64M正丁基锂在正已烷中的溶液(700ml;1.15mol)滴加到256ml(1.15mmol)(TMS)2NH在1.15升干燥THF中的溶液中。用1小时将207g(575mmol)的内酯Ⅱ-1(制备例1)在1.15升干燥THF中的溶液滴加入用干冰-丙酮浴冷却的反应溶液中。将混合物再搅拌45分钟后，用45分钟滴加入134g(684mmol)不饱和酮酯Ⅲ-a(制备例3)在456ml干燥THF的溶液。加完后，搅拌混合物15分钟，加热至0℃，在该温度下搅拌3小时。向该反应溶液中加入1.8升2N盐酸，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用1升甲醇结晶，得到180g所需化合物Ⅳ-1a的粗品结晶。该结晶再用二氯甲烷-甲醇重结晶，得到148g所需化合物Ⅳ-1a。然后将重结晶母液浓缩，残余物重结晶两次，得到另外7.0g化合物Ⅳ-1a。总产量155g(49%，自化合物Ⅱ-1)。熔点154-155℃。
1H-NMRδ(CDCl3)0.90-1.83(10H，m)2.40-2.58(1H，m)3.45(3H，s)3.67(3H，s)3.82(3H，s)3.85(3H，s)3.93(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.75(1H，s)6.42(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)6.64(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.4Hz)7.51(1H，s)。
步骤2合成化合物1-1a在氮气流和冰浴冷却下，用30分钟将44.8ml(364mmol)BF3.OEt2在90ml干燥二氯甲烷中的溶液加入155g(279mmol)上面得到的化合物Ⅳ-1a在750ml干燥二氯甲烷中的溶液中，将混合物在相同的温度下再搅拌50分钟。向反应溶液中加入58.4ml(420mmol)三乙胺，将该混合物在室温下搅拌30分钟。真空浓缩后，将水加入残余物中，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用1N盐酸、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。真空浓缩后，残余物用500ml甲醇结晶，结晶用二氯甲烷-甲醇重结晶两次，得到140g(93%)所需化合物Ⅰ-1a。熔点150-151℃。
1H-NMRδ(CDCl3)1.15-1.90(10H，m)2.70-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.71(1H，s)13.99(1H，s)。
IRυ(Nujol)1714，1606，1580，1516，1489，1410，1240，1197，1142，1107，1063，1027，1004 cm-1。
C30H34O9分析计算值 C66.90%，H6.36%，测定值C66.92%，H6.39%实施例2合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1b。
步骤1合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-1，2-二氢-1，4-二羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1b在氮气流和-78℃下，用1小时将180g(0.05mol)内酯Ⅱ-1(制备例1)在500ml干燥二氯甲烷中的溶液滴加入1升1.0MLiN(TMS)2-THF溶液(1.0mol，2.0eq)中。将混合物再搅拌40分钟后，用40分钟滴加入109g(0.55mol，1.1eq)不饱和酮酯Ⅲ-b(制备例4)在300ml干燥THF中的溶液。加完后，将混合物加热至0℃，在冰浴冷却下搅拌3小时。向反应溶液中加入1升2N盐酸和冰，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用700ml甲醇结晶，得到结晶。该结晶再用600ml甲醇重结晶两次，得到194g(70%)所需化合物Ⅳ-1b。熔点132-133℃。
1H-NMRδ(CDCl3)0.65(3H，t，J＝7.2Hz)0.69(3H，t，J＝7.2Hz)0.80-1.29(5H，m)2.03(1H，dd，J＝14.0Hz，7.0Hz)2.31(1H，dd，J＝14.0Hz，6.4Hz)3.40(3H，s)3.67(3H，s)3.81(3H，s)3.86(3H，s)3.88(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.73(1H，s)6.43(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.64(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.2Hz)7.54(1H，s)。
步骤2合成化合物Ⅰ-1b。
反应从上面得到的化合物Ⅳ-1b开始用类似于实施例1中步骤2的方法进行，得到所需化合物Ⅰ-1b。熔点128.5-129.5℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.83(6H，t，J＝7Hz)1.20-1.42(4H，m)1.96-2.12(1H，m)2.73(2H，d，J＝6Hz)3.25(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.04(3H，s)6.78-6.90(3H，m)7.73(1H，s)14.38(1H，s)IRυ(CHCl3)2968，1729，1606，1576，1514，1489，1464，1412，1139，1064，1028 cm-1元素分析C30H36O9计算值C66.65%，H6.71%;
测定值C66.72%，H6.69%实施例3合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-1-氧代丁基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，9-三甲氧基萘Ⅰ-1c。
步骤1.合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-1-氧代丁基)-1，2-二氢-1，4-二羟基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1c。
相同的反应从内酯Ⅱ-1(制备例1)和不饱和酮酯Ⅲ-c(制备例5)用类似于实施例1中步骤1的方法进行，得到所需化合物Ⅳ-1c。熔点154.5-156℃(二氯甲烷-甲醇)
1H-NMRδ(CDCl3)0.19(3H，t，J＝7.4Hz)0.75(3H，t，J＝7.4Hz)1.13-1.72(4H，m)2.35-2.51(1H，m)3.42(3H，s)3.65(3H，s)3.79(3H，s)3.86(3H，s)3.94(3H，s)3.96(1H，s)3.99(3H，s)5.76(1H，s)6.42(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.64(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.2Hz)7.56(1H，s)。
步骤2.合成化合物Ⅰ-1c。
反应从上面得到的化合物Ⅳ-1c开始用类似于实施例1中步骤2的方法进行，得到所需化合物Ⅰ-1c。熔点113-115℃(丙酮-正已烷)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.82(3H，t，J＝8Hz)0.83(3H，t，J＝8Hz)1.42-1.60(2H，m)1.64-1.81(2H，m)2.78-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.42(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.72(1H，s)14.18(1H，s)IRυ(CHCl3)1730，1606，1575，1523，1490，1463，1412，1137，1062，1029 cm-1C29H34O9计算值÷C66.14%，H6.51%;
测定值C66.09%，H6.64%
实施例4合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-3-(2-甲基-1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1d。
步骤1.合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，4-二羟基-2-(甲氧羰基)-3-(2-甲基-1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1d。
反应从内酯Ⅱ-1(制备例1)和不饱和酮酯Ⅲ-d(制备例6)开始用类似于实施例1中步骤1的方法进行，得到所需化合物Ⅳ-1d。熔点155-156℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl30.67(3H，d，J＝7.0Hz)1.04(3H，d，J＝6.8Hz)2.73-2.88(1H，m)3.43(3H，s)3.67(3H，s)3.81(3H，s)3.86(3H，s)3.91(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.74(1H，s)6.44(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)6.65(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.0Hz)7.52(1H，s)。
步骤2.合成化合物Ⅰ-1d。
反应从上面得到的化合物Ⅳ-1d开始用类似于实施例1中步骤2的方法进行，得到所需化合物Ⅰ-1d。熔点108-110℃(90%含水甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.15(3H，d，J＝7Hz)1.16(3H，d，J＝7Hz)3.09-3.20(1H，m)3.24(3H，s)3.43(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.79-6.90(3H，m)7.71(1H，s)13.76(1H，s)IRυ(nujol)1724，1604，1579，1510，1410，1195，1133，1104，1024，988，959，843 cm-1元素分析C27H30O9计算值 C65.05%，H6.07%;
测定值C65.16%，H6.08%。
实施例5合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-3-(1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1e。
步骤1合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，4-二羟基-2-(甲氧羰基)-3-(1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1e。
反应从内酯Ⅱ-1(制备例1)和不饱和酮酯Ⅲ-e(制备例10)开始用类似于实施例2中步骤1的方法进行，得到所需化合物Ⅳ-1e。熔点143-145℃(甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)2.31(2H，q，J＝7.4Hz)3.41(3H，s)3.68(3H，s)3.82(3H，s)3.86(3H，s)3.87(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.73(1H，s)6.44(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.65(1H，d，J＝8.4Hz)7.12(1H，d，J＝2.2Hz)7.51(1H，s)。
步骤2.合成化合物Ⅰ-1e。
反应从上面得到的化合物Ⅳ-1e开始用类似于实施例1中步骤2的方法进行，得到所需化合物Ⅰ-1e。熔点145-146℃(乙酸乙酯-二异丙基醚)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)2.81-2.91(2H，m)3.25(3H，s)3.45(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.80-6.85(3H，m)7.74(1H，s)14.60(1H，s)IRυ(nujol)1730，1604，1577，1202，1117，1023 cm-1元素分析C26H28O9计算值C64.46%，H5.83%;
测定值 C64.53%，H5.80%。
实施例6合成3-(环已基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7-亚甲二氧基萘Ⅰ-2a。
步骤1合成3-(环已基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，4-二羟基-2-(甲氧羰基)-6，7-亚甲二氧基萘Ⅳ-2a。
反应从内酯Ⅱ-2(制备例2)和不饱和酮酯Ⅲ-a(制备例3)开始用类似于实施例1中步骤1的方法进行，得到所需化合物Ⅳ-2a。熔点193-195℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.90-1.88(10H，m)2.39-2.57(1H，m)3.65(3H，s)3.80(3H，s)3.82(3H，s)4.02(1H，s)4.96(1H，br.s)6.07(2H，s)6.33(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.62(1H，d，J＝8.4Hz)6.98(1H，d，J＝2.2Hz)7.20(1H，s)7.45(1H，s)。
步骤2合成化合物Ⅰ-2a。
反应从上面得到的化合物Ⅳ-2a开始用类似于实施例1中步骤2的方法进行，得到所需化合物Ⅰ-2a。
熔点177-178℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.06-1.92(10H，m)2.70-2.88(1H，m)3.52(3H，s)3.86(3H，s)3.96(3H，s)6.06(2H，s)6.77(1H，s)6.79(1H，d，J＝2.0Hz)6.82(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)6.94(1H，d，J＝8.0Hz)7.79(1H，s)13.74(1H，s)。
IRυ(CHCl3)1724，1618，1583，1514，1450，1241，1169，1039 cm-1。
元素分析C26H28O9计算值C68.28%，H5.73%;
测定值C68.05%，H5.77%。
实施例7合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7-亚甲二氧基萘Ⅰ-2b。
步骤1合成3-(3-乙基-1-氧代戊基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，4-二羟基-2-(甲氧羰基)-6，7-亚甲二氧基萘Ⅳ-2b。
反应从内酯Ⅱ-2(制备例2)和不饱和酮酯Ⅲ-b(制备例4)开始用类似于实施例2中步骤1的方法进行，得到所需化合物Ⅳ-2b。
熔点144.5-146.5℃(甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.60-1.41(11H，m)2.13(1H，dd，J＝14.2Hz，7.0Hz)2.28(1H，dd，J＝14.2Hz，7.0Hz)3.66(3H，s)3.80(3H，s)3.82(3H，s)3.90(1H，s)4.88(1H，s)6.07(2H，s)6.39(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.63(1H，d，J＝8.4Hz)6.98(1H，d，J＝2.2Hz)7.18(1H，s)7.48(1H，s)。
步骤2.合成化合物Ⅰ-2b反应从上面得到的化合物Ⅳ-2b开始用类似于实施例1中步骤2的方法进行，得到所需化合物Ⅰ-2b。熔点126-128℃(甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.83(6H，t，J＝7.3Hz)1.20-1.42(4H，m)1.96-2.16(1H，m)2.73(2H，d，J＝6.6Hz)3.51(3H，s)3.86(3H，s)3.96(3H，s)6.06(2H，s)6.72-6.98(4H，m)7.81(1H，s)14.17(1H，s)IRυ(CHCl3)1730，1623，1610，1586，1517，1463，1242，1176，1043 cm-1元素分析C28H30O8计算值 C68.00%，H6.11%;
测定值C67.88%，H6.15%。
实施例8合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(甲氧羰基)-6，7-亚甲二氧基-3-(1-氧代丙基)-萘Ⅰ-2e。
步骤1合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，4-二羟基-2-(甲氧羰基)-6，7-亚甲二氧基-3-(1-氧代丙基)萘Ⅳ-2e。
反应从内酯Ⅱ-2(制备例2)和不饱和酮酯Ⅲ-e(制备例10)开始用类似于实施例2中步骤1的方法进行，得到所需化合物Ⅳ-2e。
熔点138-140℃(甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.93(3H，t，J＝7.4Hz)2.21-2.50(2H，m)3.66(3H，s)3.82(6H，s)3.94(1H，s)4.86(1H，br.s)6.08(2H，s)6.42(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.65(1H，d，J＝8.4Hz)6.93(1H，d，J＝2.2Hz)7.20(1H，s)7.45(1H，s)。
步骤2.合成化合物Ⅰ-2e反应从上面得到的化合物Ⅳ-2e开始用类似于实施例1中步骤2的方法进行，得到所需化合物Ⅰ-2e。熔点169-170℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.19(3H，t，J＝7.2Hz)2.81-2.91(2H，m)3.52(3H，s)3.86(3H，s)3.95(3H，s)6.06(2H，s)6.72(1H，s)6.79-6.92(3H，m)7.81(1H，s)14.36(1H，s)。
IRυ(CHCl3)1724，1619，1582，1459，1175，1038，1025 cm-1元素分析C24H22O8计算值 C65.75%，H5.06%;
测定值C65.55%，H5.14%。
实施例9用甲基磺酸作为脱水剂合成实施例2的化合物Ⅰ-1b合成化合物Ⅰ-1b。
将甲基磺酸(1.15g)加入5.58g(10.0mmol)化合物Ⅳ-1b(在实施例2步骤1中制备的)在23ml干燥乙腈中的悬浮液中，在室温下搅拌该混合物1小时15分钟。向该反应溶液中加入24ml水，在冰浴冷却下搅拌混合物30分钟。绿过滤收集沉淀结晶。结晶用丙酮-甲醇重结晶两次，得到5.04g(93%)所需化合物Ⅰ-1b。熔点128-129℃。
该化合物的所有其他物理性质与实施例2的化合物的物理性质相同。
上面实施例制备的化合物列于下列表中。
本发明的效果用实施例1和2得到的化合物进行药理实验。
实验1对LDL氧化改良的抑制作用试验和评价方法根据Kita等在Proceedings of the National Acadamy of Sciences，USA，第84卷，第5928页(1987)中描述的方法进行实验如下。
首先，从喂含有0.5%胆固醇食物3周的新西兰白兔的血中分离出LDL，并溶于磷酸缓冲的生理盐水中(最后LDL浓度0.2mg蛋白质/ml)。向该溶液中加入每一种试验化合物的乙醇溶液，然后加入硫酸铜(最后Cu2+浓度0.5μM)，将该混合物在37℃保温24小时。
测量在每一种保温溶液中的脂质过氧化物数量作为硫代巴比土酸活性物质(TBA活性物质)，从LDL氧化改良抑制速率回归线和化合物的浓度计算得到50%抑制浓度(IC50)。利用TBA方法测得在上清液(通过从保温溶液中除去蛋白质制备的)中的TBA活性物质进行TBA活性物质定量测定。
结果在后面的表3中列出。
表3(VLDL+LDL)LDL-氧化抑制 总胆固醇降低速率实施例序号 胆固醇降低速率(%)IC50(μM) (%)1 0.46 22 612 0.40 35 72本发明方法得到的化合物的IC50值不超过10μM，因此，认为本明的化合物具有强的对LDL的抗氧化作用。
实验2降低胆固醇作用试验和评价方法用加有0.12%试验化合物(在对照组中没有加这种化合物)的含1%胆固醇和0.5%胆酸钠的食物给雄性ICR小鼠(体重30-40g)自由喂食7天，然后从小鼠上取血，用Allain在Clinical Chenistry，第20卷，第470页(1974)上描述的方法测量血清中的总胆固醇。
从胆固醇总量中减去HDL胆固醇的量计算VLDL胆固醇和LDL胆固醇的总量。用Ash和Hentschel在Clinical Chemistry，第24卷，第2180页(1978)中描述的方法测量HDL胆固醇的量。
用下列表达式计算胆固醇降低率来评价试验化合物的胆固醇降低作用。
总胆固醇降低率＝｛1-[(使用试验化合物组的总胆固醇)/(对照组总胆固醇)]｝×100(VLDL+LDL)胆固醇降低率＝｛1-[(使用试验化合物组的VLDL+LDL胆固醇)/(对照组的VLDL+LDL胆固醇)]｝×100结果列于表3中。
表3(VLDL+LDL)实施例序号 LDL-氧化抑制 总胆固醇降低速率胆固醇降低速率(%)IC50(μM) (%)1 0.46 22 612 0.40 35 72两种试验化合物都显示出很好的降低(VLDL+LDL)胆固醇作用，并且表明没有降低HDL胆固醇，因此，本发明得到的化合物被认为具有强的和选择性的降低胆固醇作用。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)表示的化合物的方法 其中R1是烷基、环烷基、环烷基低级烷基，或芳烷基；每个R2和R3是低级烷氧基或R2和R3结合在一起形成亚烷二氧基；R4是低级烷氧基或氢；每个R5和R6是低级烷基；和R7是低级烷基；该方法的特征在于在碱存在下将式(Ⅱ)表示的内酯化合物 其中R2，R3，R4，R5和R6如上面定义，与式(Ⅲ)化合物反应 其中R1和R7如上定义，然后将得到的化合物进行脱水。
2.权利要求1的方法，其中R1是C1-C6烷基、C5-C7环烷基，或C5-C7环烷基(C1-C6烷基)。
3.权利要求1或2的方法，其中R2，R3和R4是甲氧基，R5，R6和R7是甲基。
4.权利要求3的方法，其中R1是环已基、2-乙基丁基，1-乙基丙基，异丙基，或乙基。
5.式(Ⅱ)化合物 其中每个R2和R3是低级烷氧基或R2和R3结合在一起形成亚烷二氧基;R4是低级烷氧基或氢;和每个R5和R6是低级烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2，R3和R4是甲氧基，R5和R6是甲基。
7.式(Ⅲ)化合物 其中R1是烷基，环烷基，环烷基-低级烷基，或芳烷基;和R7是低级烷基;
8.权利要求7的化合物，其中R1是2-乙基丁基，R7是甲基。
9.式(Ⅰ)化合物 其中R1是烷基、环烷基、环烷基低级烷基，或芳烷基;每个R2和R3是低级烷氧基或R2和R3结合在一起形成亚烷二氧基;R4是低级烷氧基或氢;每个R5和R6是低级烷基;和R7是低级烷基。
全文摘要
本发明涉及用位置上的选择方式制备木酚素类化合物的方法，和其中间体。本发明提供了制备式(I)化合物的方法其特征在于将式(II)的内酯化合物与式(III)表示的不饱和酮反应，并将得到的化合物进行脱水。本发明还提供了式(II)(III)化合物。式(1)的化合物可用于治疗动脉硬化，特别是动脉粥样硬化。其中R
文档编号A61K31/12GK1104622SQ9410555
公开日1995年7月5日 申请日期1994年4月15日 优先权日1993年4月16日
发明者森幸雄, 武智正三, 木田士郎, 清水纯夫, 岩仓彦三 申请人:盐野义制药株式会社