专利名称：制备2-{4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基}嘧啶的方法
技术领域：
本发明涉及制备式Ⅰ的2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶(Lesopitron)的新方法 Lesopitro(E-4424)是一种对中枢神经系统具有药理活性、表现出抗焦虑和精神安定活性(EP-A382，637)的化合物。另外，它可以用于治疗其它行为疾病(EP-A429，360和EP-A497，658)。
本申请人描述了合成Lesopitron的不同方法(EP-A382，637和Ep-A502，786)。一般来说，这些合成方法都是基于最终产品的下面三个片段a)嘧啶基哌嗪(Ⅱ)，
b)含4个碳原子的二取代脂肪链，及c)4-氯吡唑(Ⅳ) 在通式(Ⅲ)中，X和Y表示离去基团如甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基或卤原子。
此种合成主要进行两步-碳链(Ⅲ)与片段(Ⅱ)或(Ⅳ)之一缩合，然后-所得产品与下一部分(Ⅳ)或(Ⅱ)缩合。
本发明涉及制备2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶(Lesopitron)的新方法，其中上面三个片段的缩合用一步完成。
此方法可能获得极高产率Lesopitron并从工业观点改进合成。
按照本发明，通过在适当溶剂中使2-(1-哌嗪基)嘧啶(Ⅱ)，4-氯吡唑(Ⅳ)和通式(Ⅲ)的碳链反应可制备化合物Ⅰ，
其中，Y和Y可以相同或不同，每个表示适当的离去基。X和Y独立地表示选自碘，溴或氯的卤素或甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基。
Y和Y最好相同。
在适当的溶剂，例如极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜，醇如异丙醇或叔丁醇或芳香烃如甲苯或二甲苯中进行该反应。
在适当碱存在下发生反应，碱可以是有机的或无机的，最好是无机的如碱金属碳酸盐。
反应温度在80℃到180℃之间，反应压力最好在1.013×105到5.065×105巴(1到5atm)之间。反应可在无催化剂情况下或在一种或多种相转移剂如四丁基铵盐存在下进行。反应时间优选在1到24小时之间。
通过执行本发明的步骤，得到纯的且极高产率的化合物Ⅰ。另外，本发明方法实质上简化了工业方法的过程，节省了时间。能源和对此反应必需的产品。
其它特征将借助于下面实施例出现。
实施例2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶的制备向2-(1-哌嗪基)嘧啶(32.8g;0.2mol)，1，4-二溴丁烷(47.5g;0.22mol)和K2CO3(69g;0.5mol)在400mol二甲基甲酰胺的混合物中加入4-氯吡唑(20.5g;0.2mol)，然后混合物回流17小时。热过滤反应混合物并蒸干。残余物溶在HCl中，用CHCl3洗，用稀NaOH使其呈碱性，在碱性介质中用CHCl3萃取。然后干燥有机相，随后蒸干，得到61g(95%)2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶。
光谱数据IR(film);2843，1586，1547，1358，983cm-1。
1H NMR(δ，CDCl3)8.25(d，2H，J＝4.7Hz);7.39(s，1H);7.35(s，1H);6.44(t，1H，J＝4.7Hz);4.0(t，2H，J＝6.8Hz);3.80(m，4H);2.43(m，6H);1.90(m，2H);1.52(m，2H)。
权利要求
1.制备式Ⅰ的2-{4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基}嘧啶(Lesopitron)的方法 其特征在于2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-氯吡唑和式(Ⅲ)的碳链之间的反应在适当的溶剂中一步完成 式(Ⅲ)中，X和Y可以相同或不同，表示适当的离去基。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于X和Y可以相同或不同，表示选自碘，溴或氯的卤素，甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基。
3.按照权利要求1和2任一个的方法，其特征在于X和Y是相同的。
4.按照权利要求1到3中任一个的方法，其特征在于适当的溶剂是极性非质子溶剂，醇或芳族烃。
5.按照权利要求4的方法，其特征在于溶剂选自二甲基甲酰胺，二甲亚砜，异丙醇，叔丁醇，甲苯，二甲苯，等。
6.按照权利要求1到5中任一个的方法，其特征在于反应在有机或无机碱，最好是无机碱，尤其是碱金属碳酸盐存在下进行。
7.按照权利要求1到6中任一个的方法，其特征在于反应温度在80℃到180℃之间。
8.按照权利要求1到7中任一个的方法，其特征在于反应压力在1.013×105到5.065×105巴(1到5atm)之间。
9.按照权利要求1到8中任一个的方法，其特征在于在一种或多种相转移剂如四丁基铵盐存在下进行反应。
10.按照权利要求1到9中任一个的方法，其特征在于反应时间在1至24小时之间。
全文摘要
本发明涉及制备式I的2-{4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基}-1-哌嗪基}嘧啶(Lcsopitron)的方法，其特征在于在适当的溶剂中一步完成2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-氯吡唑和式(III)碳链之间的反应，式(III)中X和Y可相同或不同，表示适当的离去基。
文档编号A61P25/22GK1100096SQ9410535
公开日1995年3月15日 申请日期1994年5月9日 优先权日1993年5月10日
发明者R·默塞-维达尔, J·弗里格拉-康斯坦塞 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司