专利名称：2-氨基吡嗪-5-甲酰胺衍生物，其制备方法及其药用的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-氨基吡嗪-5-甲酰胺，其制备方法及其在医疗上的应用。
本发明该化合物如下式 其中n为0或1，R1为甲基，在此情况下R2为苯氧基(C1-C4)烷基(其中苯氧基可任意带有1或2个选自卤原子和甲氧基及乙氧基的取代基)或R1和R2与其连接氮原子一起形成4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基(其中苯氧基可任意带有1或2个C1-C4烷基)或4-苯基哌嗪-1-基(其中苯基可任意带有1或2个选自卤原子及甲氧基和乙氧基以及C1-C4烷基的取代基)，R3为氢或甲基，R4为氢，
R5为氢或下式基团 R6为氢，叔丁氧羰基，4-氨基甲酰基嘧啶-2-基或5-氨基甲酰基吡嗪-2-基。
本发明化合物可以碱或酸加成盐形式存在。
本发明可按以下所示方法得到式(Ⅰ)化合物。
示意图
按照例如J.Med.Chem.(1989)，32(8)，1921-1926将R1和R2如上述的式(Ⅱ)胺或任选其盐与式(Ⅲ)含卤反应物反应，式(Ⅲ)中Y为卤原子，n如上述，而R3如上述且R7为氨基保护基如三苯甲基或R3和R7与其连接氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基。
在非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中于无机碱如碳酸钾存在下40-80℃进行该反应。
得到式(Ⅳ)二胺，然后使端部烷氨基去保护在R7为三苯甲基情况下，在脂肪醇如甲醇中0-60℃下用气态盐酸进行处理;在R3和R7一起形成苯二甲酰亚氨基情况下，按类似于上列文献所述如用肼进行处理。
得到式(Ⅴ)胺，然后在非质子传递溶剂如DMF中于碱如碳酸钾存在下20-40℃将其与式(Ⅵ)2-氯吡嗪-5-甲酰胺反应，从而得到式(Ⅰa)2-氨基吡嗪-5-甲酰胺衍生物，相当于式(Ⅰ)中R4和R5均为氢的化合物。
为得到式(Ⅰ)中R5如下式的化合物 可通过在酸如气态盐酸存在下于0-60℃与C1-C4脂肪醇反应而将式(Ⅰa)中n，R1，R2，R3如上述的酰胺转化为式(Ⅶ)中R8为C1-C4烷基的酯，然后在脂肪醇如甲醇或正丁醇中于0-100℃下将所得酯与式(Ⅷ)中R5为氨基保护基如叔丁氧羰基的二胺反应而得到式(Ⅰb)中R5为叔丁氧羰基的化合物。
为得到式(Ⅰb)中R6为4-氨基甲酰基嘧啶-2-基或5-氨基甲酰基吡嗪-2-基的化合物，可按已知方法如在二氯甲烷中用三氟乙酸将以上得到的化合物去保护而得到式(Ⅰb)中R6为氢的化合物后在非质子传递溶剂如DMF中于碱如碳酸钾存在下20-40℃将其与2-氯嘧啶-4-甲酰胺或2-氯吡嗪-5-甲酰胺反应。
至于式(Ⅱ)胺，在苯氧基烷基胺的情况下可按类似于Bull.Soc Chem.(1959)839-849所述的方法得到;在苯氧基甲基哌啶的情况下可按J.Med.Chem.(1987)30(1)222-5和专利DE-2737630所述的方法得到。
在R3和R7一起形成苯二甲酰亚氨基时式(Ⅲ)含卤反应物可从市场上得到，而在R3为H或CH3时，该反应物可按类似于专利申请FR-2656609所述的方法得到。
式(Ⅵ)2-氯吡嗪-5-甲酰胺可按类似于J.Het.Chem.1974，11，607-610，Agric.Biol.Chem.1982，46(8)，2169-2172，Coll.Czech.Chem.Comm.1990，50，2493-2501和Coll.Czech.Chem.Comm.1972，37，862-867所述的方法得到。
2-氯嘧啶-4-甲酰胺可按类似于专利申请FR-2656609所述的方法得到。
式(Ⅶ)一次保护二胺可按类似于Synthesis(1990)366-368所述的方法得到。
以下实施例详述本发明一些化合物的制备方法。元素显微分析及IR和RMN谱证实了所得化合物的结构。括号中的化合物号与后续表中第一栏的化合物号是对应的。
实例1(化合物 N°1)2-[[3-[(2-(2-甲氧苯氧基)乙基]甲基氨基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸盐(1∶1)1.1.N-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]-N-甲基-N′(三苯甲基)丙烷-1，3-二胺在氩气保护下，向500毫升的三颈瓶中加入8.05克(0.0370摩尔)N-甲基-2-(2-甲氧苯氧基)乙基胺盐酸盐、15.5克(0.0407摩尔)N-三苯基-3-溴丙基胺、12.8克(0.0925摩尔)碳酸钾和75毫升N，N-二甲基甲酰胺。在90℃下搅拌此混合物15.5小时。用水和冰的混合物处理此反应混合物，并用醋酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥此有机相并减压浓缩。得到18.2克橙色油，用硅胶层析，以二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物作洗脱液，将其提纯。得到13.7克油，可如此用于下一步。
1.2.N-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]-N-甲基丙烷-1，3-二胺向1升的烧瓶中加入12.9克(0.0268摩尔)N-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]-N-甲基-N′-(三苯甲基)丙烷-1，3-二胺和250毫升甲醇。在冰水混合物冷却下通入气态盐酸15分钟。让此混合物恢复至常温，然后在回流温度下保持7.5小时。将此混合物浓缩至干，用乙醇处理残渣，再重新浓缩。再用水提取残渣，将混合物碱化，再用稀盐酸提取浮出的油，并用乙醚萃取。然后用NaOH处理酸性水相，直至pH呈碱性，再用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到5.6克黄色油状物，可如此用于下一步。
1.3.2-[[3-[[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]甲基氨基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸盐在氩气保护下，向250毫升烧瓶中加入5.0克(0.021摩尔)N-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]-N-甲基丙烷-1，3-二胺、3.3克(0.021摩尔)2-氯吡嗪-5-甲酰胺、100毫升乙腈和几粒碘化钠晶体。加入2.9克(0.021摩尔)碳酸钾，并将该混合物在回流温度加热30小时。
冷却至室温，过滤收集沉淀，用硅胶柱层析将其提纯，以100/0～90/10的二氯甲烷/甲醇混合液作洗脱液。
在乙腈中将得到的固体重结晶，得到2.82克(0.00785摩尔)碱。
由2.82克溶于50毫升甲醇中的碱，加入0.91克(0.00785摩尔)富马酸在50毫升甲醇中的溶液，制备富马酸盐。减压浓缩此溶液，在乙醇中重结晶。得到3.32克白色固体。
熔点161-163℃。
实例2(化合物 N°3)2-[[3-[4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺盐酸盐(1∶1)2.1.2-[3-[4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在113毫升N，N-二甲基甲酰胺中让11.35克(0.04摩尔)4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶盐酸盐、10.72克(0.04摩尔)2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和13.8克(0.1摩尔)碳酸钾进行反应。在100℃下搅拌此混合物3小时。将其倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取此溶液并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。得到的产品可如此用于下一步。
2.2.4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-丙胺将17.35克(0.04摩尔)2-[3-[4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在340毫升乙醇中与3.9毫升(0.08摩尔)水合肼反应。在回流温度下将该混合物加热3小时。过滤并用少量乙醇洗涤固体，浓缩滤液并用乙醚提取。再过滤除去不溶物，并重新浓缩滤液。在烧瓶中合并不溶物，加入25毫升浓盐酸和75毫升水。在搅拌下回流2小时。冷却并过滤除去不溶物，用水洗涤，用浓氨水碱化并用乙醚萃取3次，用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。得到的化合物可如此用于下一步。
2.3.2-[[3-[4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺盐酸盐(1∶1)在100毫升乙腈中，让7.45克(0.0245摩尔)4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-丙胺、3.86克(0.0246摩尔)2-氯哌嗪-5-甲酰胺和3.38克(0.0245摩尔)碳酸钾进行反应。在回流温度下加热此混合物28小时，然后冷却至常温，并减压蒸发溶剂。
用硅胶柱层析，以100/0～80/20的二氯甲烷/甲醇混合物作洗脱剂，提纯得到固体，在醋酸乙酯中重结晶该固体而得到1.07克(0.0025摩尔)碱。
由1.07克碱在20毫升2-丙醇中溶液加入25毫升0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液制备盐酸盐。然后减压蒸发溶剂。在2-丙醇中重结晶残渣，最后得到0.7克白色固体。
熔点218-220℃。
实例3(化合物 N°5)2-[[2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)-丁-2-烯二酸盐(1∶1)3.1.2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-N-(三苯甲基)乙胺在装有冷却装置并置于氮气下的500毫升烧瓶中加入10克(0.273摩尔)2-溴-N-(三苯甲基)乙胺、200毫升乙腈、5.15克(0.0273摩尔)1-(2-甲氧苯基)哌嗪、5.6克无水碳酸钾、几粒碘化钠和1毫升二甲基甲酰胺。回流加热该混合物15小时，蒸发溶剂，加入水和二氯甲烷，分离有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。得到粘性油状物，然后用硅胶柱层析，以醋酸乙酯和二氯甲烷的混合物为洗脱液，进行提纯。分离出9.24克产品，可如此用于下一步。
3.2.2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙胺三盐酸盐在400毫升甲醇中溶解9.24克2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-N-(三苯甲基)乙胺，在均化之后向此溶液中通入盐酸气流10分钟。收集沉淀，用甲醇洗涤，并真空干燥。得到5.33克白色固体。
3.3.2-[[2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)-丁-2-烯二酸盐在装有冷却装置并置于氮气下的500毫升烧瓶中加入5.7克(0.0242摩尔)2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙胺、3.82克(0.0242摩尔)2-氯吡嗪-5-甲酰胺、200毫升乙腈和3.35克(0.0242摩尔)碳酸钠。回流加热此混合物22小时，让其冷却并减压蒸发溶剂。用硅胶柱层析，以100/0～85/15的二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂，将残渣进行提纯。在醋酸乙酯中重结晶所得固体。得到0.96克(0.0027摩尔)碱。由0.96克碱在50毫升甲醇中的溶液和0.31克(0.0027摩尔)富马酸在50毫升甲醇中的溶液制备富马酸盐。减压浓缩此混合物，并结晶产物。得到0.97克白色固体。
熔点220～222℃。
实例4(化合物 N°12)2-[[3-[4-(2-环丙基苯基)哌嗪-1-基]丙基]甲基氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸盐(1∶1)4.1.3-[4-(2-环丙苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基丙胺三盐酸盐在装有冷却装置并置于氮气下的500毫升烧瓶中加入9.0克(0.0444摩尔)1-(2-环丙苯基)哌嗪、200毫升二甲基甲酰胺、17.5克(0.444摩尔)3-溴-N-甲基-N-(三苯甲基)丙胺和9克碳酸钾，将该混合物6小时内90℃下加热三次。减压蒸发溶剂，用水和二氯甲烷提取，分离出有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。得到4.17克呈油状的3-[4-(2-环丙苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-(三苯甲基)丙胺，将其溶于200毫升甲醇中，向溶液中通气体盐酸10分钟，浓缩此混合物，再放置两天，过滤分离沉淀。得到2.94克化合物。
4.2.2-[[3-[4-(2-环丙苯基)哌嗪-1-基]丙基]甲基氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸盐(1∶1)在装有冷却装置并置于氮气下的500毫升烧瓶中加入3.77克(0.0138摩尔)3-[4-(2-环丙苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基丙胺、2.17克(0.0138摩尔)2-氯吡嗪-5-甲酰胺、1.9克(0.0138摩尔)碳酸钾和100毫升乙腈，回流加热此混合物18小时，让其冷却、减压蒸发溶剂，以100/0～90/10的二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱液用硅胶柱层析对残渣进行提纯。在醋酸乙酯中将得到的固体重结晶，得到2.37克(0.006摩尔)碱。由2.37克碱在50毫升甲醇中的溶液和0.7克(0.006摩尔)的富马酸在50毫升甲醇中的溶液制备富马酸盐。减压浓缩该混合物，并让产品结晶。得到1.7克白色固体。
熔点184～186℃。
实例5(化合物 N°10)2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸盐(1∶1)5.1.2-[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在500毫升烧瓶中加入17.16克(0.05236摩尔)1-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪(E)丁-2-烯二酸盐(1∶1)、14.04克(0.05236摩尔)2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮、7.24克(0.05236摩尔)碳酸钾在150毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液，将混合物在90℃加热4小时。
将反应混合物倒入300毫升水中，并用醋酸乙酯萃取(2×150毫升)。用水洗涤有机相(3×150毫升)，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。在乙醚中重结晶粗残渣，得到14.7克固体。
5.2.3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙胺在1升烧瓶中加入19.7克(0.05105摩尔)2-[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在300毫升乙醇中的溶液，然后加入5.11克(0.1021摩尔)水合肼，在回流温度下加热4小时。
减压蒸发溶剂，然后向粗残渣中加入100毫升水和17毫升浓盐酸，并再于溶剂回流温度加热3小时。
过滤分离不溶物，用30%的NaOH溶液使滤液碱化，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发溶剂，得到13.76克油状物，可如此用于下一步。
5.3. 2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸盐(1∶1)在500毫升烧瓶中加入13.67克(0.04817摩尔)3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙胺、8.65克(0.062摩尔)碳酸钾和7.59克(0.04817摩尔)2-氯吡嗪-5-甲酰胺在200毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液，在常温下搅拌该混合物48小时。
减压蒸发溶剂，在醋酸乙酯中重结晶提纯该残渣，得到12.6克碱。
由1.58克(0.0039摩尔)碱在50毫升乙醇中的溶液和0.47克(0.0039摩尔)富马酸在50毫升乙醇中的溶液制备富马酸盐。浓缩该混合物，在甲醇/乙醇混合物中重结晶该产品。最后得到1.08克(0.00207摩尔)白色固体。
熔点219-223℃(分解)。
实例6(化合物 N°13)[2-[[[2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯6.1. 2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-羧酸甲酯在1升烧瓶中加入9.7克(0.024摩尔)2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺在400毫升甲醇中的溶液，然后通入盐酸气流几分钟，在甲醇回流温度下加热5小时。
减压蒸发溶剂，在残渣中加入200毫升二氯甲烷，并冷却到0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化该混合物，倾析并用硫酸钠干燥有机相，过滤后减压蒸发溶剂。
在用硅胶柱层析，以100/0～90/10的二氯甲烷/甲醇的混合物作洗脱液，在环已烷中重结晶，分离出8.47克(0.020摩尔)化合物。
熔点120～122℃。
6.2. 2-[[[2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在0.5升烧瓶中加入溶于10毫升2-丙醇中的4克(0.0095摩尔)2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-羧酸甲酯和3.05克(0.02摩尔)(2-氨基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，将该混合物回流加热2天。
减压蒸发溶剂，用硅胶柱层析，以100/0～90/10的二氯甲烷/甲醇混合物作洗脱剂，进行提纯，得到黄色油状物，在乙醚中研磨结晶。最后分离出1.5克(0.00274摩尔)化合物。
熔点159-161℃。
实例7(化合物 N°14)N-(2-氨乙基)-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺在0.25升烧瓶中加入溶于10毫升水的2克(0.00365摩尔)[2-[[[2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，并滴加10毫升浓盐酸。用冰/盐/水混合物将此混合物冷却至0℃，分批加入30%氢氧化钠水溶液至碱性pH。用二氯甲烷萃取，并用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压蒸发溶剂，得到1.32克(0.00295摩尔)无定形固体。
熔点45～55℃。
实例8(化合物 N°15)N-[2-[[4-氨基羰基)嘧啶-2-基]氨基]乙基]-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺在0.25升烧瓶中加入1.32克(0.00295摩尔)N-(2-氨乙基)-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺、0.5克(0.00317摩尔)2-氯嘧啶-4-甲酰胺、0.6克(0.00434摩尔)的碳酸钾在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在40℃加热40小时。
减压蒸发溶剂，以98/2～80/20的二氯甲烷/甲醇混合物作洗脱剂将粗残渣用硅胶柱层析纯化。在乙腈中进行重结晶后得到0.99克(0.00174摩尔)化合物。
熔点197～199℃。
下表说明一些本发明化合物的化学结构和物理性质。
对本发明的化合物在下部泌尿器官对于α1-肾上腺素能受体的拮抗活性方面进行了研究。
在分离的兔尿道进行了体外活性研究。
按照Ueda等人在Eur.J.Pharmacol.，(1984)，103，249-254中的方法制备成年雄兔的尿道环，然后在用去甲肾上腺素敏化后，在无或有所研究的化合物存在下确定对脱羟肾上腺素的浓度应答曲线。
通过计算pA2来评价每种化合物的α1-肾上腺素能拮抗能力，当拮抗剂存在时，要将兴奋剂浓度增加一倍才能得到与拮抗剂不存在时相同的效果，在这样条件下拮抗剂的摩尔浓度反对数就是pA2。
这些化合物的pA2为7～10。
通过对麻醉的猫的下腹部神经交感纤维进行刺激所产生的尿道张力过强的效果来研究本发明化合物的体内活性。
用戊巴比妥钠麻醉成年公猫，并按照Theobald在J.Auton Pharmac.，(1983)，3，235-239中所述方法准备，以便通过刺激下腹部神经交感纤维达到尿道张力过强。在通过静脉注入所研究的化合物(其累积剂量为1～1000微克/千克)之前和以后注意观察下腹部神经受电刺激而造成尿道的收缩应答。
通过计算DI50，即能抑制50%的尿道张力过强的剂量，来评价每种化合物对α1-肾上腺素能拮抗能力。
本发明化合物的DI50为0.001～1毫克/千克。
试验结果表明，本发明化合物在体外对受到α1-肾上腺素能兴奋剂脱羟(肾上腺素)刺激的下部泌尿器官(尿道)的平滑肌显示α1-肾上腺素能受体的拮抗活性。在体内，这些化合物可抑制交感神经刺激造成的尿道张力过强。
因此，本发明化合物可用来治疗造成下部泌尿器官α-肾上腺素能系统活动过强的各种疾病和不适，特别是用于治疗前列腺轻度肥大造成的排尿麻烦如排尿因难和尿频。
实际上，辅以赋形剂，这些药品可提供各种适于肠道给药或非肠道给药的剂型比如糖丸、片剂、胶囊、微胶囊、口服或注射溶液或悬浮液、栓剂，每日允许剂量为0.1～500毫克活性物。
权利要求
1.碱或酸加成盐形式的式(Ⅰ)化合物 其中n为0或1，R1为甲基，在此情况下R2为苯氧基(C1-C4)烷基(其中苯氧基可任意带有1或2个选自卤原子和甲氧基及乙氧基的取代基)或R1和R2与其连接氮原子一起形成4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基(其中苯氧基可任意带有1或2个C1-C4烷基)或4-苯基哌嗪-1-基(其中苯基可任意带有1或2个选自卤原子及甲氧基和乙氧基以及C1-C4烷基的取代基)，R3为氢或甲基，R4为氢，R5为氢或下式基团 R6为氢，叔丁氧羰基，4-氨基甲酰基嘧啶-2#-基或5-氨基甲酰基吡嗪-2-基。
2.如权利要求1所述化合物制备方法，其特征在于将式(Ⅱ)胺或任选其盐 (其中R1和R2如上述)与式(Ⅲ)含卤反应物反应 (其中Y为卤原子，n如权利要求1所述，而R3如权利要求1所述且R7为三苯甲基或R3和R7与其连接氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基)，该反应在非质子传递溶剂中无机碱存在下于40-80℃进行，得到(Ⅳ)二胺 然后让端部烷氨基去保护在R7为三苯甲基情况下在脂肪醇中0℃-60℃下用气态盐酸处理;在R3和R7一起形成苯二甲酰亚氨基情况下用肼处理，得到式(Ⅴ)胺 然后在非质子传递溶剂中碱存在下于20-40℃将其与2-氯吡嗪-5-甲酰胺反应，得到式(Ⅰa)2-氨基吡嗪-5-甲酰胺衍生物 这相当于式(Ⅰ)中R4和R5均为氢的化合物，为制成式(Ⅰ)中R5为下式基团的化合物 通过在酸存在下于0-60℃与C1-C4脂肪醇的反应而将式(Ⅰa)酰胺转化为式(Ⅶ)酯 然后在脂肪醇中0-100℃将该酯与式(Ⅷ)二胺反应 (其中R5为叔丁氧羰基)，得到式(Ⅰb)化合物 其中R5为叔丁氧羰基，为制成式(Ⅰb)中R5为4-氨基甲酰基嘧啶-2-基或5-氨基甲酰基吡嗪-2-基的化合物，在二氯甲烷中用三氟乙酸使上述化合物去保护而得到式(Ⅰb)中R5为氢的化合物后在非质子传递溶剂中碱存在下于20-40℃将该化合物与2-氯嘧啶-4-甲酰胺或2-氯吡嗪-5-甲酰胺反应。
3.药剂，其特征在于其中包括如权利要求1所述的化合物。
4.药物组合物，其特征在于其中包括如权利要求1所述的化合物及赋形剂。
5.式(Ⅶ)化合物 其中n，R1，R2和R3如权利要求1所述且R8为C1-C4烷基，该化合物作为如权利要求2所述方法的中间体。
全文摘要
式(I)化合物可药用，式中n为0或1，R
文档编号A61P13/08GK1104637SQ9410554
公开日1995年7月5日 申请日期1994年5月16日 优先权日1993年5月17日
发明者P·乔治, B·马拉布特, J·弗洛伊桑特 申请人:合成实验室公司