专利名称：：用于预防和/或治疗病毒感染和各种炎症的药物组合物及其治疗方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于预防和治疗病毒感染以及病毒感染所伴随的各种炎症的药物组合物。更具体地讲，本发明涉及含有β-羽扇醇作为抗病毒活性成分的药物组合物。本发明另外还涉及通过给所需治疗的患者口服施用本发明的药物组合物来预防和治疗病毒感染及各种炎症的方法。
背景技术：
：到目前为止，仍然不能提供一种用于预防和/或治疗由感冒病毒(例如流感病毒、鼻病毒、冠状病毒等)或其它上呼吸道内的病毒所引起的病毒感染的有效的组合物。几乎所有人都时常患上呼吸道感染，例如感冒和流感。这些感染的症状包括咽喉疼痛、耳痛(耳炎)、流鼻涕、眼睛酸痒、肌肉和关节疼痛。这些感染是由各种不同的病毒所引起，这些病毒合在一起称为“感冒病毒”。虽然对于有限的一些流感毒株有疫苗，但对于大多数上呼吸道感染却没有有效的预防或治疗方法。这些病毒感染(例如由与全部上呼吸道病毒感染的大约50％有关的鼻病毒所引起的感染)流传广泛，对于易感人群，例如儿童、老人、以及患有免疫缺陷的病人(例如AIDS病人、癌症病人等)可以引起疾病或直接产生致命的影响。用于治疗这些症状以及引起这些症状的感染的方法非常重要。英国专利申请2198041A公开了一种主要含有羽扇醇的组合物。据称该组合物对治疗酒精成瘾有效，但似乎并不能将该效果归因于羽扇醇。EP-A-0287000公开了一种制备主要含有羽扇醇的植物提取物的方法。据称该提取物可用于治疗前列腺肥大，但并不清楚该效果是否与羽扇醇有关。WO90/14764公开了多种具有抗病毒效果的萜臭氧化物。但这些化合物与β-羽扇醇完全不同，它们含有三个氧原子，形成了一个三氧环戊烷的环。抗病毒效果与该三氧环戊烷的环系有关。在中国，通过口服未纯化的苦参水提取物来治疗慢性肝炎已延用年。但上述治疗中的活性化合物并不清楚。因而不能预见可以从苦参中提取出特殊的部分，即β-羽扇醇，它具有本说明书中所述的预想不到的有用效果。发明概述本发明首先涉及一种用于预防和/或治疗病毒感染的药物组合物，所述组合物的特征在于含有一种或多种下式的β-羽扇醇衍生物其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团，以及常用的可药用辅助剂、添加剂和载体。脂肪族C1-6-烃基包括甲基、乙基、支链和直链的丙基、丁基、戊基和己基、乙烯基、支链和直链的丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基、乙炔基、支链和直链的丙炔基、丁炔基和己炔基；以及含有两个或多个双键和三键的相应的化合物。C1-6-酰基包括甲酰基、乙酰基、支链和直链的丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基、乙烯酰基、支链和直链的丙烯酰基、丁烯酰基、戊烯酰基和己烯酰基、丁炔酰基、支链和直链的丙炔酰基、丁炔酰基、戊炔酰基和己炔酰基；以及含有两个或多个双键和三键的相应的化合物。应当理解，易于在人或动物体内的正常条件下分解的基团包括任何可以在生理条件下转变为β-羽扇醇衍生物的基团。根据本发明的一个特别优选的实施方案，R是氢。另外，已经发现铵离子的存在可以对多种实验室病毒，例如VSV(＝水疱性口炎病毒)和塞姆利基(Semliki)病毒、以及鼻病毒产生抗病毒效果。通过铵离子介导的抗病毒效果的最可能的机制被认为是与铵离子可以干扰铵离子敏感的病毒与靶细胞上的病毒受体结合从而增强宿主或环境通过非特异性细胞过程、或通过适当的抗体进行中和来消除病毒的能力这一事实有关。这些病毒包括，例如HIV-病毒、肝炎病毒、普通感冒病毒(例如鼻病毒、流感病毒等)或其它传染性的铵离子敏感病毒。初步实验表明，铵离子只通过膜样的相互作用在受体水平产生效果，因此所述的铵离子必须在将病毒引入细胞培养基时持续地存在以产生最佳的抗病毒效果。因此，本发明另一个目的是提供一种含有上述分子式I的β-羽扇醇衍生物以及可释放铵离子的化合物的药物组合物。铵离子优选由可药用的无机或有机酸的盐产生。可以使用任何可药用的酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸和酒石酸。优选使用氯化铵、硫酸铵、碳酸氢铵或磷酸二氢铵。铵离子还可以从通式II的化合物产生其中X1-X4可以相同或不同，选自氢；C1-6烷基，它可以是直链或支链的、饱和或不饱和的，并可以任意含有一个或多个选自卤素、羟基、C1-4烷氧基或氨基的取代基；芳基，它被可以C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基或氨基任意取代，并且Y是可药用的成盐阴离子，优选选自F-、Cl-、Br-和I-。已发现β-羽扇醇与铵离子的组合可以对多种病毒(例如VSV、鼻病毒、可能还有流感病毒)产生增效的抗病毒效果。本发明的第三个方面涉及一种如上所定义的药物组合物，该组合物还进一步含有一种或多种单、寡或多聚糖或类似物的一或多硫酸酯和/或其衍生物，包括具有肝素或类肝素的结构但不具有抗凝性质的化合物。已知病毒感染可以引起炎症，这可能是由于中性粒细胞在感染区域聚集并通过释放各种物质，例如细胞活素和其它介质而引起进一步的炎症所造成。此外，还认为邻接于中性粒细胞或位于中性粒细胞内的阳离子蛋白配合物起重要的作用，因为它们可以促进炎症反应，造成已知的感冒症状(咽喉疼、关节疼、发烧等)。初步实验表明，少量存在与肝素的结构有关但不具有肝素的抗凝效果的富阴离子物质〔例如蔗糖八硫酸酯(SOS)，或其它SOS样物质的钠盐〕可以消除该过程，因为后者可以“中和”存在于聚集的中性粒细胞中的阳离子蛋白的电荷。被中和了电荷的粒细胞通过ICAM-1-标记物与病毒感染的细胞结合，从而使通常的炎症反应大大减弱或彻底抑制炎症反应。已知使用硫酸酯化的糖，包括蔗糖八硫酸酯的铝配合物(硫糖铝)来治疗胃肠部位的炎症或在皮肤上局部应用来预防或治疗炎症，参见，例如DK公开申请165357和DK-PS169018。另外，欧洲专利申请0230023A2公开了用于促进溃疡愈合的含有硫酸酯化的寡糖(包括蔗糖八硫酸酯)的药物组合物。因此推测，SOS与局部生长因子一起形成一种生物活性配合物，该配合物可以分别引发和稳定生长因子从而加速溃疡愈合过程。在上呼吸道内或其周围存在硫酸酯化的糖被认为是有利的，因为这些物质可以在微生物感染较轻的期间内，特别是在病毒感染引起炎症的期间内加速咽喉或口腔内的溃疡愈合(例如通过阳离子物质的存在)。硫酸酯化的糖将保留在炎症区域从而减弱感染区域的炎症过程。本发明的一个特殊方面是分别用作口腔和淋巴性咽环内、下呼吸道(鼻咽以下)周围的抗炎物质的硫酸酯化的糖，以及治疗该区域内炎症的方法。根据本发明的一个实施方案，糖是一或多硫酸酯化的单、二、三或四糖。根据一个具体的实施方案，糖是选自木糖、果糖和葡萄糖的单糖或选自蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维素二糖的二糖。在一个优选实施方案中，糖与铵离子或与选自Al、Na、K、Ca、Mg、Ba、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn和Os的金属或与氨基酸形成配合物或盐。根据本发明的优选实施方案，硫酸酯化的二糖是蔗糖八硫酸酯或蔗糖八硫酸酯与铵离子或与选自Al、Na、K、Ca、Mg、Ba、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn和Os的金属的配合物或盐，或蔗糖八硫酸酯与氨基酸的盐。在这些蔗糖八硫酸酯或其钠、钾或NH4+盐或蔗糖八硫酸酯的铝配合物中，硫糖铝为优选。干扰素通常在普通的病毒感染、特别是与感冒有关的病毒感染中出现，已证实它可以加强β-羽扇醇和铵离子的抗病毒效果。发现干扰素在0.1-2单位/ml的相对低的浓度下加强抗病毒效果。此外，使用针对使感冒加重的物质〔例如微生物(病毒)等〕的人类或非人类的免疫球蛋白作为药物组合物的进一步成分是有利的。根据发明的一个具体实施方案，药物组合物含有人类或非人类的免疫球蛋白作为进一步的成分。药物组合物优选为咀嚼胶、糖锭、咀嚼片、resoriblets、滴剂、锭剂、凝胶、口腔用软膏、溶液的形式或粘附制剂的形式，优选为储存制剂的形式。在本文中，储存制剂应理解为可以控释和缓释活性成分的制剂。药物组合物优选为咀嚼胶的形式，每片咀嚼胶的重量为500到3000mg，优选大约1000mg，其中含有a)0.01到2000，优选0.15-1000，特别优选1-800，例如20-600μg的β-羽扇醇衍生物/片，以β-羽扇醇计算，b)0到100，优选1-50，特别优选2-40，例如5-30mg的NH4+/片，以氯化铵计算，c)0到1000，优选10-500，特别优选25-250mg硫酸酯化的糖/片，以SOS计算，以及常用的咀嚼胶成分。咀嚼胶用常用的咀嚼胶基和常用的咀嚼胶添加剂例如甜味剂、矫味剂、着色剂、软化剂、和texturizing物质来制备。可能还需要使用加溶剂或其它控制释放的方法以便从咀嚼胶中释放在此公开的药物活性成分。关于加溶剂的进一步说明可以在例如EP0486563B1中见到，在其中可以发现制备咀嚼胶的概述以及可应用的咀嚼胶成分的例子。本发明进一步涉及一种或多种通式I的β-羽扇醇衍生物在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的用途，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。此外，本发明还涉及一种或多种通式I的β-羽扇醇衍生物以及一种或多种可释放铵离子的化合物在制备预防或治疗病毒感染的药物中的用途，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。此外，本发明还涉及一种或多种通式I的β-羽扇醇衍生物以及一种或多种单、寡或多糖或类似物的一或多硫酸酯或其衍生物在制备预防和/或治疗病毒感染及相关炎症的药物这中的用途，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。最后，本发明涉及一种或多种通式I的β-羽扇醇衍生物、一种或多种可释放铵离子的化合物，以及一种或多种单、寡或多糖的一或多硫酸酯在制备预防和/或治疗病毒感染及相关炎症的药物中的用途，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。因此，本发明在治疗上呼吸道感染，尤其是感冒病毒例如鼻病毒、流感病毒、肠道病毒、柯萨奇病毒以及其它感冒病毒的感染时特别有用。另外，本发明涉及一种或多种上述活性成分用于疗HIV、肝炎病毒、细胞肥大病毒、疱疹病毒和其它病毒感染，以及用于治疗动脉粥样硬化和抑制肿瘤细胞生长的用途。抗病毒活性物质可以通过多种方式起作用(i)作为可以保护靶细胞的物质(条件是它与病毒同时存在)。如果与病毒同时存在是产生抗病毒活性的条件，很可能该抗病毒效果涉及抗病毒物质与病毒或其受体或二者组合的直接结合。许多植物提取物会显示这种类型的“非特异性”、受体依赖的抗病毒活性。最常见的是，只有当该物质在所有时间，尤其是从加入病毒开始一直存在，才可能产生这种类型的抗病毒活性，(ii)或者作为不用在实际的病毒感染期间(例如与靶细胞的预接触，或在病毒感染之后但在病毒大量产生之前)存在就能够显示效果的物质。通过这种类型的抗病毒物质，很可能在细胞内通过细胞内蛋白/酶的合成引起了更基本的改变，该细胞内蛋白/酶随后引起对病毒的转录和/或翻译的相对特异性的抑制，由这种方式，这种新的细胞内蛋白导致所谓细胞的“抗病毒阶段”。在细胞内产生了抗病毒阶段后，在理论上该物质无需继续存在，因为已经将细胞保护了一段时间，尽管该保护必须逐渐消除。铵离子在作用机制上被认为是属于类型(i)，尽管在感染2到4小时后向细胞培养基中加入NH4+可以测得确切、但很微弱的抗病毒活性。β-羽扇醇在作用机制上被认为是属于类型(ii)。β-羽扇醇存在于许多植物中，例如羽扇豆种子的壳中、chiccle橡胶中、无花果和橡胶植物的胶浆中、以及各种药用植物中，例如苦参的提取物中。β-羽扇醇可以购买到，可以从例如Sigma公司得到。参照以下附图和实施例可以清楚本发明的应用范围。然而，应当理解详细的说明和具体的实施例仅仅是为了说明优选实施方案，根据本申请的详细描述，在保护范围内做出的各种改变和修饰对本领域技术人员是显而易见的。附图概述参考附图对发明进行更详细的说明，其中图1说明β-羽扇醇(亦称为Bl-g)对鼻病毒的抗病毒活性，图2干扰素-α(HulFN-α)对鼻病毒的抗病毒活性，图3Bl-g对EMC病毒的抗病毒活性，图4ABl-g在各种浓度下对鼻病毒的抗病毒活性，图4BBl-g+干扰素-α对鼻病毒的抗病毒活性，图5NH4+离子对VSV、塞姆利基病毒和EMCIII病毒的抗病毒活性，图6NH4Cl对鼻病毒的抗病毒活性，图7ABl-g、Bl-g+NH4Cl以及Bl-g、NH4Cl+SOS(20％SOS储备液水水溶液的1∶100SOS稀释液)对鼻病毒的抗病毒活性，图7B同前，使用1∶200的SOS稀释液，图7C同前，使用1∶400的SOS稀释液，图8Bl-g、NH4Cl、SOS以及干扰素-α对鼻病毒的抗病毒活性，图9诱导抗病毒阶段的动力学。发明详述用于测定抗病毒活性的方法如下所述。使用的细胞培养基为VERO细胞、WISH细胞、MDBK细胞和HEP细胞，这些细胞培养基均是普通的实验室细胞培养基，对其更详细的描述见于Berg，K.鼠和人干扰素的纯化和鉴别。〔1970年文献的综述(论文)。ActaPathol.Microbiol.Scand.，C部，279补编1-136页，1982。〕使用的病毒是VSV病毒、EMC病毒、塞姆利基病毒、流感病毒和鼻病毒。在微盘中建立单层细胞培养基。将一定剂量的适当稀释的抗病毒活性物质与适当量的病毒(“攻击性(challenge)病毒”)一起或先后加入到细胞培养基中。对照培养基中除攻击性病毒外不加任何物质。将病毒感染的培养基进行孵育直至病毒对照培养基中的病毒产生已经很明显(对于鼻病毒为4至5天)。加入含有1.0mlMTS储备液(110μgMTS+39.2mlPBS，pH值5.6，+4℃下黑暗中保存)、2.3ml培养液和30μlPMS储备液〔13mgPMS(Sigma，H5004，Lot13，P.9625)+6.5ml蒸馏水，4℃下黑暗中保存，在顶部有一层石蜡油〕的MTS/PMS溶液，依据在OD扫描仪上的OD(光密度)读数可以计算出防止病毒对细胞攻击的相对保护作用。高的OD读数表明细胞受到了保护，低的OD读数表明细胞已被病毒杀死。因此，病毒对照培养基的OD值一般＜0.100，而未感染的对照培养基的OD值＞1.000。因此，抗病毒活性物质是可以在细胞培养基中、在培养液和攻击性病毒的存在下具有对抗试验病毒的保护作用的物质。关于MTS方法，可进一步参考Berg，K.，B.H.Simonsen，M.B.Hansen，和S.Nielsen一种用于分析样品中生物物质、特别是病毒的存在的方法，用于定量测定生物物质的方法的用途以及用该方法检测到的用作新型物质的药物。PCT/DK/89/00010.1至32，1989。HansenM.B.，S.E.Nielsen，和K.Berg一种用于测定细胞生长/细胞杀伤的准确、迅速的染色方法的再实验和进一步发展，J.Immunol.Methods.119203-210，1989。BergK.，M.B.Hansen和S.E.Nielsen一种通过细胞内线粒体脱氢酶的功能进行测定的、用于准确定量干扰素活性的灵敏的生物分析(MTT方法)。AMPIS98156至162，1990。实施例实施例1通过MTS-系统测定β-羽扇醇的抗病毒活性将含有500至1000个WISH细胞的100μl培养液接种到微盘上的小孔中，在34℃及含有5％CO2的气氛下孵育24小时。将培养液用含有β-羽扇醇稀释液(25至1.6μg/ml，参见图1)的新鲜培养液替换并在34℃及含有5％CO2的气氛下继续孵育24小时。第二天加入攻击性鼻病毒，在34℃及含有5％CO2的气氛下4至5天后用2小时加入MTS，然后将微盘在OD扫描仪上进行测定。3μg/mlβ-羽扇醇(＝Bl-g)可产生抵抗鼻病毒的完全的保护作用。然而，在高的β-羽扇醇浓度下出现细胞数量的减少，这一定与β-羽扇醇在这样的浓度下的某些毒性有关。实施例2干扰素-α(rHulFN-α-2b，“intronA”)的对鼻病毒的抗病毒活性将10000个WISH细胞接种到微盘中，第二天早晨将培养液用HulFN-α-2b(“intronA”)在含有2％血清的新鲜培养液中的两倍稀释液替换(参见图2)。次日早晨将培养液用含有鼻病毒的新鲜培养液替换。图2中的结果清楚地表明鼻病毒对HulFN-α-2b较敏感，在大约8单位IFN/ml获得大约90％的保护。此外，intronA的毒性似乎可以忽略不计。实施例3Bl-g的抗病毒活性如实施例2中所述接种10000个WISH细胞并在37℃孵育24小时，向培养基中加入Bl-g稀释液，稀释液的浓度与实施例1给出的浓度范围相同。24小时后将培养液用加有攻击性病毒的新鲜培养液替换并同时开始培养攻击性病毒对照培养基和未感染的对照培养基。24小时后，将培养基与MTS一起在37℃孵育2小时，如上所述将微盘进行扫描。结果表明(图3)Bl-g具有中等强度的抗EMC病毒的活性。对VSV和塞姆利基病毒获得了相似的结果。加入少量的干扰素-α可以显著增强抗病毒活性。因此，少至0.5单位的干扰素就可引起几乎80％的保护作用，而不加干扰素时为30％的保护作用。应当注意，在患有中度病毒感染(例如普通的感冒等)的患者体内经常存在有这些数量的干扰素(0.2至0.6单位/ml)。实施例4Bl-g的抗鼻病毒活性用鼻病毒进行如上所述的相同实验。如图4A所示，在1∶100-1∶200的稀释液中(从1mg/ml的Bl-g储备液稀释)鼻病毒对Bl-g似乎要比VSV和EMC敏感多，因为可以抑制病毒感染80％到90％以上。可以预期流感病毒必然产生相同的结果。因此，与对VSV和EMC的效果相比，Bl-g似乎对鼻病毒具有非常强的活性。这种差别是不能预见的。加入0.5单位/ml的干扰素-α使抗病毒活性显著加强，参见图4B。实施例5NH4+的抗病毒活性将10000个WISH细胞接种到微盘上的小孔中24小时并在37℃及含有5％CO2的气氛下孵育24小时。将培养液用含有NH4+稀释液和病毒的新鲜培养液替换，在37℃及含有5％CO2的大气下孵育24小时后，在37℃及5％的CO2下将MTS在2小时之内加入，然后将微盘在OD扫描仪上进行测定。如图5所示，NH4+离子可以抑制VSV，对塞姆利基病毒作用很小，而对EMC没有表现出保护作用。实施例6NH4+的抗鼻病毒活性如实施例5所述测定NH4+对鼻病毒的抗鼻病毒活性，在37℃及含有5％CO2的气氛下孵育24小时后，将MTS在37℃及5％的CO2下于2小时之内加入，然后将微盘在OD扫描仪上进行测定。如图6的结果所示，饱和NH4Cl溶液的1∶900稀释液具有强的抗病毒效果。而在更高的NH4+浓度下则表现出对所用的实验室培养基的毒性效果。然而，正如众所周知的，其对于人的体内毒性是微不足道的，氯化铵是甘草的一种成分。如图5和图6所示，NH4+对不同的病毒具有不同的抗病毒强度，并且在各个具体的病例中提供最佳抗病毒效果的NH4+浓度会发生改变。实施例7Bl-g，Bl-g+NH4Cl以及Bl-g+NH4Cl+SOS的抗鼻病毒活性试验如实施例5中所述的进行，然而，在此的温度为34℃并且孵育进行4至5天。结果见图7A、7B和7C。单独使用SOS的1∶100、1∶200或1∶400稀释液；单独使用NH4Cl的1∶1000或1∶2000稀释液或NH4Cl与SOS组合均没有显著的抗病毒效果。单独使用Bl-g表现出良好的效果，同时使用NH4Cl(其本身仅在34℃产生很弱的保护作用)将使效果加强。然而增加NH4+浓度会产生增强的效果。同时使用SOS的1∶100稀释液只引起效果的中等强度的增加。将图7A、7B和7C相比较时表明，Bl-g、NH4Cl和SOS的组合的最佳效果在SOS的1∶400稀释液时最显著(图7C)，此时的保护作用几乎为95％，相应的Bl-g浓度明显低于1μg/ml。在最低的SOS试验浓度下产生最佳效果这一事实可能是由于SOS对所用的实验室细胞的某些毒性所造成。然而，已知SOS在各种实验浓度下均对人是完全无毒的。实施例8Bl-g，NH4Cl，SOS和干扰素-α的抗鼻病毒活性试验如实施例5中所述的进行，在此所有的物质均与病毒同时加入。结果见图8。如图所示，0.5单位/ml剂量的干扰素-α可以进一步加强通过NH4Cl、Bl-g和SOS的组合产生的最佳效果，在此，通过使用Bl-g、NH4+离子和干扰素-α可以产生几乎完全的保护作用。因此，可以预期在病毒感染期间自然存在于人体内的干扰素必然会加强Bl-g和NH4+的效果。使用1∶200和1∶400的SOS稀释液时表现出类似的结果(未示出)。用0.25到0.125单位干扰素/ml得到同样的结果。实施例9Bl-g，NH4+，SOS.干扰素及其组合的抗病毒活性抗病毒活性根据上述方法进行测定。使用四种不同的病毒(EMC、VSV、塞姆利基森林病毒以及鼻病毒)和三种不同的细胞系(A-549、WISH、VERO)进行试验。结果见下表。表1对不同病毒在不同细胞系上的抗病毒活性<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="1237">靶细胞WISH细胞A-549细胞VERO细胞WISH细胞病毒VSVSemlikiEMCVSVSemlikiEMC流感病毒A流感病毒B鼻病毒抗病毒成分SOS--+--+---(NH4)2SO4++-++-+++NH4Cl+--+--+++SOS+(NH4)2SO4++++++NDND+HuIFN-α+++++++++++++NDND++Bl-g+-/+++++NDND++Bl-g+HuIFN-α++++++NDND+++Bl-g+NH4ClNDNDNDNDNDNDNDND+++Bl-g+SOSNDNDNDNDNDNDNDND++Bl-g+NH4Cl+SOSNDNDNDNDNDNDND++++Bl-g+NH4Cl+HuIFN-αNDNDNDNDNDNDND++++</table></tables>VSV病毒、塞姆利基森林病毒和流感病毒属于包膜病毒；EMC和鼻病毒属于无包膜病毒。ND＝未测定。如上所示，鼻病毒受铵离子、Bl-g以及干扰素-α的抑制。流感病毒也可以推定受铵离子的抑制。SOS表现出对EMC有一些抗病毒活性，但是对鼻病毒没有可测到的抗病毒活性。很明显，鼻病毒(代表一种感冒病毒)受Bl-g、NH4+、干扰素+SOS的组合的抑制。实施例10动力学试验进行以下试验，测定抗病毒活性随抗病毒开始的时间(相对于病毒感染确定的时间)可能产生的差别。将500至1000个WISH细胞在负一天接种于微盘上的小孔中并分成3组。向第一组的细胞(-24小时组)中加入从25到1.6μg/ml范围内的各种浓度的Bl-g，然后将所有细胞37℃及含有5％CO2的气氛下孵育24小时。在零天向所有的孔中加入鼻-攻击性病毒，同时向另一组细胞(0小时组)中加入Bl-g。在34℃及5％的CO2下继续孵育24小时。随后向第三组细胞(+24小时组)中加入Bl-g，所有的细胞在34℃及5％的CO2下进一步孵育4至5天，随后如上所述用MTS进行处理并在OD扫描仪上进行测定。结果见图9。如图所示，无论是在病毒感染之前24小时或是在所述的病毒感染的同时加入Bl-g，抗病毒效果几乎是相同的。此外可以看到，即使直至病毒感染24小时后，即病毒感染本身已经很明显的时候才开始用Bl-g处理，仍然可以得到明显的抗病毒效果。尽管通过具体实施方案对本发明进行了描述，但很明显它可以通过许多方式进行变化。不能认为这些变化是在发明范围之外，所有这些对于本领域技术人员显而易见的修改均应看作是包括在如下的权利要求的范围之内。权利要求1.一种用于预防和/或治疗病毒感染的药物组合物，其特征在于含有一种或多种下式的β-羽扇醇衍生物其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团，以及常用的可药用辅助剂、添加剂和载体。2.一种权利要求1的药物组合物，其特征在于R代表氢原子。3.一种权利要求1或2的药物组合物，其特征在于还进一步含有可释放铵离子的化合物。4.一种权利要求3的药物组合物，其特征在于铵离子由优选选自盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、和酒石酸的可药用无机或有机酸的盐产生。5.一种权利要求3的药物组合物，其特征在于铵离子由通式II的化合物产生其中X1-X4可以相同或不同，它们选自氢；C1-6烷基，它可以是直链或支链的、饱和或不饱和的，并可以任意含有一个或多个选自卤素、羟基、C1-4烷氧基或氨基的取代基；芳基，它可以被C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基或氨基任意取代，并且Y是可药用的成盐阴离子，优选选自F-、Cl-、Br-和I-。6.一种前述权利要求之一所述的药物组合物，其特征在于还进一步含有一种或多种单、寡或多糖或类似物的一或多硫酸酯和/或其衍生物。7.一种权利要求6的药物组合物，其特征在于糖是一或多硫酸酯化的一、二、三或四糖。8.一种权利要求6的药物组合物，其特征在于糖是选自木糖、果糖和葡萄糖的单糖。9.一种权利要求6的药物组合物，其特征在于糖是选自蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维素二糖的二糖。10.一种前述权利要求之一的药物组合物，其特征在于糖与铵离子或选自Al、Na、K、Ca、Mg、Ba、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn和Os的金属或与氨基酸形成配合物或盐。11.一种权利要求9的药物组合物，其特征在于硫酸酯化的二糖是蔗糖八硫酸酯，蔗糖八硫酸酯与铵离子或选自Al、Na、K、Ca、Mg、Ba、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn和Os的金属的配合物或盐，或是蔗糖八硫酸酯与氨基酸的盐。12.一种权利要求11的药物组合物，其特征在于硫酸酯化的二糖是蔗糖八硫酸酯或其钠、钾或NH4+盐或蔗糖八硫酸酯的铝配合物，硫糖铝。13.一种前述权利要求之一的药物组合物，其特征在于还进一步含有一种或多种人类的或非人类的免疫球蛋白。14.一种前述权利要求之一的药物组合物，其特征在于药物组合物为咀嚼胶、糖锭、咀嚼片、resoriblets、滴剂、锭剂、凝胶、口腔用软膏、溶液，粘附制剂和储存制剂的形式。15.一种权利要求14的药物组合物，为咀嚼胶的形式，其特征在于每片咀嚼胶含有a)0.01到2000，优选0.15到1000，特别优选1到800，例如20到600μg的β-羽扇醇衍生物/片，以β-羽扇醇计算，b)0到100，优选1到50，特别优选2到40，例如5到30mg的NH4+/片，以氯化铵计算，c)0到1000，优选10到500，特别优选25到250mg硫酸酯化的糖/片，以SOS计算，以及常用的咀嚼胶成分。16.一种或多种通式I的β-羽扇醇衍生物在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的用途，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。17.一种或多种通式I的β-羽扇醇衍生物以及一种或多种可释放铵离子的化合物在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的用途，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。18.一种或多种通式I的β-羽扇醇衍生物以及一种或多种单、寡或多糖或类似物的一或多硫酸酯和/或其衍生物在制备预防和/或治疗病毒感染及相关炎症的药物中的用途，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。19.一种或多种通式I的β-羽扇醇衍生物一种或多种可释放铵离子的化合物，以及一种或多种单、寡或多糖或类似物的一或多硫酸酯和/或其衍生物在制备预防和/或治疗病毒感染及相关炎症的药物中的用途，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。20.一种前述权利要求16至19之一的用途，用于治疗上呼吸道感染、特别是感冒病毒例如鼻病毒、流感病毒感染。21.一种用于预防和治疗病毒感染的方法，其特征在于该方法包括口服在可药用载体中的药理学抗病毒剂量的一种或多种式I的β-羽扇醇衍生物其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。22.一种用于预防和治疗病毒感染的方法，其特征在于该方法包括口服在可药用载体中的药理学抗病毒剂量的一种或多种式I的β-羽扇醇衍生物以及一种或多种可释放铵离子的化合物，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。23.一种用于预防和治疗病毒感染及相关炎症的方法，其特征在于该方法包括口服在可药用载体中的药理学抗病毒剂量的一种或多种式I的β-羽扇醇衍生物，以及一种或多种单、寡或多糖或类似物的一或多硫酸酯和/或其衍生物，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。24.一种用于预防和治疗病毒感染及相关炎症的方法，其特征在于该方法包括口服在可药用载体中的药理学抗病毒剂量的一种或多种式I的β-羽扇醇衍生物，一种或多种可释放铵离子的化合物，以及一种或多种单、寡或多糖的一或多硫酸酯，其中R代表氢原子；直链或支链的脂肪族C1-6-烃基，它可以是饱和的或可含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；C1-6-酰基，它可以是直链或支链的，并且可以含有一个或多个选自双键和三键的不饱和键；或易于在人或动物体内的正常条件下分解释放出β-羽扇醇衍生物的基团。25.一种用于治疗口腔和淋巴环内、下呼吸道周围的炎症的药物组合物，其特征在于含有一种或多种单、寡或多糖或类似物的一或多硫酸酯和/或其衍生物。26.一种通过服用一种或多种单、寡或多糖或类似物的一或多硫酸酯和/或其衍生物治疗口腔和淋巴环内、下呼吸道周围的炎症的方法。全文摘要一种用于预防和/或治疗病毒感染和各种炎症的药物组合物，包括一种或多种β-羽扇醇衍生物，可与一种或多种可释放铵离子的化合物、和/或一种或多种单、寡或多糖或类似物的一或多硫酸酯和/或其衍生物任意组合。所述药物组合物可以是嘴嚼胶、糖锭、嘴嚼片、resoriblets、滴剂、锭剂、凝胶、口腔用软膏、溶液，粘附制剂和储存制剂的形式。此外，还包括通过口服该药物组合物预防和治疗病毒感染和各种炎症的方法。文档编号A61KGK1158566SQ9519443公开日1997年9月3日申请日期1995年6月20日优先权日1994年6月20日发明者库特·伯格,S·B·克里斯滕森,C·波耶-克努森,C·明,B·西蒙森申请人:库特·伯格