专利名称：一种药物毫微囊冷冻干燥保护剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药剂学药物冷冻干燥领域，特别属于一种药物毫微囊冷冻干燥保护剂。
毫微囊具有一定的靶向性、可生物降解性及缓释性，用毫微囊作为药物载体，近年来研究较多。药物包入毫微囊后，具有缓释控释作用，可降低毒性、提高疗效。肽类药物如胰岛素包入毫微囊，口服后可经肠道吸收产生降血糖作用。毫微囊是一种很有前途的药物新载体。但目前的药物毫微囊制剂多为液体，使用与保存均不很方便。冷冻干燥(冻干)使药物成为干粉，大大提高了药物贮存的稳定性。毫微囊冻干时须有冻干保护剂，否则冻干时将破坏毫微囊的结构，引起毫微囊破裂或凝聚。冻干保护剂用于脂质体冷冻干燥已有一些研究，而用于毫微囊冻干则甚少。以往的冻干保护剂只注意保护药物活性，功能单一。毫微囊冻干保护剂至今尚待研究开发。
本发明的目的是提供一种药物毫微囊冻干保护剂配方，既保护毫微囊和药物免遭冻干过程的破坏，提高贮存稳定性，又可改善毫微囊体内靶向分布和促进口服吸收。
本发明由分子量为1-2万的葡聚糖、波洛沙姆、甘露糖、半乳糖、其他添加剂组成。各组分的含量为葡聚糖30%-50%，波洛沙姆1%-3%，甘露糖10%-50%，半乳糖6%-40%，其他添加剂1.5%-10%。
实施例一作为本发明的一个实施例是用于胰岛素毫微囊的冻干保护剂，它由葡聚糖4g，波洛沙姆0.25g，甘露糖5g，半乳糖0.6g，去氧胆酸钠0.15g组成。将以上各组份混合研磨成均匀干粉10g，胰岛素-α-氰基丙烯酸酯毫微囊(INC)(含胰岛素5-10μ/ml)经双蒸水充分透析后，取90ml加入上述冻干保护剂干粉10g，充分溶解，双蒸水补至100ml，干冰预冻后，置冷冻干燥机中冷冻干燥。冻干的INC加适量赋形剂后可装入胶囊成为口服胶囊剂型。该配方中葡聚糖在冻干过程中保护毫微囊和胰岛素免遭破坏或失活;波洛沙姆改善毫微囊表面特性，促进毫微囊与肠粘膜粘液层的粘附，从而促进其吸收;甘露糖和半乳糖则可提高毫微囊在肝中的分布，加强胰岛素的降糖效果。
实验研究电镜观察示冻干后毫微囊形态保持良好。小白鼠惊厥试验证实冻干后前后胰岛素生物活性无明显改变。大鼠肠粘膜粘附试验INC的粘附率由原来的10%-20%提高到该冻干保护剂处理后的45%以上。糖尿病大鼠口服INC，该冻干保护剂处理INC组血糖降低率高于未处理INC组(P<0.05)，而且效果维持时间明显延长。同位素标记胰岛素制成冻干INC给BALB/C小鼠口服后，血中浓度比未处理INC组提高30%-40%。上述结果表明，该配方的冻干保护剂较好地保护了INC的结构和生物学活性，并促进了INC的肠粘膜吸收，提高了口服疗效。同时还解决了胰岛素冻干保存的难题，可用于生产胰岛素口服胶囊，便于患者携带与服用，具有十分广阔的临床应用前景。
实施例二作为本发明的另一实施例是用于顺钼毫微铂的冻干保护剂，它由葡聚糖5g，波洛沙姆0.3g，甘露糖1g，半乳糖2.8g，氯化钠0.9g组成。将以上各组份混合研磨成均匀干粉10g，顺铂-α氰基丙烯酸酯毫微囊(PtNC)(含顺铂0.5-2mg/ml)预先经双蒸水充分透析后，加入上述冻干保护剂干粉10g，充分溶解，双蒸水补至100ml，分装冷冻干燥。冻干制剂加入注射用水适当振荡，水化良好，经检验符合注射制剂要求。体内外实验证实冻干前后顺铂的药理活性无明显改变，处理前后的LD50一致。静脉注射给小鼠的体内分布显示主要浓集于肝脏，体内半衰期延长。经肝动脉插管给药治疗晚期肝癌患者反应良好，症状缓解，未观察到毒性反应。上述结果证实该配方的冻干保护剂既可在冻干过程中保护药物毫微囊，又可提高其肝内浓度，从而提高疗效。
实施例三作为本发明的又一个实施例是用于硼化毫微囊的冻干保护剂，它由葡聚糖3g，波洛沙姆0.1g，甘露糖2g，半乳糖4g，人血清白旦白0.9g组成，将以上组份混合研磨成均匀干粉10g。硼-10化合物包入氰基丙烯酸酯毫微囊，表面结合抗肿瘤单克隆抗体，即成为硼化免疫毫微囊，取其90ml(含硼化物0.5-5mg/ml)预先经双蒸水充分透析后，加入上述冻干保护剂干粉10g，充分溶解，加双蒸水至100ml，分装冷冻干燥。应用时加入适量注射用水，振荡后水化良好，经检验符合注射制剂要求。
实验研究电镜观察冻干前后毫微囊形态无明显改变，ELISA证实单克隆抗体活性保持良好，包裹的硼化物无明显渗漏。免疫结合试验，该硼化免疫毫微囊可选择性地与相应的肿瘤靶细胞结合，所结合的硼浓度大于1.5×10910B/细胞，达到硼中子俘获治疗所需浓度，但与非靶细胞结合很少。表明本配方的冻干保护剂较好地保护了毫微囊的形态，又保护了抗体的免疫活性，将可用于免疫导向药物的冷冻干燥。
本发明吸取了脂质体冻干保护剂的优点，配方中又加入了表面修饰剂和某些糖类，以改善毫微囊的透膜吸收能力和体内特性，从而保护了毫微囊及其所包裹的药物免受冻干过程的影响，又改善了毫微囊的体内分布和器官靶向性，并提高了口服吸收效果，在毫微囊药物传递系统的药剂学中具有很高的实用价值，并具有广阔的临床应用前景。
权利要求
1.一种药物毫微囊冷冻干燥保护剂，其特征在于它由分子量为1-2万的葡聚糖、波洛沙姆、甘露糖、半乳糖、其他添加剂组成，各组份的含量为葡聚糖30%-50%，波洛沙姆1%-3%，甘露糖10%-50%，半乳糖6%-40%，其他添加剂1.5-10%。
全文摘要
本发明在药剂学药物冷冻干燥领域里公开了一种药物毫微囊冷冻干燥保护剂，它由葡聚糖30％—50％，波洛沙姆1％—3％、甘露糖10％—50％，半乳糖6％—40％，其他添加剂1.5％—10％组成。它既可保护毫微囊和药物免遭冻干过程的破坏，提高贮存稳定性，又可改善毫微囊体内靶向分布和促进口服吸收，增强疗效。本发明可广泛应用于药物毫微囊的冷冻干燥保护。
文档编号A61K38/28GK1111531SQ9410530
公开日1995年11月15日 申请日期1994年5月11日 优先权日1994年5月11日
发明者徐梁, 杨彩哲, 胡家露, 张学庸, 樊代明 申请人:中国人民解放军第四军医大学第一附属医院