专利名称：新型二环氨基－吡嗪酮化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型二环氨基-吡嗪酮化合物，其制备方法，包含它们的药物组合物并涉及它们作为与胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶的抑制剂的用途。
丝氨酸蛋白酶之一的凝血酶是血凝固的关键酶，并且在静脉和动脉血栓形成病理学中起主要作用，尤其考虑到它引起凝固级联自动扩增的显著能力(F.Toti等人，Sang，血栓形成(Thrombose)，Vaisseaux 1992，4，483-494和T.M.Reilly等人，血液凝固和纤维蛋白溶解作用(Blood Coagulation and Fibrinolysis)1992，3，513-517)。
凝血酶的特异性和直接抑制作用比用肝素治疗更有效并且具有更小的出血危险性。目前的确存在凝血酶的直接抑制剂，但这种肽物质的缺点在于，当通过经口途径给药时它们无活性。
文献中已描述了具有口服抗血栓形成活性的肽模拟(peptidomimetic)化合物。具体地说，它们包括专利说明书EP 293881，EP 471 651，EP 615 978和EP 792 883中描述的硼酸化合物以及专利说明书WO 9429336和WO 9523609中描述的化合物。
因此，人们一直对合成新型丝氨酸蛋白酶抑制剂以便增大文献中已描述的化合物的作用和选择性特别感兴趣。
新化合物的活性是通过各种血凝固时间的增长证实的。
此外，当通过经口途径给药时，该化合物有活性。
本发明更具体地涉及通式(I)的化合物 其中*R1表示氢原子，或直链或支链(C1-C6)烷基(被一个或多个相同或不同的选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的取代基任选地取代，* 表示具有4至7个环原子的饱和环，该饱和环除了氮原子之外，可以含有一个或两个选自O、S的杂原子和-NR3基团，其中R3表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，*n表示整数，以致1≤n≤6，*R2表示下列基团的任何一种 其中√X表示CH基团或氮原子，√R4表示氢原子或卤原子，√R5表示以下基团中的任何一种◆RaNHCOHN-，其中Ra表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，◆RbSO2NHCO(NH)p-，其中Rb表示直链或支链(C1-C6)-烷基，p表示0或1，◆HON＝C(NH2)-，HN＝C(NHOH)-，◆Rc-(CH2)m-Y-，其中
Y表示CH2、O、S或RaN，m表示整数，以致0≤m≤3，Rc-表示含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或7个环原子的饱和或不饱和杂环，所述的杂环任选地含有一个或多个羰基官能团，并且任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基以及氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的取代基取代，或者c下式的双环体系 其中X如上文定义，并且B加上与其连接的碳原子形成芳基或含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或7个环原子的饱和或不饱和杂环，所述的杂环任选地含有至少一个羰基官能团，并且任选性地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基以及氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的取代基取代，它们的异构体，它们的N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。
在可药用酸中，不隐含任何限制，可以提到的有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸等等。
在可药用碱中，不隐含任何限制，可以提到的有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
芳基被理解为表示苯基、联苯基或萘基，这些基团各自任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤原子，直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被羟基、羧基、氨基(本身任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或者甲氨酰基(本身任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)取代)，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基，氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基N-取代)。
杂芳基被理解为表示具有5至12个环原子的芳香族单-或二-环基团，其中的环原子含一、二或三个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂芳基可任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤原子，直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被羟基、羧基、氨基(本身任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或甲氨酰基(本身任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)取代)，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、苯基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基N-取代)，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
杂芳基中，下列基团可被不隐含任何限制地提及噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
环烷基被理解为表示具有3至12个环原子的饱和或不饱和的单环或二环烃基，其中该环可任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤原子，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和芳基。
环烷基中，下列可被不暗示任何限制地提及环戊基、环己基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基。
杂环烷基被理解为表示具有4至12个环原子的饱和或不饱和单-或二-环基，其中的环原子含有一、二或三个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂环可任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤原子，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，芳基和二芳基甲基。
杂环烷基中，下列基团可被不暗示任何限制地提及氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和二氢环戊二烯并[b]吡啶基。
优选的式(I)化合物是其中n为1的那些。
为式(I)定义的环 优选是吡咯烷基。
当 表示吡咯烷环时，该环优选为S构型。
优选的R1基团是由一个或多个芳基或杂芳基取代的直链或支链(C1-C6)烷基。
更具体地，优选的R1基团是由一个或多个苯基或吡啶基取代的直链或支链(C1-C6)烷基。
优选地，R1基团是(2，2-联苯)乙基或(2-吡啶基)乙基基团。
当R2表示基团b时，X优选代表CH基团，R5优选代表基团HN＝C(NHOH)-或Rc-(CH2)m-Y。在这种情形下，Rc更特别是吡啶、吡咯烷酮(pyrrolidinone)、咪唑或咪唑啉基。
当R2表示二环体系c时，这种体系优选或者是其中X表示CH基团的一种，这种情形下B表示吗啉酮(morpholinone)、异噁唑或吡咯环，或者是其中X表示氮原子的一种，这种情形下B表示苯环。
下列是本发明优选的化合物●(6S)-N-{4-[氨基(肟基)甲基]苄基}-3-[(2，2-联苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，●(6S)-N-{4-[氨基(肟基)甲基]苄基}-4-氧代-3-{(2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，●(6S)-N-[2-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}氧)乙基]-3-[(2，2-联苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，●(6S)-4-氧代-N-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并噁嗪-8-基)甲基]-3-{[2-(2-吡啶基)-乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，●(6S)-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-N-[2-(2-吡啶基甲氧基)苄基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，●(6S)-4-氧代-N-{2-[(2-氧代-3-吡咯烷基)氧]苄基}-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，●(6S)-N-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-甲氧基)苄基]-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，●(6S)-N-[2-(1H-咪唑-2-基-甲氧基)苄基]-4-氧代-3{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，●(6S)-N-[1H-吲哚-6-基-甲基)-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，其特征在于采用合适的还原剂还原式(II)的化合物 其中，A同式(I)的定义，P1表示氨基官能团保护基，并且Bn表示苄基，以产生式(III)的化合物 其中A、P1和Bn如上文定义，
通过常规的有机化学反应将式(III)化合物的羟基官能团转化成甲氧基官能团后再转化成氰基官能团，在氨基官能团去保护之后，生成式(IV)的化合物 其中A和Bn同上文的定义，将式(IV)的化合物与草酰氯反应而生成式(V)的化合物 其中A和Bn同上文的定义，将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应R1-NH2(VI)其中R1同式(I)的定义，生成式(VII)的化合物 其中A、Bn和R1同上文的定义，然后通过催化氢化将式(VII)的化合物转化成式(VIII)的化合物 其中A和R1同上文的定义，
再通过在碱性介质中的催化氢化将式(VIII)的化合物转化成式(IX)的化合物 其中A和R1同上文的定义，将式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应 其中，n和R2同式(I)的定义，在可能的去保护后，生成式(I)的化合物，式(I)的化合物任选地转化成相应的N-氧化物，如果需要，按照常规纯化技术纯化，如果希望，按照常规分离技术分离成它的异构体，并且如果需要，再用药物上可接受的酸或碱转化成它的加成盐。
通过相应的酸的苄基化作用获得式(II)的化合物。
除了本发明的化合物是新型化合物这一事实之外，它们还具有尤其有价值的药理特性。
它们是与胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶的有效抑制剂，与其它血凝固和纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶相比，关于凝血酶表现出显著的选择性。
因此，这些特征使它们适用于治疗稳定性或不稳定性绞痛，血栓形成引起源的紊乱和/或引起血栓形成并发症，适用于治疗或预防心肌梗死或静脉或动脉血栓形成，并且还适用于治疗血管和心血管疾病的并发症，例如动脉粥样硬化、动脉炎、静脉疾病，以及适用于治疗涉及凝血酶形成和/或活性的任何疾病。
它们还可被用于与血栓溶解剂一起联合治疗。
本发明还涉及药物组合物，它含有作为活性组分的式(I)的化合物以及一种或多种合适的惰性、无毒的赋形剂。在本发明的药物组合物中，尤其值得提及的是那些适合经口、肠胃外(静脉内或皮下)或经鼻施药的片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳剂、软膏、皮肤凝胶、可注射的制剂、可饮用的悬浮液等。
使用剂量可根据疾病的性质和严重性、给药途径以及患者的年龄和体重采用。该剂量在每天1至500mg范围内变动，分一次或多次给药。
如下实施例阐述本发明，但没有任何限制的意图。
应用的原料都是已知产品或按已知方法制备。
实施例中描述的化合物的结构根据常规分光光度法(红外、NMR、质谱，……)确定。
实施例1(6S)-N-{4-[氨基(肟基)甲基]苄基}-3-[(2，2-联苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺向50ml无水二甲基甲酰胺内、按照申请FR9907538描述的方法得到的2.5mmol的(6S)-3-[(2，2-联苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯[1，2-α]吡嗪-6-羧酸中，加入按照Synth.Comm.(28(23)，4419-4429，1998)描述的方法得到的0.9g的4-(氨基甲基)-N′-羟苯羧亚胺酰胺盐酸盐，1.3ml的二异丙基乙胺和0.4g的羟基苯并三唑。溶解之后，加入0.9g的O-苯并三唑基-四甲基异脲(tetramethylisouronium)四氟硼酸盐，整个搅拌过夜。过滤和蒸发之后，残余物用乙酸乙酯提取。洗涤有机相，干燥、过滤和蒸发。采用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化残余物之后，得到固体形式的预计的产品。
质谱[MH]+m/z＝522实施例2(6S)-N-{4-[氨基(肟基)甲基]苄基}-4-氧代-3-{(2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺按照实施例1中描述的方法得到预计的产品，以(6S)-3-{(2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-羧酸代替(6S)-3-[(2，2-联苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯[1，2-α]吡嗪-6-羧酸。元素微量分析C％H％N％计算值61.735.63 21.91实测值62.035.50 21.78实施例3(6S)-N-[2-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}氧)乙基]-3-[(2，2-联苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸盐步骤A(6S)-N-[2-({[(叔-丁基氧羰基氨基)(叔-丁基氧羰基亚氨)甲基]-氨基}氧)乙基]-3-[(2，2)联苯乙基]氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺按照实施例1描述的方法得到预计的产品，以N-(2-氨基乙氧基)-N′，N″-(二-叔-丁基氧羰基)胍代替4-(氨基甲基)-N′-羟苯羧亚胺酰胺盐酸盐。
步骤B(6S)-N-[2-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}氧)乙基]-3-[(2，2-联苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸盐加入10ml的4M的盐酸二噁烷溶液到1.8mmol的以上步骤描述的化合物的20ml的无水二氯甲烷溶液内。将其室温下搅拌过夜。溶剂蒸发之后，用水提取残余物。过滤并冻干溶液，产生预计的产品。
质谱[M+H+]m/z＝475以下的实施例采用相应的原料，按照实施例1描述的方法制备。
实施例4(6S)-4-氧代-N-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-甲基]-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例5(6S)-4-氧代-N-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-甲基]-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例6(6S)-4-氧代-N-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例7(6S)-4-氧代-N-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡略并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例8(6S)-4-氧代-N-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并噁嗪-8-基)甲基]-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例9(6S)-4-氧代-N-[(4-氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-8-基)甲基]-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡略并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例10(6S)-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-N-[2-(2-吡啶基甲氧基)苄基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例11(6S)-N-{2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苄基}-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例12(6S)-N-{2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)氧]苄基}-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例13(6S)-4-氧代-N-{2-[(5-氧代-4，5-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-基)氧]苄基}-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例14(6S)-4-氧代-N-{2-[(2-氧代-3-吡咯烷基)氧]苄基}-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例15(6S)-N-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苄基]-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例16(6S)-N-[2-(1H-咪唑-2-基甲氧基)苄基]-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例17(6S)-N-[3-氨基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲基]-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例18(6S)-N-[1H-吲哚-6-基甲基)-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺实施例19(6S)-N-[3-异喹啉基甲基)-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺本发明化合物的药理学研究实施例A对凝血酶和纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶的抑制为了体外评价本发明的产品对人凝血酶(Sigma，比活度为3230NIH单位/mg)的抑制活性，将纯化过的人血纤维蛋白原(4mM，Stago)(Fg)加入给定量的、已预先在加有或未加待测抑制剂进行温育了(20℃，10分钟)的凝血酶中(0.7nM)。
为了体外评价所述产品对于血纤溶酶的选择性，应用含对硝基N-酰苯胺的肽＜G1u-Phe-Lys-pNA(0.50mM，S2403，Kabi)＞作为底物，对纯化过的人血纤溶酶(2nM，Stago)实施相同的方案。
以相同的缓冲液(0.01mM磷酸盐缓冲液，pH7.4，含0.12M氯化钠和0.05％牛血清白蛋白)稀释抑制剂、酶和底物，然后以容积为50μl分配在聚苯乙烯微量滴定板上。
在20℃下反应15至30分钟后，应用分光光度计在405nm处测定通过凝血酶或者通过对硝基N-酰苯胺(由于丝氨酸蛋白酶的作用而释放的)形成的纤维蛋白。
此试验中，尤其证实了与不含该产品的对照相比，抑制凝血酶活性的50％(IC50)的浓度(以nM为单位)，对于实施例1的化合物是141nM，对于实施例2的化合物为313nM，对于实施例3的化合物为4nM，对于实施例10的化合物为136nM，对于实施例15的化合物为12nM，对于实施例17的化合物为140nM，对于实施例18的化合物为22nM。
与其它的纤维蛋白丝氨酸蛋白酶(纤溶酶，tPa和uPa)相比，本发明的化合物对于凝血酶有非常强的选择性。
实施例B抗凝活性，人体内凝血酶时间和活化脑磷脂时间的测定为了评价本发明化合物的抗凝血活性，测定了人血浆样本凝血酶时间(TT)和活化脑磷脂时间(ACT)。应用了ST4血凝度计。将缺乏血小板的血浆冻干，并用蒸馏水提取。应用试剂Thrombine Prest测量TT，并且应用试剂Céphaline PTT Automate测得ACT。将抑制剂或溶剂(10μl)加到该血浆(90μl)中，在37℃下温育2分钟。加入100μl ThrombinePrest(TT)或Céphaline PTT Automate(ACT)，同时按动秒表。
在上述条件下，TT约为18秒，ACT约为12秒。拮抗剂的活性是通过与对照组相比其延长TT和ACT的能力评估的。抑制剂的效果以使凝固时间增长一倍的浓度(Ctt2)表达。
本发明的化合物很明显延长了凝固时间，通过以下表1中的实施例给出了许多Ctt2表1
药物组合物实施例1000片制剂(每片含10mg活性成分)的配方实施例1的化合物…………………………………… 10g羟丙基纤维素………………………………………… 2g小麦淀粉……………………………………………… 10g乳糖……………………………………………………100g硬脂酸镁……………………………………………… 3g滑石………………………………………………………3g
权利要求
1.式(I)的化合物 其中*R1表示氢原子，或被一个或多个相同或不同的选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的取代基任选地取代的直链或支链(C1-C6)烷基，* 表示具有4至7个环原子的饱和环，该饱和环除了氮原子之外，可以含有一个或两个选自O、S的杂原子，和-NR3基团，其中R3表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，*n表示整数，以致1≤n≤ 6，*R2表示下列基团的任何一种 其中√X表示CH基团或氮原子，√R4表示氢原子或卤原子，√R5表示以下基团中的任何一种◆RaNHCOHN-，其中Ra表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，◆RbSO2NHCO(NH)p-，其中Rb表示直链或支链(C1-C6)-烷基，p表示0或1，◆HON＝C(NH2)-，HN＝C(NHOH)-，◆Rc-(CH2)m-Y-，其中Y表示CH2、O、S或RaN，m表示整数，以致0≤m≤3，Rc-表示含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或7个环原子的饱和或不饱和杂环，所述杂环任选含有一个或多个羰基官能团，并且任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基以及氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的取代基取代，或者c下式的双环体系 其中X如上文定义，并且B加上与其连接的碳原子形成芳基或含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或7个环原子的饱和或不饱和杂环，所述杂环任选地含有至少一个羰基官能团，并且任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基以及氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的取代基取代，它们的异构体，它们的N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，这里的芳基被理解为苯基、联苯基或萘基，这些基团各自任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤原子，直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被羟基、羧基、氨基(本身任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或者甲氨酰基(本身任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)取代)，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基，氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，直链或支链(C1-C6)烷羰基氧基，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基N-取代)，这里的杂芳基被理解为具有5至12个环原子芳香族的单-或二-环基团，其中的环原子包含一、二或三个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂芳基可任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤原子，直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被羟基、羧基、氨基(本身任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或甲氨酰基(本身任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)取代)，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、苯基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基N-取代)，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，这里的环烷基被理解为具有3至12个环原子的饱和或不饱和的单环或二环烃基，其中该环可任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤原子，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和芳基，这里杂环烷基被理解为具有4至12个环原子的饱和或不饱和单-或二-环基，其中的环原子含有一、二或三个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂环可任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤原子，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，芳基和二芳基甲基。
2.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中n为1。
3.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中环 是吡咯烷基环。
4.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中R1表示由一个或多个芳基或杂芳基取代的直链或支链(C1-C6)烷基。
5.按照权利要求4的式(I)的化合物，其中芳基是苯基。
6.按照权利要求4的式(I)的化合物，其中杂芳基是吡啶基。
7.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中R2表示 基团
8.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中R2表示 基团其中√X表示CH基团或氮原子，√R4表示氢原子或卤原子，√R5表示以下基团中的任何一种◆RaNHCOHN-，其中Ra表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，◆RbSO2NHCO(NH)p-，其中Rb表示直链或支链(C1-C6)-烷基，p表示0或1，◆HON＝C(NH2)-，HN＝C(NHOH)-，◆Rc-(CH2)m-Y-，其中Y表示CH2、O、S或RaN，m表示整数，以致0≤m≤3，Rc-表示含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或7个环原子的饱和或不饱和杂环，所述杂环任选含有一个或多个羰基官能团，并且任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基以及氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的取代基取代。
9.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中R2表示式为 的双环体系，其中X表示CH基或氮原子，并且B加上与其连接的碳原子形成芳基或含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5或7个环原子的饱和或不饱和杂环，所述杂环任选的含有至少一个羰基官能团，并且任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基以及氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的取代基取代。
10.按照权利要求1的式(I)的化合物，它是(6S)-N-{4-[氨基(肟基)甲基]苄基}-3-[(2，2-联苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，其异构体，其N-氧化物及其与酸或碱的可药用加成盐。
11.按照权利要求1的式(I)的化合物，它是(6S)-N-{4-[氨基(肟基)甲基]苄基}-4-氧代-3-{(2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，其异构体，其N-氧化物及其与酸或碱的可药用加成盐。
12.按照权利要求1的式(I)的化合物，它是(6S)-N-[2-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}氧)乙基]-3-[(2，2-联苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，其异构体，其N-氧化物及其与酸或碱的可药用加成盐。
13.按照权利要求1的式(I)的化合物，它是(6S)-4-氧代-N-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并噁嗪-8-基)甲基]-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，其异构体，其N-氧化物及其与酸或碱的可药用加成盐。
14.按照权利要求1的式(I)的化合物，它是(6S)-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-N-[2-(2-吡啶基甲氧基)苄基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，其异构体，其N-氧化物及其与酸或碱的可药用加成盐。
15.按照权利要求1的式(I)的化合物，它是(6S)-4-氧代-N-{2-[(2-氧代-3-吡咯烷基)氧]苄基}-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，其异构体，其N-氧化物及其与酸或碱的可药用加成盐。
16.按照权利要求1的式(I)的化合物，它是(6S)-N-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2基甲氧基)苄基]-4-氧代-3-{[2-(2-吡啶基)-乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，其异构体，其N-氧化物及其与酸或碱的可药用加成盐。
17.按照权利要求1的式(I)的化合物，它是(6S)-N-[2-(1H-咪唑-2-基甲氧基)苄基]-4-氧代-3{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，其异构体，其N-氧化物及其与酸或碱的可药用加成盐。
18.按照权利要求1的式(I)的化合物，它是(6S)-N-[1H-吲哚-6-基甲基)-4-氧代-3-{[2-(2吡啶基)乙基]氨基}-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-6-甲酰胺，其异构体，其N-氧化物及其与酸或碱的可药用加成盐。
19.按照权利要求1的式(I)的化合物的制备方法，其特征在于式(II)的化合物 其中A同式(I)的定义，P1表示氨基官能团保护基，并且Bn表示苄基，采用适当的还原剂还原，以产生式(III)的化合物 其中A、P1和Bn如上文定义，通过常规的有机化学反应将式(III)化合物的羟基官能团转化成甲氧基官能团后再转化成氰基官能团，在氨基官能团去保护之后，生成式(IV)的化合物 其中A和Bn同上文的定义，将式(IV)的化合物与草酰氯反应而生成式(V)的化合物 其中A和Bn同上文的定义，将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应R1-NH2(VI)其中R1同式(I)的定义，以产生式(VII)的化合物 其中A、Bn和R1同上文的定义，然后通过催化氢化将式(VII)的化合物转化成式(VIII)的化合物 其中A和R1同上文的定义，再通过在碱性介质中的催化氢化将式(VIII)的化合物转化成式(IX)的化合物 其中A和R1同上文的定义，将式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应 其中，n和R2同式(I)的定义，在可能的去保护后，生成式(I)的化合物，式(I)的化合物任选地转化成相应的N-氧化物，如果需要，按照常规纯化技术纯化，如果需要，按照常规分离技术分离成它的异构体，并且如果需要再用药物上可接受的酸或碱转化成它的加成盐。
20.含有按照权利要求1至18任何一项的化合物作为活性成分，组合一种或多种可药用惰性、无毒载体的药物组合物。
21.按照权利要求20的药物组合物，用作胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
22.按照权利要求21的药物组合物，用作凝血酶抑制剂。
全文摘要
下式(I)的化合物:其中:*R
文档编号C07K5/00GK1358723SQ0114382
公开日2002年7月17日 申请日期2001年12月14日 优先权日2000年12月14日
发明者G·德南特尤尔, P·格罗奈克, T·沃布兰, A·鲁宾, M－O·瓦莱兹 申请人:瑟维尔实验室