专利名称：小剂量雷尼替丁组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有组胺H2-受体拮抗剂雷尼替丁的小剂量制剂及其用于治疗胃病(如急性发作性胃灼热)的用途。
在英国专利说明书1565966号中描述并请求保护了雷尼替丁-N-[2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫基]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，及其生理上可接受的盐，并且在英国专利说明书2084580号中描述并请求保护了雷尼替丁盐酸盐的特殊晶型。在两份说明中均提及用于口服给药的制剂，可采用例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、混悬液剂等剂型，或者采用片剂或锭剂用于含服给药。口服给药是施用雷尼替丁的优选途径。
美国专利5229137中描述了将雷尼替丁与抗酸药结合治疗急性发作性胃灼热的用途。根据美国专利5229137，当单独施用H2-拮抗剂如雷尼替丁时，直到服药经过一段时间后，才会感到急性发作性胃灼热的减轻。特别是向两名患有急性发作性胃灼热的患者施用150mg雷尼替丁时，服药后45和60分钟时胃灼热才减轻。因此，根据US5229137，需采用抗酸药与H2-拮抗剂一同施用以便迅速减轻胃灼热。当H2-拮抗剂是雷尼替丁时，其在合剂中所采用的剂量在100至150mg。
EP0193400和WO93/12779中描述了含有减低剂量的H2-拮抗剂的组合物。EP0193400中描述了用于治疗胃炎或胃-十二指肠溃疡的H2-拮抗剂(如雷尼替尼丁)和聚丙烯酸钠的合剂。根据EP0193400，H2-拮抗剂和聚丙烯酸盐的协同作用使采用小剂量的H2-拮抗剂成为可能。
WO93/12779中描述了将H2-拮抗剂(包括雷尼替丁)和抗酸药的合剂用于治疗胃病，其中合剂缓冲至pH值与H2-拮抗剂的pKa值基本相等，并且其中每单元剂型中H2-拮抗剂的剂量少于25mg。小剂量认为是有效的，因为活性成份的合剂提高了H2-拮抗剂在局部胃壁受点的生物利用度。
EP0492247中也描述了用于胃灼热等治疗的具有减低剂量的H2-拮抗剂的组合物。此处该组合物采用的是水溶性H2-拮抗剂和泡腾释放系统(如碱金属碳酸氢盐和柠檬酸)相结合。采用该泡腾释放系统认为可以缩短H2-拮抗剂起作用的时间，并且能增加其效力，所以该制剂需要目前用于治疗发作的十二指肠溃疡的H2-拮抗剂处方剂量的大约25％。对于雷尼替丁，该泡腾释放系统可将其剂量从150mg减至低于37.5mg。
当雷尼替丁单独施用时，一般认为其剂量水平在50-600mg(如150-300mg)是有疗效的。
令人意外的是目前发现在治疗与过量胃酸分泌有关的轻度胃肠疾病(例如急性发作性胃灼热)中，单独施用很小剂量的雷尼替丁是有效的，并且在施用后30-45分钟内症状开始减轻。并且本发明的剂量还同时有利于控制胃酸分泌的持续时间。
本发明提供一种口服药物组合物(如片剂)，其中含有雷尼替丁或其生理上可接受的盐作为唯一的活性成份，该组合物的特征在于每剂型单元中含有剂量为10-30mg(如25mg)的雷尼替丁(以其游离碱的重量计)。
本发明的另一方面是提供一种含有雷尼替丁或其生理上可接受的盐作为唯一的活性成分的吞服片剂，其特征在于每剂型单元中含有剂量为10-30mg(如25mg)的雷尼替丁(以其游离碱的重量计)。
本发明的又一方面是提供一种治疗与过量胃酸分泌有关的轻度胃肠疾病的方法，其中包括向需要所述治疗的患者施用主要含有雷尼替丁或其生理上可接受的盐作为唯一活性成分的口服药物组合物，该组合物的特征在于每剂型单元中含有剂量为10-30mg(如25mg)的雷尼替丁(以其游离碱的重量计)。
应理解本发明的组合物基本不含抗酸药、聚丙烯酸盐或泡腾释放系统。
用于本发明片剂的雷尼替丁的形式可为其游离碱或其生理上可接受的盐。这些盐包括无机酸盐或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和抗坏血酸盐。雷尼替丁特别优选的盐为盐酸盐。
用于本发明片剂的雷尼替丁可为常规形式，或者也可采用包衣或包囊形式。在例如EP538034，EP523847，WO92/21328，EP473431，EP459695，EP349103，CA2068636和US5084278中描述了适用的包衣或包囊形式。在UK2218333中描述了雷尼替丁树脂吸附物也可用于本发明的片剂。
优选采用常规形式的雷尼替丁及其盐。
雷尼替丁(优选其生理上可接受的盐的形式，特别是雷尼替丁的盐酸盐)在本发明组合物中的量优选是每剂量单元(例如每片)含10-30mg，例如25mg(以其游离碱重量计)。
根据所需治疗病症的性质和严重程度以及患者的年龄和体重，可每日施用单元剂量(例如本发明片剂所含的剂量)最多12次。这样，对于治疗与过量胃酸分泌有关的轻度胃肠疾病如胃酸过多性消化不良、暴饮(例如酒类饮料)暴食、acid stomach，sour stomach，waterbrash/反胃、胃灼热如急性发作性胃灼热、夜发性胃灼热和食物诱发的胃灼热、胃炎和消化不良时，可根据需要每日施用10-30mg例如25mg剂量的雷尼替丁(以游离碱重量计)最多12次，例如每日6次。
本发明的药物组合物中还可含有其它本领域常用的赋形剂如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和干燥剂。适用的赋形剂均是本领域技术人员所熟知的。
适用的粘合剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、藻酸、乙基纤维素、阿拉伯胶、明胶、预胶化淀粉、蔗糖浆、聚乙烯吡咯烷酮和瓜耳胶。
适用的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰基富马酸钠、氢化植物油、棕榈油硬脂甘油酯、山萮酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、矿物油、滑石粉及其混合物。
优选的润滑剂为硬脂酸镁。
适用的干燥剂包括硅胶。
适用的填充剂包括微晶纤维素。适用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。
在我们的共同未决PCT申请PCT/EP93/02763中描述了适用的咀嚼片。在该共同未决申请中所特别公开的咀嚼片不包括在本发明的范围内。
这些含有雷尼替丁或其生理上可接受的盐的咀嚼片，其咀嚼基质选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖或其混合物，调味剂，并可任选地含有强甜味剂。
该咀嚼片可通过常规步骤制备，包括混溶制粒、干燥、混合、压片和包装。
适用的吞服片芯可通过常规方法制备，例如可用与并入本文作为参考的英国专利说明书2084580中所述的相同方法。因此可以将例如所需量的雷尼替丁或其盐、润滑剂(如硬脂酸镁)以及任选地加入的生理上可接受的崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠)相混合并压制成片芯。
吞服片是通过常规步骤(水或有机溶剂的方法)进行常规薄膜包衣的。并入本文作为参考的英国专利说明书2218336中描述了优选的薄膜包衣。
以下是本发明的药物组合物的并非限定性实施例的举例说明。Opaspray white K-1-7000是二氧化钛和羟丙基纤维素在工业甲基化酒精中的混悬液。Opadry Yellow Y S-1-12606是羟丙基甲基纤维素2910、二氧化钛、甘油三乙酸酯和三氧化二铁黄的混合物。Opaspray和Opadry均为Colorcon Inc.，(West Point，Philadelphia，USA)的商品名。参考实施例1咀嚼片成份mg/片雷尼替丁盐酸盐 28.0蔗糖2268.0天冬酰苯丙氨酸甲酯 37.5聚乙烯吡咯烷酮 50.0椒样薄荷香精41.5硅胶50.0硬脂酸镁25.0异丙醇+ 适量+在最终产物中不存在实施例2吞服片片芯mg/片雷尼替丁盐酸盐 28.0微晶纤维素 263.75A型交联羧甲基纤维素钠 6.00硬脂酸镁2.25目的片重300mg
薄膜包衣 ％重量 单元量(mg/片)*甲基羟丙基纤维素4.0 11.3Opaspray White K-1-7000 3.3 4.7异丙醇**26.3适量二氯甲烷**66.4适量*根据方法的效率，每片所采用的薄膜包衣可少于所述量。
**在最终产物中不存在实施例3吞服片片芯 单元量(mg/片)雷尼替丁盐酸盐 28.000微晶纤维素 120.875硬脂酸镁 1.125总片重 150.00薄膜包衣Opadry Yellow YS-1-12606 6.75纯水**42.34**在步骤中除去临床研究在测定25mg雷尼替丁(以盐酸盐形式给药)治疗普通人群的急性发作性胃灼热的有效性的双盲安慰剂对照试验中，实施例1的咀嚼片和实施例2的吞服片均能在给药30-45分钟内起效。
权利要求
1.一种口服的药物组合物，其中含有雷尼替丁或其生理上可接受的盐作为唯一的活性成份，该组合物的特征在于每单元剂型含有以游离碱重量计的剂量为10-30mg的雷尼替丁。
2.权利要求1的口服药物组合物，其中每剂量单元含有以游离碱重量计的剂量为25mg的雷尼替丁。
3.权利要求1或2的口服药物组合物，其中雷尼替丁是其盐酸盐的形式。
4.权利要求1-3中任一权项的口服药物组合物，其是片剂的形式。
5.权利要求4的口服药物组合物，其是吞服片剂的形式。
6.一种治疗与过量胃酸分泌有关的轻度胃肠疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用权利要求1-5中任一权项的口服药物组合物。
7.权利要求1-5中任一权项的口服药物组合物在制备用于治疗与过量胃酸分泌有关的轻度胃肠疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及含有组胺H
文档编号A61K31/341GK1146150SQ95192537
公开日1997年3月26日 申请日期1995年4月10日 优先权日1994年4月12日
发明者A·拜, J·艾文斯, D·P·哈克尔, L·F·雷斯, J·P·卢 申请人:葛兰素集团有限公司