专利名称：干法处理的粒子及其制备方法和含这种粒子的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备含有与生物相容聚合物混在一起的活性成分的干法处理粒子的方法。本发明也涉及因此得到的干法处理粒子和含有这种粒子的药物组合物。
在本说明书中，术语“活性成分”用于指任何有治疗活性物质或混合物，它们可有利地给入人或其他动物来诊断、治愈、减轻、预防或治疗疾病。术语“聚合物”用于指均聚物，共聚物或其结合物。最后，“干法处理的粒子”可理解成按某种方法制备的粒子，其中并非该粒子的组分必须溶于在该粒子恢复以前必须除去的任一溶剂。
含一种或多种活性成分的粒子或微粒，它们的制备方法及其在药物组合物上的应用是众所周知的。当制备这种微粒过程包括把聚合物悬浮或溶解在某溶剂中时，因此获得的微胶囊一般含有痕量(至少)用于它们处理过程中的溶剂;这可能是对某些药物应用的障碍。当制备这种微粒过程包括压制和/或研磨时，这暗示含不规则外表面粒子的形成;对于欲在预定期间内释放有效量活性组分而设计的微粒来说，活性组分出现在外表面及该表面的不规则性不能保证准确地控制破裂作用。
不使用溶剂和挤压和/或研磨技术而生产粒子的一些方法是已知的。例如，在专利申请WO92/21326中的方法包括通过加热把药物和生物相容聚合物的混合物转变成中间液相，该液相倒到由结晶组成的临时基质上;通过冷却把液相转变成固相，然后把基质从固相中洗出去。因此该固相呈含有临时基质晶体结构特征的形式。因此，所得粒子出现不规则外表面且是明显的非球形，未提供要求准确控制释放的特征。
另一种所谓的热熔密封法已被研究和描述(例如见E.Mathiowitz和R.Langet，JouralofControlledRelease，5(1987)13-22);该方法包括混合药物和熔融聚合物，然后把该混合物悬浮在所选聚合物和药物的非可混溶溶剂中。所得的乳液稳定后，冷却直到核心材料固化。然而，按照本方法，所用聚合物仅是低熔点，即70-80℃或更低的聚合物，或如果包含高熔点聚合物，该聚合物必须与增塑剂结合以便把熔点降低到可执行本方法的温度。因此，不可能得到仅含药物和高熔点聚合物的粒子，例如为了用高熔点纯聚合物使用该方法在高处理温度移植这种方法导致组分的粘着和可能的药物降解。而且，因此得到的微球具有粒状外表面且所用聚合物的低熔点可能是该微球贮存和保持的障碍。
英国专利说明书2246514中的方法承认，通过在凝胶中适当处理，用药物技术领域内众所周知的常用技术，挤压和研磨生产的粒子变成基本上球形，同时除去外表面上的活性成分。不用任何溶剂而干处理得到的粒子叫作微球;这些除去表面活性成分、基本上呈球形的粒子允许在预定期间内持续释放有效量的活性成分，具有好的控释和破裂作用。就对比于原料产品被极大改进而言，虽然这个先前的方法是非常令人满意的，但于该原料具有低纯的缺点，对于活性成分(如肽)来说，它对挤压和研磨一般是脆弱的;这种处理通常是对纯度有损害的，纯度通常减少约1到5%。考虑到肽的高耗费和有关出现药物降解产品的可能缺点，这一点具有重要意义。
而且，当这种微球是从通过挤压和研磨生产的粒子中得到时，该微球的核心负载一般在10%以下;本方法可用于获得核心负载在10%以上的微球，但在进行过程中活性成分有实质性的损失，由于棒条体的破碎本方法不能用于获得核心负载在15%以上的微球。因此，在某些情况下得到核心负载在15%以上的粒子可能是理想的。
本发明提出了制备粒子的新方法，其中存在于在先前方法中描述的技术中的缺点可以避免。
对比于前面引用英国专利的方法，不使用生产的粒子，通过仅使用作为原料的微球组分和支持相，仅按照加热/冷却和搅拌技术，进行本发明的方法;常用技术如干混合物，挤压和研磨不再必要。进行本发明方法可得到核心负载为1，5，10，15%或更高的微球。
按本发明获得的粒子也具有基本上球形且除去外表面的活性组分它们也可以叫作微球;而且，本发明的粒子是干法处理的，不使用任何溶剂。
本发明提供了制备干法处理的粒子的方法，该粒子基本呈球形且由混合在高熔点生物相容聚合物中的活性成分组成，该方法包括-在搅拌下在非相混溶的支持均匀液相中把该生物相容聚合物和按相对于该生物相容聚合物量适当比例、或固态或液态形式的所述活性组分混合，所述支持相粘度从3000到15000mpa.s(于25℃)，该活性成分和生物相容聚合物不溶于所述支持均匀液相，-继续搅拌，直到形成生物相容的聚合物微球并在其中完全混入活性成分，达到对比所要求微球大小范围，处理温度在生物相容聚合物的玻璃化温度之上，和-最后回收所得的微球。
按照本发明，制备干法处理的粒子的方法可包括下面顺序的步骤-在搅拌下把含高熔点生物相容聚合物的相在非混溶的支持均匀液相内混合，该支持相粘度为从3000到15000mpa.s(于25℃)，该生物相容聚合物不溶于该支持相，-在搅拌下，同时使用适当的加热或冷却方法，使所得混合物温度在生物相容聚合物的玻璃化温度之上，-继续搅拌直到生物相容聚合物微球在所要求的大小范围内形成，-在搅拌下于高于生物相容聚合物玻璃化温度的温度按相对于生物相容聚合物的量适当的比例加入不溶于支持均匀液相的、或在固态或在液态形式下的活性组分，-继续搅拌，进一步让活性组分混入生物相容的聚合物微球内直到完全吸收活性成分，然后停止搅拌，冷却混合物，-最后，加入适当的清洗剂(它既不是生物相容聚合物的溶剂，也不是活性成分的溶剂)后，通过过滤和筛分回收所得的微球，和-任选地让粒子经受灭菌步骤。
按照本发明，制备干法处理粒子的方法可另外地包括下面顺序步骤-在搅拌下将含有在处理温度下热稳定的活性成分相混合在非混溶的支持均匀液相内，该支持相粘度为从3000到15000mpa.s(于25℃)且该活性成分不溶于支持相，
-在搅拌的同时使用适当的加热或冷却方法使所得混合物的温度在高熔点生物相容聚合物的玻璃化温度以上，-然后在搅拌下在高于生物相容聚合物的玻璃化温度以上的温度下按照与活性成分的量适当的比例加入生物相容聚合物，该聚合物也不溶于支持均匀液相，-继续搅拌，让生物相容聚合物微球形成及活性成分进一步混入生物相容聚合物内直到完全吸收了活性成分，然后停止搅拌，冷却混合物，-最后，加入适当清洗剂(它不是生物相容聚合物也不是活性成分的溶剂)后，然后通过过滤和筛分回收所得的微球，及-任选地让粒子经受灭菌步骤。
在进一步选择中，本发明方法可包括下面顺序步骤-在搅拌下将含高熔点生物相容聚合物相，与生物相容聚合物量成适当比例的在处理温度下热稳定的活性成分混合在非混溶的支持均匀液相中，该支持液相粘度为从3000到15000mpa.s(于25℃)且该生物相容聚合物和活性成分不溶于该支持相，-在搅拌的同时使用适当的加热或冷却方法使所得的混合物温度在生物相容聚合物的玻璃化温度之上，-继续搅拌，让生物相容聚合物微球形成并进一步将活性成分混入生物相容聚合物微球内直到完全吸收活性成分，然后停止搅拌，冷却混合物，-最后，加入适当清洗剂(它既不是生物相容聚合物又不是活性成分的溶剂)后，然后通过过滤和筛分回收所得的微球，且
-任选地让粒子经受灭菌步骤。
很明显，处理温度应明显地低于组分之一可降解的温度。
本发明也提供了按照本发明获得的干法处理的粒子，该粒子基本上呈球形且由活性成分和高熔点的生物相容聚合物的混合物组成，该粒子外表面基本上无活性成分。
最后，本发明提供了含这种粒子的药物组合物。本发明的干法处理粒子可通过口腔或通过注射给药。对于注射给药来说，该粒优选具有小于200μm的粒径。对于口腔路线给药来说，该粒子粒径优选为从0.8到5mm。
支持相可含有至少-种均-或共-聚物，它的组合物可含至多100%的均-或共-聚物。支持相可以是硅油，可注射油如芝麻油，花生油或蓖麻油，它们可通过适当的增稠剂如硬脂酸盐增稠。
支持相可以是疏水或亲水凝胶。当活性成分是亲水的时，凝胶可优选疏水的，例如，吹制油;可通过用适当的巯水清洗剂如肉豆蔻酸异丙酯洗混合物回收微球。当活性成分是疏水的时，凝胶可优选亲水的，如水凝胶;可通过用适当的亲水清洗剂如水或水和乙醇的混合物洗混合物来回收微球。
然而，当硅油用于支持相时，由于多数活性成分不溶于这种相，活性成分的疏水或亲水特征不具有重要性。
用于本发明的生物相容聚合物可以是多糖，纤维素聚合物(如羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，聚乙烯吡咯烷酮或多肽。所用的生物相容聚合物另外可以是生物相容的和生物可降解的聚合物如ε-已内酯的均聚物或共聚物，变性蛋白质，聚原酸酯或聚烷基-氰基丙烯酸酯。所用的生物相容聚合物另外可以是生物相容的和可生物吸收的聚合物如乳酸和羟基乙酸的均聚物或共聚物。而且，所用生物相容聚合物是高熔点的生物相容聚合物;该聚合物优越的是熔点在150℃以上的生物相容聚合物。
为制备指定在预定期内释放有效量活性成分的微球，所用生物相容聚合物优选是玻璃化温度(或Tg)在25和200℃之间，最好在35到150℃之间的生物可降解聚合物。在优选的实施方案中，生物相容聚合物可以是可生物吸收的聚合物。
按照本发明，室温下活性成分可呈固态或液态形式。因此液态形式可理解成与支持相不相混溶的液态形式。
在处理过程中，与微球大小有关的主要参数是搅拌条件，温度和支持相粘度。
可以在升温过程中持续搅拌或可以当温度达到生物相容聚合物的玻璃化温度之上时开始搅拌。可通过使用不同方法如多稳元件或超生发生器来产生搅拌;超生发生器包括随着加热的搅拌。
用作原料的生物相容聚合物粒子的大小不是重要的，粒子的大小可无关紧要地从约300μm到约5mm在任何情况下，大小将通过适当搅拌和/或加热被减小到所要求的大小。例如，可在高粘支持相中用低搅拌获得5mm大小的粒子，而300μm的粒子可在低粘支持相中用强搅拌而得到。
均匀支持相的粘度可以为从3000到15000mpa.s(于25℃)。优选的是，粘度从5000到12000mpa.s(于25℃)，且尤其优选的是，约10000mpa.s(于25℃)。
根据组分的稳定性和涉及的不同参数，可在高于100℃下进行把活性成分混入聚合物基质的快速处理，可同时进行灭菌。很明显，聚合物基质可预先灭菌当基质被加热到生物相容聚合物的玻璃化温度之上的温度时，灭菌可同时发生。当凝胶是亲水的时，为了避免蒸气相将升压;例如，可于约120℃下在高压灭菌器内加热在支持相内的聚合物20分钟，然后冷到适当的处理温度。在任何情况下，如果必要，按照本发明方法得到的粒子可通过任何已知技术如放射灭菌来灭菌。
下面实施例举例说明本发明。
实施例1本实施例表明本发明的粒子除去了均匀外表面的活性成分。
支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物丙交酯与乙交酯的共聚物，叫作PLGA，50/50(重均分子量范围＝40000到50000)假定活性成分亲水蓝色色料，即BluePatenteV-粒子大小10μm把PLGA50/50加到含100ml硅油的反应器中。在室温搅拌下把PLGA的混合物分散5分钟。停止搅拌，将混合物加热到110℃。重新开始搅拌，加入蓝色色料。于125℃继续搅拌30分钟以便把假定活性成分混入干微球内;停止搅拌，让混合物在冷却器内于20℃冷过夜。用肉豆蔻酸异丙酯洗混合物，过滤，干燥，回收蓝色粒子，在清洗过程中未在硅油中或清洗剂中观察到颜色。
因此获得的粒子分散在200ml水中，但未观察到水变色。粒子分散在二氯甲烷中，然后用水稀释;水变蓝色。
实施例2支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50，磨(ground)或200μm活性成分D-Trp6LHRH双羟萘酸盐-粒子大小5到10μm搅拌下把5gPLGA50/50加到含500ml硅油的反应器中。PLGA50/50粒子分散在油中，把混合物加热到80-100℃。然后在搅拌下加入0.175g肽的粒子。可观察到肽的粒子进一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同温度下搅拌混合物20分钟，然后加热到125℃。然后停止搅拌，将混合物冷却到25℃，用9倍体积的肉豆蔻酸异丙酯作清洗剂稀释，在3μm筛上过滤，得4.5g粒子。
实施例3支持相硅油(于25℃γ＝5000mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50磨成200μm活性成分D-Trp6LHRH乙酸盐-粒子大小5到10μm。
搅拌下把5gPLGA50/50加到含500ml硅油的反应器中。PLGA50/50粒子分散在油中，把混合物加热到80-100℃。然后在搅拌下加入0.170g肽的粒子。可观察到肽的粒子进一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同温度下搅拌混合物20分钟，然后加热到125℃。然后停止搅拌，将混合物冷却到25℃，用9倍体积的肉豆蔻酸异丙酯作清洗剂稀释，在3μm筛上过滤，得4.8g粒子。
实施例4支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50，磨成200μm活性成分SomatulinPamoate-粒子大小5到10μm搅拌下把5gPLGA50/50加到含500ml硅油的反应器中。PLGA50/50粒子分散在油中，把混合物加热到100-120℃。然后在搅拌下加入0.980g肽的粒子。可观察到肽的粒子进一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同温度下搅拌混合物30分钟，然后加热到130℃。然后停止搅拌，将混合物冷却到25℃，用9倍体积的肉豆蔻酸异丙酯作清洗剂稀释，在3μm筛上过滤，得5.1g粒子。
实施例5支持相聚乙烯吡咯烷酮K60在水中(45%W/V)(于25℃下γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50，磨成200μm活性成分甾类化合物(孕酮)-粒子大小5到10μm搅拌下把8gPLGA50/50加到含500mlPVP凝胶的反应器中。PLGA50/50粒子分散在凝胶中，把混合物加热到95℃。然后在搅拌下加入2.44g孕酮的粒子。可观察到孕酮的粒子进一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后停止搅拌，将混合物冷却到25℃，用10倍体积的水作清洗剂稀释，在8μm筛上过滤，得9.96g粒子。
实施例6支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物ε-已内酯聚合物，磨成200μm活性成分D-Trp6LHRH双羟萘酸盐-粒子大小5到10μm搅拌下把1g聚合物加到含500ml硅油的反应器中。聚合物粒子分散在油中，把混合物加热到80℃。然后在搅拌下加入37mg肽的粒子。可观察到肽的粒子进一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。于110℃搅拌混合物10分钟。然后停止搅拌，将混合物冷却到25℃，用9倍体积的肉豆蔻酸异丙酯作清洗剂稀释，在3μm筛上过滤，得0.952粒子。
实施例7支持相硬脂酸铝在芝麻油中(4%W/V)(于25℃γ＝12500mpa.s)生物相容聚合物PLGA50/50，磨成200μm活性成分triptorelinePamoate-粒子大小5到10μm搅拌下把10gPLGA50/50加到含500ml芝麻油中硬脂酸铝的反应器中。PLGA50/50粒子分散在凝胶中，把混合物加热到120℃。然后在搅拌下加入0.638g肽的粒子和100mg脱水山梨醇脂肪酸酯。可观察到肽的粒子进一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同温度下搅拌混合物20分钟。然后停止搅拌，将混合物冷却到25℃，用20倍体积的乙醇作清洗剂稀释，在8μm筛上过滤，得9.2g粒子。
实施例8支持相硬脂酸铝在芝麻油中(4%W/V)(于25℃γ＝12500mpa.s)生物相容聚合物聚ε-已内酯，磨成200μm活性成分triptorelinepamoate-粒子大小5到10μm搅拌下把10g聚ε-已内酯加到含500ml芝麻油中硬脂酸铝的反应器中。聚ε-已内酯粒子分散在凝胶中，把混合物加热到120℃。然后在搅拌下加入0.638g肽的粒子和100mgspan80。可观察到肽的粒子进一步混入聚合物粒子中和/或在其表面上。在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后停止搅拌，将混合物冷却到25℃，用20倍体积的乙醇作清洗剂稀释，在8μm筛上过滤，得8.7g粒子。
实施例9支持相硅油(于25℃γ＝10000mpa.s)生物相容聚合物PLGA75/25，磨成200μm活性成分Tiliquinol(抗菌物质)-粒子大小5到10μm在搅拌下将8gPLGA75/25和1.23gtiliquinol粒子加到含500ml硅油的反应器中。把混合物加热到80到100℃。可观察到微球的进一步形成和tiliquinol粒子混合进入该微球中。在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后停止搅拌，把混合物冷却到25℃，用9倍体积的肉豆蔻酸异丙酯作清洗剂稀释，在8μm筛上过滤，得到8.25g粒子。
实施例10支持相硬脂酸铝在芝麻油中(4%W/V)(于25℃γ＝12500mpa.s)生物相容聚合物PLGA75/25，磨成200μm活性成分Tiliquinol(抗菌物质)-粒子大小5到10μm在搅拌下将2.16gtiliquinol粒子加到含500ml芝麻油中硬脂酸铝的反应器中。tiliquinol粒子分散在凝胶中，将混合物加热到120℃。然后在搅拌下加入10gPLGA75/25。可观察到微球的进一步形成和tiliquinol粒子进一步混入该微球中。在同温下搅拌混合物25分钟。然后停止搅拌，将混合物冷却到25℃，用20倍体积的乙醇作清洗剂稀释剂，在1mm筛上过滤，产出11.3g粒子。
权利要求
1.制备干法处理的粒子的方法，该粒子基本上呈球形且由混在高熔点生物相容聚合物内活性成分组成，该方法包括-在搅拌下在非相混溶的支持均匀液相中把该生物相容聚合物和按相对于该生物相容聚合物量适当比例、或固态或液态形式的所述活性组分混合，所述支持相粘度从3000到15000nPa.s(于25℃)，该活性成分和生物相容聚合物不溶于所述支持均匀液相，-继续搅拌，直到形成生物相容的聚合物微球并在其中完全混入活性成分，达到对比所要求微球大小范围，处理温度在生物相容聚合物的玻璃化温度之上，和-最后回收所得的微球。
2.按照权利要求1的方法，其包括-在搅拌下把含高熔点生物相容聚合物的相在非混溶的支持均匀液相内混合，该支持相粘度为从3000到15000mpa.s(于25℃)，该生物相容聚合物不溶于该支持相，-在搅拌下，同时使用适当的加热或冷却方法，使所得混合物温度在生物相容聚合物的玻璃化温度之上，-继续搅拌直到生物相容聚合物微球在所要求的大小范围内形成，-在搅拌下于高于生物相容聚合物玻璃化温度的温度按相对于生物相容聚合物的量适当的比例加入不溶于支持均匀液相的、或在固态或在液态形式下的活性组分，-继续搅拌，进一步让活性组分混入生物相容的聚合物微球内直到完全吸收活性成分，然后停止搅拌，冷却混合物，-最后，加入适当的清洗剂(它既不是生物相容聚合物的溶剂，也不是活性成分的溶剂)后，通过过滤和筛分回收所得的微球，和-任选地让粒子经受灭菌步骤。
3.按照权利要求1的方法，其包括-在搅拌下将含有在处理温度下热稳定的活性成分相混合在非混溶的支持均匀液相内，该支持相粘度为从3000到15000mpa.s(于25℃)且该活性成分不溶于支持相，-在搅拌的同时使用适当的加热或冷却方法使所得混合物的温度在高熔点生物相容聚合物的玻璃化温度以上，-然后在搅拌下在高于生物相容聚合物的玻璃化温度以上的温度下按照与活性成分的量适当的比例加入生物相容聚合物，该聚合物也不溶于支持均匀液相，-继续搅拌，让生物相容聚合物微球形成及活性成分进一步混入生物相容聚合物内直到完全吸收了活性成分，然后停止搅拌，冷却混合物，-最后，加入适当清洗剂(它不是生物相容聚合物，也不是活性成分的溶剂)后，然后通过过滤和筛分回收所得的微球，及-任选地让粒子经受灭菌步骤。
4.按照权利要求1的方法，其包括-在搅拌下将含高熔点生物相容聚合物相，与生物相容聚合物量成适当比例的在处理温度下热稳定的活性成分混合在非混溶的支持均匀液相中，该支持液相粘度为从3000到15000mpa.s(于25℃)且该生物相容聚合物和活性成分不溶于该支持相，-在搅拌的同时使用适当的加热或冷却方法使所得的混合物温度在生物相容聚合物的玻璃化温度之上，-继续搅拌，让生物相容聚合物微球形成并进一步将活性成分混入生物相容聚合物微球内直到完全吸收活性成分，然后停止搅拌，冷却混合物，-最后，加入适当清洗剂(它既不是生物相容聚合物又不是活性成分的溶剂)后，然后通过过滤和筛分回收所得的微球，且-任选地让粒子经受灭菌步骤。
5.按照权利要求1到4中任一个的方法，其中支持相粘度为从5000到12000mpa.s(于25℃)。
6.按照权利要求5的方法，其中支持相粘度约为10000mpa.s(于25℃)。
7.按照权利要求1到4中任一个的方法，其中的支持相是疏水凝胶。
8.按照权利要求7的方法，其中的疏水凝胶是吹制油。
9.按照权利要求1到4中任一个的方法，其中支持相为亲水凝胶。
10.按照权利要求9的方法，其中亲水凝胶为水凝胶。
11.按照权利要求1到4中任一个的方法，其中支持相为硅油。
12.按照权利要求1到11中任一个的方法，其中生物相容聚合物是玻璃化温度在25到200℃之间的可生物降解聚合物。
13.按照权利要求1到12中任一个的方法，其中生物相容聚合物是熔点在150℃以上的可生物降解聚合物。
14.按照权利要求1到13的方法得到的干法处理粒子，该粒子基本呈球形且由活性成分和高熔点生物相容聚合物的混合物组成，该粒子的外表面基本上除去活性成分。
15.按照权利要求14的粒子，该粒子被设计成在预定期间内释放有效量的活性成分。
16.含有按照权利要求14或15的粒子的药物组合物，其与适于所选给药路线的可药用稀释剂或载体混合。
全文摘要
本发明涉及制备干法处理的粒子的方法，该粒子基本上呈球形且由混在高熔点生物相容聚合物内的活性成分组成，该方法包括在搅拌下把该生物相容聚合和和该活性成分混合在非相混溶的支持均匀粘相中，该活性成分和生物相容聚合物不溶于支持均匀液相；继续搅拌直到形成生物相容聚合物微球及活性成分完全混入其中，处理温度在生物相容聚合物的玻璃化温度之上；最后回收所得的微球。本发明也涉及因此得到的干处理粒子及含此种粒子的药物组合物。
文档编号A61K9/22GK1104557SQ9410551
公开日1995年7月5日 申请日期1994年5月13日 优先权日1993年5月15日
发明者J·M·鲁兹 申请人:科学研究与运用咨询公司