用作csf-1r激酶抑制剂的2-氨基吡嗪衍生物的制作方法
【专利说明】用作CSF-1R激酶抑制剂的2-氨基吡嗪衍生物
[0001] 本发明涉及一系列氨基酸酯和环氨基酸酯化合物、含有这些化合物的组合物、用 于其制备的方法及其在药品中作为CSF-IR抑制剂治疗CSF-IR激酶介导的疾病和病症中用 途。这类疾病和病症包括细胞增殖疾病（如癌症和银肩病）、多谷氨酰胺疾病（如亨廷顿 病）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、自身免疫疾病（如类风湿性关节炎）、糖尿病、血 液疾病、炎性疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化和感染的炎性后遗症。
【背景技术】
[0002] 集落刺激因子-1受体（FMS，也称作CSF-1R)是由FMS原癌基因编码的集落刺激 因子-I (CSF-1或巨噬细胞集落刺激因子M-CSF)的同源二聚化的III类受体酪氨酸激酶且 已成为近期综述的焦点[Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 533]。CSF-I调节巨噬细胞谱系（包 括单核细胞、组织巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞和破骨细胞）的存活、增殖、分化和功能 [Trends Cell Biol. 2004, 14, 628-638]。这些单核巨噬细胞通过维持组织平衡来对抗入侵 的病原体。CSF-I以3种主要同种型的形式存在，即分泌的糖蛋白和分泌的蛋白聚糖（两者 均在整个体内循环）以及细胞表面蛋白（其参与目标细胞的局部调节）。
[0003] III类受体酪氨酸激酶（RTK)包括c-FMS、c-Kit、Flt-3和TOGFR，其特征是一个胞 外配体结合结构域、一个单跨膜结构域（TM)、一个近膜结构域（JM)、由一个激酶插入结构 域（KI)隔开的两个胞内激酶结构域（TK1和TK2)和一个C端结构域。
[0004] CSF-I与FMS的胞外结构域的结合稳定了受体二聚化，诱导胞内FMS结构域的反式 自身磷酸化并激活下游的胞质信号，导致巨噬细胞谱系细胞的分化和激活。
[0005] FMS活性位点的小分子抑制剂阻断受体自身磷酸化并随后阻断控制巨噬细胞存 活、表达、增殖和分化的信号。将巨噬细胞数目与数种疾病（包括癌症和炎性疾病）联系 的证据使得人们进行了很多努力来研发FMS的小分子抑制剂。在研宄中，已证明目标组 织内高巨噬细胞水平与以下事件相关：RA[Ann. Rheum. Dis. 2005, 64, 834-838]和免疫肾炎 [N印hrol. Dial. Transplant. 2001，16, 1638-1647]的疾病严重性以及一些癌症中较差的可 存活率和肿瘤发展[J. Clin. Oncol. 2005, 23, 953-964. Cancer Res. 2006, 66, 605-612]。因 此，调节巨噬细胞数目是CSF-I功能的关键。
[0006] 集落刺激因子（CSF)是一类造血细胞生长因子，包括M-CSF和粒细胞集落刺激因 子（G-CSF)(这两者都是相对谱系特异性的）以及粒细胞/巨噬细胞CSF (GM-CSF)(其在细 胞谱系的较早阶段通过调节造血祖细胞发挥功能）[1]。最近鉴定到了新的FMS配体白介 素34 (IL-34)，其功能为FMS的特异性和独立的配体，在人骨髓培养物中刺激胞外信号调节 激酶-1和-2 (ERK1/2)的FMS依赖的磷酸化并促进集落形成单位巨噬细胞（CFU-M)的形成 [Science 2008,320, 807-811]〇
[0007] FMS是CSF-I通路中的关键成员并已成为用于调节多种疾病（包括癌症、炎症和自 身免疫疾病）中巨噬细胞水平的可用靶点。因此，鉴定全新的和选择性小分子CSF-I拮抗 剂已成为广泛的竞争性研宄工作的焦点。
[0008] 通过调节单核巨噬细胞的发育和激活，CSF-I在针对病毒、细菌和真菌感染的先天 免疫应答中起重要作用并提高了疫苗的效力。CSF-I还涉及在数种疾病中促进和维持炎症。 在胶原诱导关节炎（CIA)小鼠模型中观察到了 CSF-I消耗在自身免疫和炎性疾病中具有治 疗益处的早期证据。CSF-I缺陷型小鼠对关节炎的发展具有抗性，但对II型胶原具有正常 的免疫应答[23]。实际上，与RA患者的滑液中发现的情况类似，CSF-I水平的升高与诸如 RA和免疫肾炎的病症的疾病严重性之间表现出强相关。刺激这些滑膜巨噬细胞生产的促炎 细胞因子白介素_1β (IL-Ιβ)和TNF-α也起一定作用。在CIA模型中，CSF-I的单克隆抗 体和小分子抑制剂已显示能够有效地减少关节中的巨噬细胞数目并延缓疾病的总体进程。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及一类新的CSF-IR抑制剂，该CSF-IR抑制剂在CSF-IR激酶介导的疾病 和病症（如癌症、自身免疫和炎性疾病）的治疗中具有药学上的应用。本发明的抑制剂的 特征是具有α氨基酸基序或α氨基酸酯基序，其是与母体分子模板共价连接的胞内羧酸 酯酶的底物（本文中也称作"酯酶基序"）。疏水性酯酶基序使得分子能够通过细胞壁，从 而使胞内羧酸酯酶对酯进行水解以释放母体酸。带电荷的酸不能被容易地运出细胞，因此 其发生积累以增加的活性CSF-IR抑制剂的胞内浓度。这导致相对于母体CSF-IR抑制剂模 板增加了作用的效力和持续时间。
[0010] 因此，本发明提供了一种化合物，该化合物是式（I)氨基酸或氨基酸酯或其盐、 N-氧化物、水合物或溶剂合物：
【主权项】
1. 一种化合物，所述化合物是式（I)氨基酸或氨基酸酯或其盐、N-氧化物、水合物或溶 剂合物：
其中： 环A是C6_12芳基、5至12元杂环基或C3_7碳环基环； R1和R2独立地代表氢、卤素或未取代的基团，所述未取代的基团选自Ch烷基、C2_4烯 基、(V4烧氧基、C2_4條氧基、C 代烧基、C2_4齒代條基、C 代烧氧基、C2_4齒代條氧基、 羟基、-SR3、氰基、硝基、Ci_4羟基烷基和-NR3R4基团，其中R3和R4相同或不同，代表氢或未 取代的Q_2烷基； n是0或1 ; X是NH或0 ; V和W独立地代表-N=或-C(Z)=; 各Z相同或不同，代表氢、氟、氯、溴、碘、氰基、未取代的Ci_3氟烷基或未取代的C烷 基； 环B是C6_12芳基、5至12元杂环基或C3_7碳环基环； [接头]代表式_ (CH2)mK-Y1-的基团，其中： -m是 0、1、2 或 3; _父1代表键、_0_、 _3_、_顺7_、_(]( = 0)_、_(]( = 0)0_、_0(]( = 0)_、_3( = 0)2_、_顺5(](= 0)-、-C( = 0)NR5-、-NR5C( = 0)NR6-、-NR5S( = 0) 2-或-S( = 0) 2NR5-，其中R5和R6独立地 是氢或(^6烷基且R7代表氢、未取代的Ch烷基或-C( = 0)CH3; _[1代表式-(八11^1)!￡-((>))厂(}161：)1?-(八11^2)2-或-(八11^1)!￡-(}161：)1?-((>))7-(八11^2)2-的二价基团，其中 -x、y、w和z独立地是0或1 ; -Q代表二价C6_12芳基、5至12元杂环基或C3_7碳环基环； -Het代表-0-、-S-或-NR7-，其中R7代表氢、未取代的Ci_4烷基或-C( = 0)CH3; -Aik1和Aik2独立地代表二价C3_7环烷基基团，或者直链或支链的，C^亚烷基、C2_6亚 烯基或C2_6亚炔基基团； -^1代表键、-〇-、-3-、-顺7-、-(]( = 0)-、-(]( = 0)〇-、-〇(]( = 0)-、-3( = 0)2-、_顺5(](= 0)-、-C( = 0)NR5-、-NR5C( = 0)NR6-、-NR5S( = 0) 2-或-S( = 0) 2NR5-，其中R5和R6独立地 是氢或Cm烷基且R7代表氢、未取代的Ch烷基或-C( = 0)CH3; -R表示式（X)或（Y)的基团：
其中： -R8是-COOH基团或可由一种或多种胞内羧酸酯酶水解成-COOH基团的酯基； -R9和R1(l相同或不同，各自代表天然或非天然a-氨基酸的a-取代基，或者R9和Ri° 与其连接的碳一起形成3至6元饱和螺环烷基或杂环基环； -R11代表氢原子或C烷基基团； -环D是环中具有至少一个氮原子的5至7元饱和杂环基，其中R8和R11连接至与环氮 原子相邻的环碳原子，且所示被波浪线打断的键可以是来自环D中的氮原子或碳原子； 其中当R是（X)时，[接头]不通过0、N或S原子与（X)相连； 并且除非另有说明，其中： -R5、R6、R8、R9、R1(l、R11、Aik1和Aik2中的任何烷基、烯基和炔基基团和部分相同或不同， 各自是未取代的或被1、2或3个未取代的取代基取代，所述未取代的取代基相同或不同，选 自齒素原子和Ci_4烧氧基、C2_4條氧基、C 代烧氧基、C2_4齒代條氧基、轻基、-SR3、氛基、 硝基和-NR3R4基团，其中R3和R4相同或不同，代表氢或未取代的Ci_2烷基； -环A、B、Q、D、Aik1和Aik2以及由R9和R1(1形成的环中的任何芳基、杂环基、环烷基和 碳环基基团和部分相同或不同，各自是未取代的或被1、2、3或4个未取代的取代基取代， 所述未取代的取代基选自齒素原子和氛基、硝基、Ci_4烧基、C烧氧基、C2_4條基、C2_4條氧 基、Ci_4齒代烷基、C2_4齒代烯基、CH齒代烷氧基、C2_4齒代烯氧基、羟基、CH羟基烷基、-SR3 和-NR3R4基团，其中各R3和R4相同或不同，代表氢或未取代的Ci_2烷基，或来自式COOR12 、-COR12、-so2r12、-conr12r13、-so2nr12r13、-oconr12r13、-nr12cor13、-nr12coor13、-nr12so2r13、-nr12so 20R13或-NR12CONR12R13的取代基，其中R12和R13相同或不同，代表氢或未取代的Ci_4烷基， 或者当连接至同一氮原子时R12和R13形成非稠合的5或6元杂环基团， 前提是所述化合物不是： 4-(4-{6_氨基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟-苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡 唑-1-基）-吡咯烷-2-羧酸甲酯。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中X是NH。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中环A和环B独立地代表苯基或5至6元杂环 基基团，所述环A或环B基团是未取代的或被1、2或3个相同或不同取代基取代，所述取代 基选自齒素原子和未取代的Cp4烧基、Ci_4烧氧基、轻基、Ci_4齒代烧基、C齒代烧氧基、C 羟基烷基、氰基、硝基、-SR3和-NR3R4基团，其中R3和R4相同或不同，代表氢或未取代的Ci_2 烧基。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环B是1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或 吡啶基基团。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地代表氢、卤素或未取 代的Ci_4烧基。
6. 如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R8是基团-COOH或式-(C= 0)OR14 的酯基，其中R14是R15R16R17C-，其中 ⑴R15是氢、氟或可选取代的Ci_3烷基-(Z〇 a- [ (CrC3)烷基]b-或C2_3烯基-(Z〇 a- [cv3 烧基]b_，其中a和b独立地是0或1，且Z1是-〇-、_S_、或-NR18_，其中R18是氛或Ci_3烧 基；且R16和R17独立地是氢或Ci_3烷基-; (ii) R15是氢或可选取代的R19R2°N-(V3烷基，其中R19是氢或Ch烷基且R2°是氢或Ch 烷基；或者R19和R2°与其连接的氮一起形成可选取代的5或6个环原子的单环杂环或8至 10个环原子的双环杂环，且R16和R17独立地是氢或Ci_3烷基；或者 (iii)R15和R16与其连接的碳一起形成可选取代的3至7个环原子的单环碳环或8至 10个环原子的双环碳环系统，且R17是氢；或者 (iv)R15和R16与其连接的碳一起形成可选取代的3至7个环原子的单环杂环，其中至 少一个环原子选自-〇-、_S-或-NR18-，其中R18是氢或Ci_3烷基或8至10个环原子的双 环杂环系统，其中至少一个环原子选自-〇-、_S-或-NR18-，其中R18是氢或(V3