专利名称：氢醌的单缩醛的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备氢醌的单缩醛的方法，其中所述的方法与以前所使用的反应相比产物的纯度更好，产率更高。
背景技术：
在此合并作为参考的于1994年3月4日提交的共同未决的专利申请US08/206,573中公开了氢醌的单缩醛的制备方法。所述的方法包括在一种酸催化剂存在下等摩尔量的氢醌与烯醇醚反应 (I)每个R互相独立地选自氢；C1-C10烷基苄基，芳基和取代的苄基或芳基。
(ii)每个R’互相独立地选自C1-C10烷基；苄基、芳基和取代的苄基或芳基。
(iii)n是从0到3的一个整数。
然而，所述的反应有一些缺点。对于等摩尔浓度的氢醌和烯醇醚来说所述的反应也导致氢醌双缩醛的形成，该类化合物是不良的皮肤光泽化合物。与未反应的氢醌一起除去无效的双缩醛化合物必然需要昂贵的大规模的色谱纯化，这样所述的单缩醛的分离产率很差，代表性地30-40％。由于两种化合物相似的反应性，试图通过双缩醛的转化/循环成为所需要的单缩醛来改善总产率和操作费用是有问题的。而通过改变反应的化学计量学来使双缩醛的形成最少要增加氢醌的量，氢醌最终需要通过色谱除去。
发明简述本发明是一种制备氢醌的单缩醛的方法，包括以下步骤a)在一种酸催化剂存在下使氢醌的单醚与烯醇醚反应以产生被保护的氢醌的单缩醛作为中间体；和b)在一种金属催化剂存在下使所述的中间体与一种氢转移源反应以使保护基选择性地裂解产生所需要的氢醌单缩醛。
这些反应以高的产率产生较纯的氢醌单缩醛而不需要色谱纯化。
发明详述本发明是一种新的制备氢醌单缩醛的方法，它包括一系列步骤，其中与以前所公开的方法比较使用氢醌的单醚来改善所需要的最终产物的纯度和产率。所述的氢醌单醚与烯醇醚的反应产生中间体产物，该产物被保护不与第二当量的烯醇醚进行酸催化的偶合反应(不考虑单醚化合物和烯醇醚的化学计量学)。利用保护基团来消除合成反应的不需要的副产物的产生在本领域中是熟知的。在本发明中消除或将双缩醛氢醌化合物的产生降至最低是需要的，如果在本发明的第二方法步骤时存在有双缩醛氢醌化合物，则会产生不需要的最终产物。在接下来的所述中间体产物的氢解中，选择性裂解醚保护基团能以更好的纯度和更高的产率提供最终所需要的产物。
本发明中适用的氢醌保护基团是在温和条件下对选择性氢解敏感的醚。在本发明中所述的用作保护基团的醚选自芳基甲基醚、二芳基甲基醚、三芳基甲基醚、三甲基甲硅烷基醚和它们的混合物，优选芳基甲基醚。本发明的优选的芳基甲基醚保护基团选自苄基醚、脂族苄基醚和它们的混合物，优选脂族苄基醚，最好是单苄基醚。氢醌的单苄基醚可以作为氢醌苄醚或4-(苄氧基)苄酚直接从如Aldrich Chemical Company和Hoechst Celanese Corporation的商业来源购买，氢醌苄醚也可用本领域中熟知的常规化学反应来制备；见Schiff and Dellizzari，JustusLiebig’s annalen Der Chimie，221卷，第370页(1883)；合并在此作为参考。
所述的氢醌单醚与环状的或非环状物的烯醇醚反应产生被保护的中间体，优选苄基保护的氢醌单缩醛，如下所示 其中(i)每个R互相独立地选自氢；C1-C10烷基；苄基、芳基和取代的苄基或芳基。
(ii)每个R’互相独立地选自C1-C10烷基；苄基、芳基和取代的苄基或芳基。
(iii)n是从0至3的一个整数；和(iv)Bn是苄基。
该中间产物接着进行后续的氢解反应以便从上述中间产物中裂解掉所述的苄基保护基，产生最终所需要的产物。选择性除去羟基保护基包括O-苄基是已知的。Bieg和Szeja，Removal of O-Benryl ProtectiveGroups by Catalytic Transfer Hydrogenation，Synthesis，January1985。公开了利用甲酸铵作为氢给体和10％钯/碳催化剂裂解单糖的苄基醚的方法。该文进一步公开了其中所述的方法可以被用于在其它类型的O-保护基存在下O-苄基醚的选择性脱除。Bieg和Szeja，Cleavageof 2-Phenyl-1，3-dioxolanes and Benzyl Ethers by Catalytic TransferHydrogenation，Synthesis，april，1986，公开了通过催化转移氢化裂解2-苯基-1，3-二氧戊环保护基的方法，它避免了也存在于分子中的2-苯基-1，3-二噁烷基团同时裂解的缺点。水合肼被用作氢源和10％钯/碳被用作催化剂。所述的反应可被用于制备各种各样的部分保护的糖。
在本发明中氢解步骤如下图所说明 苄基的裂解是用非酸性的氢转移源如水合肼和甲酸铵与一种载体上的金属催化剂相结合以实际上定量的产率完成的。这些条件不影响中间体分子的缩醛部分，消除了氢醌的同时形成和/或氢醌苄醚的再生。因此不需要任何色谱分离并且所需要的化合物可通过简单的纯化技术被分离。二步方法的总产率显著高于以前公开的一步方法的产率。
反应方法A.第一步如上所公开的本方法的第一步是产生被保护的中间体。在苄基保护基情况下，4-(苄氧基)苯酚在惰性气氛下与环状或非环状烯醇醚和催化量的酸相混合。通常烯醇醚和4-(苄氧基)苯酚的化学计算比是从1∶1至2∶1。可以使用各种酸性源，优选是选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和它们的混合物的那些酸，其中催化剂量不超过0.02当量(基于4-(苄氧基)苯酚的重量)。代表性的剂量是0.005-0.015当量的酸。最好的酸性源是盐酸。
中间体的形成可以方便地在多种极性有机溶剂中进行。优选的极性溶剂包括选自二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷和它们的混合物的那些溶剂，最好是二氯甲烷。尽管4-(苄氧基)苯酚的完全溶剂化不是决定性的，代表性的总的反应物浓度是在5-15％(重量)的范围。
根据起始物料的量，在室温和常压下形成中间体的反应需要大约1小时至大约16小时。改变起始物料的添加顺序对中间体的形成没有影响。通常，可以通过加入进一步量的烯醇醚来加速反应和强制反应完成。除去溶剂后用非极性溶剂，代表性地己烷进行一系列的洗涤和研制使中间体以较高的产率纯化，产率通常高于大约80％。由于任何未反应的4-(苄氧基)苯酚可以方便地用氢氧化钠水溶液洗掉，所以在本发明中使用4-(苄氧基)苯酚的一个特殊优点是不需要大规模的色谱纯化。
B.第二步在第一步中形成所说的中间体之后，本发明的第二步包括O-苄基保护基的选择性氢解。所说的氢解通过使用任何数量的氢给体来完成。在本发明中优选的是氢转移源是非酸性的和选自肼、甲酸铵、三烷基铵甲酸盐，和它们的混合物；所有这些都是从商业上可以容易得到的或是在反应之前能被制得的。代表性地肼是以水合物的形式(55％W/W肼)被提供的，不需要进一步纯化就可使用。氢转移源与中间体的摩尔比是从大约6∶1至大约1∶1。优选4∶1至大约2∶1，最好是3∶1。
所述的氢解也需要一种载体上的金属催化剂，优选的是一种载于碳上的选自钯、铂、镍和它们的混合物的金属，最好是载于碳上的钯，在载体上的催化剂中金属的重量百分比是大约2-20％，优选5-10％。
反应是在一种回流下能完全溶解中间体的有机溶剂中进行的。优选的有机溶剂是一种羟基溶剂，最好选自甲醇、乙醇、异丙醇和它们的混合物，优选的是甲醇和乙醇。中间体的浓度代表性地是相对于溶剂为5-15％(重量)的范围。
根据起始物料的量，在惰性气氛下经回流完全除去苄基通常需要大约0.5至大约2.0小时。由于基本上没有氢醌或氢醌苄醚副产物生成，所以在本发明中使用非酸性氢转移源的一个特殊优点是不需要大规模的色谱纯化。产物通过用非极性溶剂进行溶剂/水反萃取和研制或从水/醇混合物中重结晶来干燥。
就此第二步包括中间体与所说的氢给体的反应来说，由于杂质通过，例如，修饰在此所用的优选的金属催化剂的表面可消极地影响反应，所以优选的是所述的中间体基本上不含有杂质。
实施例I4-〔(四氢呋喃-2-基)氧基〕苯酚如下制备 第一步将4-(苄氧基)苯酚(34.0克，0.17摩尔)，浓盐酸(0.20毫升，37％)和300毫升二氯甲烷混合。向形成的悬浮液中滴加2，3-二氢呋喃(22.8克，0.33摩尔)和100毫升二氯甲烷的溶液。在惰性气氛和室温下搅拌混合物16小时，此时经标准薄层色谱分析(Vogel’s Textbook ofPractical Organic Chemistry，5th Edition，P.199)只保留有痕量的4-(苄氧基)苯酚。用大约三等分试样的1N氢氧化钠，每份300毫升，洗涤反应混合物，用大约200毫升二氯甲烷反萃取所述的含水洗液。将有机层合并，用硫酸钠干燥，和真空浓缩至油状。通过用一种非极性溶剂如己烷仔细研制结晶出2-〔(4-苄氧基)苯氧基〕四氢呋喃；熔点43-44℃。
第二步向含有2-〔(4-苄氧基)苯氧基〕四氢呋喃(2.7克，10.0毫摩尔)，5％Pd/C(0.4克，50％湿料)和50毫升无水乙醇的溶液中加入 55％水合肼(1.8克，30.0毫摩尔)。在惰性气氛下将反应混合物加热至回流大约30分钟。将反应混合物冷却并过滤掉催化剂。真空浓缩形成的清亮浅黄色滤液至油状和连续地与二等分试样的乙醇(50毫升)、二等分试样的乙酸乙酯(50毫升)和二等分试样的己烷(50毫升)共蒸馏。将形成的固体与大约25毫升己烷研制和在40℃真空干燥至恒重。用1H和13C NMR和元素分析确认膏状带色的4-〔(四氢呋喃-2-基)氧基〕苯酚的组成和纯度；熔点59-61℃。
实施例II4-〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基〕苯酚如下制备 第一步在惰性气氛下，缓慢地将3，4-二氢-2H-吡喃(37.3克，0.44摩尔)的二氯甲烷溶液加入到含有4-(苄氧基)苯酚(88.8克，0.44摩尔)、浓盐酸(0.25毫升，37％)和600毫升二氯甲烷的溶液中。将此反应混合物在室温下搅拌大约15分钟，此时薄层色谱表明存在着大量的4-(苄氧基)苯酚。向反应混合物中连续加入两部分的含有3，4-二氢-2H-吡喃(7.5克)和25毫升二氯甲烷的溶液。搅拌混合物大约1小时，其中只剩余痕量的起始苯酚。
用大约三等分试样的4％氢氧化钠水溶液，每次400毫升，洗涤反应混合物。分离水层和用大约100毫升二氯甲烷反萃取所说的水层。将有机层合并，硫酸钠干燥，和真空下在大约40℃下浓缩至大约200毫升的体积。通过所述的浓缩液与足够使蒸馏的总体积达到大约250毫升的量的己烷共蒸馏除去过量的二氯甲烷。用己烷稀释形成的白色悬浮液并将所说的混合物冷却至大约室温。用过滤器收集沉淀的中间体2-〔(4-苄氧基)苯氧基〕四氢吡喃并用100毫升等分试样的己烷就地洗涤。于大约35在真空下干燥所述的沉淀直到恒重；熔点70-71℃。
第二步将55％合肼(34.85克，0.6摩尔)加入到搅拌着的含有2-〔(4-苄氧基)苯氧基〕四氢呋喃(56.4克，0.2摩尔)，5％Pd/C(4.1克50％湿料)和大约450毫升无水乙醇的悬浮液中。将反应混合物缓慢加热和在惰性气氛下保持回流直至薄层色谱分析表明完全消耗了2-〔(4-苄氧基)苯氧基〕四氢吡喃。将反应混合物冷却至大约50℃，用过滤法澄清所述的混合物，并在40℃下真空浓缩至固体。将所说的固体悬浮在乙醇中并用去离子水缓慢稀释所述的悬浮液。搅拌大约30分钟并在过滤器上收集白色固体。在过滤器上用水洗所述的固体，然后将固体再悬浮于水中。再收集固体，原位用水洗和在24℃下真空干燥至恒重。
如果需要，可以通过再次从含水乙醇中重结晶来实现4-〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基〕苯酚的进一步纯化。通过1H和13CNMR和元素分析确认组成和纯度；熔点86-87℃。
实施例III4-〔(1-丁氧乙基)氧基〕苯酚如下制备
第一步以与实施例I和II相似的方式，缓慢地将丁基乙烯基醚(6.2克，0.06摩尔)的二氯甲烷溶液加入到含有4-(苄氧基)苯酚(12.4克，0.06摩尔)，浓盐酸(0.15毫升，37％)和100毫升二氯甲烷的溶液中。在惰性气氛下搅拌大约2小时并用薄层色谱分析反应混合物中的4-(苄氧基)苯酚。如果仍然存在4-(苄氧基)苯酚，则向所说的反应混合物中加入另一部分在25毫升二氯甲烷中的丁基乙烯基醚(1.8克，0.02摩尔)并继续搅拌直至苯酚被消耗完。
用大约三等分的1N氢氧化钠，每份250毫升，洗涤反应混合物，和用大约100毫升二氯甲烷反萃取所说的含水洗液。将有机层合并，硫酸钠干燥，真空浓缩苄基保护的中间体至浅黄色油状，用1H和13CNMR确认中间体的组成和纯度。
第二步将55％水合肼(2.5克，0.078摩尔)加入到搅拌着的含有从第一步中得到的中间体(5.0克，0.017摩尔)，5％Pd/C(3.8克)和大约100毫升甲醇的悬浮液中。在惰性气氛下将反应混合物加热并保持回流大约2小时，随后薄层色谱分析表明完全消耗了苄基保护的中间体。将反应混合物冷却至室温并过滤除去催化剂。真空下将产生的澄清的浅黄色滤液浓缩至油状，用己烷洗并于50℃真空下干燥至恒重。通过1H和13CNMR确认分离出的4-〔(1-丁氧乙基)氧基〕苯酚的组成和纯度。
权利要求
1.一种制备氢醌单缩醛的方法，包括下列步骤a)使氢醌的单醚在一种酸催化剂存在下与烯醇醚反应，产生被保护的氢醌的单缩醛作为中间体；和b)在一种金属催化剂存在下，将所说的中间体与一种氢转移源反应以便将保护基团选择性地裂解，产生所需要的氢醌单缩醛。
2.根据权利要求1的方法，其中醚保护基选自芳甲基醚、二芳基甲基醚、三芳基醚甲基、三甲基甲硅烷基醚和它们的混合物；优选的是一种选自苄基醚、脂族苄基醚和它们的混合物的芳基甲基醚；更好的是脂族苄基醚；最优选的是单苄基醚。
3.根据权利要求1的方法，其中氢转移源是非酸性的选自肼、甲酸铵、三烷基铵甲酸盐和它们的混合物，氢转移源与中间产物的摩尔比是从6∶1至1∶1；优选肼，肼与中间产物的摩尔比是4∶1至2∶1。
4.根据权利要求1的方法，其中中间体的形成是在一种选自二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷和它们的混合物的极性有机溶剂；优选二氯甲烷中进行的。
5.根据权利要求1的方法，其中金属催化剂是一种载于碳上的选自钯、铂、镍和它们的混合物的金属，其中金属在载体上的催化剂中的重量百分比是2-20％；优选地是载于碳上的钯。
6.根据权利要求4的方法，其中反应是在一种极性有机溶剂，优选地是一种选自甲醇、乙醇、异丙醇和它们的混合物的羟基溶剂；最好是甲醇、乙醇和它们的混合物中进行的。
全文摘要
本发明涉及一种制备氢醌单缩醛的方法，其中所说的方法提供了更大纯度的更高产率。所说的方法利用两步反应，其中使被保护的氢醌与烯醇醚进行反应形成一种被保护的中间体。通过所述中间体的氢解，形成最终产物氢醌单缩醛，其比用本领域中已知的反应所得产物纯度更高，产率更大。
文档编号A61K8/34GK1145616SQ95192503
公开日1997年3月19日 申请日期1995年3月3日 优先权日1994年3月4日
发明者J·D·卡特尔, J·L·帕森斯, D·F·斯塔克斯 申请人:普罗克特和甘保尔公司