专利名称：含有血小板凝集抑制剂的药物组合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及抑制血纤维蛋白原与血小板结合和通过血纤维蛋白原受体拮抗剂与糖蛋白(gp)IIb/IIIa纤维蛋白原受体位点结合抑制血小板凝集的组合物。
血纤维蛋白原是一种存在于血浆中的糖蛋白，它参与血小板凝集和血纤维的形成。血小板是细胞样无核碎片，发现于所有动物的血液中，它也参与血液凝固。血纤维蛋白原与IIb/IIIa受体位点的相互作用已知为正常血小板功能所必需。
当血管因外伤或其它偶然性因素引起损伤时，血小板附着在破裂的内皮下表面。附着的血小板随后释放生物活性成分并凝集。凝集由激动剂，如凝血酶、肾上腺素或ADP与特异性血小板膜受体结合引发。激动剂的刺激导致血小板表面的隐性血纤维蛋白原受体暴露，从而血纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa受体配合物结合。
已知有许多化合物和肽类似物被认为是通过抑制血纤维蛋白原与血小板的结合来抑制血小板凝集。Duggan等的美国专利5292756描述了用于预防和治疗由血栓形成引起的疾病的磺酰胺(sulfonamide)血纤维蛋白原受体拮抗剂。在医院的决定中，需服用这类化合物时，给药形式包括静脉(快速浓注或输液)、腹膜内、皮下或肌内给药，所有的这些形式均是药学领域的普通专业人员公知的。如果需要通过抑制血纤维蛋白原与血小板膜的糖蛋白配合物IIb/IIIa受体的结合用于预防血栓形成，也可将这些化合物施用于患者。它们用于外周动脉手术(动脉移植、颈动脉内膜切除术)和心血管手术，在这些手术中动脉和器官的处置和/或血小板与人工表面的相互作用导致血小板凝集和消耗。
本发明的组合物是安全和贮存稳定的静脉溶液，特别适用于向需此抑制的患者释放血小板凝集抑制剂。
发明概述本发明涉及一种药物组合物，包含a)药学有效量的下式化合物(下文也称为“活性成分”)
和其可药用盐，其中R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是
其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；b)药学可接受量的可有效地如提供pH在约5-7的柠檬酸盐缓冲剂；和c)药学可接受量的使制剂基本上与患者生理体系的渗透压等渗的张力调节剂。
该组合物基本上不含磷酸盐缓冲剂。“基本上不含”是指不能提供任何药学上明显的pH缓冲作用的磷酸盐量。该量易被本领域专业人员所确定，这类人员熟知所缓冲的制剂和这类制剂的药学可接受pH。
在一类组合物中，该组合物包含药学有效量的下式化合物
和其可药用盐，其中
R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是
其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；有效提供pH在约5.8-6.2量的柠檬酸盐和约50-500毫摩尔(milliosmoles)张力调节剂。
在一小类这类组合物中，活性成分的量为约0.01-0.5mg/ml，柠檬酸盐缓冲剂的量为约2-100mM，张力调节剂的量为约50-500毫摩尔。在该小类的一组组合物中，柠檬酸盐缓冲剂的量为约2-20mM，张力调节剂的量为约290毫摩尔。组合物中活性成分的浓度以相当于溶液中存在的化合物的无水游离碱的量表示。
在该组的小组组合物中，化合物是2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸。
在该小组的一族组合物中，2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸的量为约0.05-0.25mg/ml，柠檬酸盐缓冲剂的量为约2-20mM，并且张力调节剂的量为约290毫摩尔。
在该族的特定组合物实例中，2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸的量为约0.25mg/ml，柠檬酸盐缓冲剂的量为约10mM，张力调节剂的量为约290毫摩尔，并且pH为约6。
本发明还包括抑制哺乳动物如人中血小板凝集的方法，包括用药学有效量的本发明组合物经静脉处理哺乳动物。
在该方法的特定实施方案中，处理哺乳动物使用的组合物含有约0.25mg/ml 2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸、约10mM柠檬酸盐缓冲剂和约290毫摩尔张力调节剂，并且pH为约6。
发明详述本发明的配方可增强药物组合物的生理和化学稳定性。该稳定性的优点之一是延长了药品的有效期。该活性成分的柠檬酸盐组合物可稳定达18个月以上，而相同活性成分的磷酸盐制剂则不够稳定。据观察，例如24个月后，磷酸盐制剂含有可见颗粒，如粒径大于50μm的颗粒。延长的药物有效期具有显著的经济效益。
本发明组合物另一个优点是提高了药品的安全性。不溶性颗粒的形成显示了由于延长贮存导致的产品不稳定性，它们代表了两类安全危害性不溶性颗粒进入患者的静脉，和在静脉给药期间的不溶性颗粒造成的静脉在线过滤器堵塞。在医院处理后给药时保持静脉体液的澄清是一种重要的药品性质。鉴于颗粒物质可导致生物危害性，没有颗粒物质的存在是十分重要的。
我们发现下述通式化合物
和其可药用盐，其中R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是
其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；例如2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸；2-S-(苄基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸；和2-S-(2-苯乙基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸及它们的可药用盐，当使用柠檬酸盐代替磷酸盐配制缓冲组合物时，它们都明显地更稳定了。这一发现令人惊奇，因为本领域专业人员常将磷酸盐缓冲盐用于药物配方。
本发明的柠檬酸盐缓冲配方包括有效提供可药用pH，如提供pH在5-7，优选约5.8-6.2，如约6量的柠檬酸盐。为提供有效获得理想pH的可药用量的柠檬酸盐缓冲剂，可使用适宜量的柠檬酸钠和柠檬酸。
包括氯化钠在内的张力调节剂用于调节渗透压张力和防止血细胞溶胞。通过静脉给药药物组合物，这类调节剂最大限度地减缓患者常经历的疼痛和血栓性静脉炎。用量是使制剂与患者生理体系的渗透压等渗的量。以容积渗克分子浓度(osmolarity)单位表示，适于本发明的张力调节剂，如氯化钠，的优选量为约50-500毫摩尔，更优选为约290毫摩尔。在本发明的组合物中，通过使用约1.5-15mg/ml，优选约9mg/ml的氯化钠配制可获得药学上可接受的容积渗克分子浓度。该类容积渗克分子浓度也可通过使用约7-75mg/ml，优选约50mg/ml的甘露醇获得。其它可用于调节张力的的张力调节剂包括，但不限于，葡萄糖和其它糖类。
然而，该类组合物中，并不仅限于活性成分、柠檬酸盐缓冲剂和张力调节剂，还可包括其它可药用稀释剂、赋形剂或载体。该类制剂适于在制药工业常用的玻璃容器，例如以浓缩形式在标准USP I型的硼硅酸盐玻璃容器中长期贮存。
一般说来，制备本发明组合物的方法包括例如在室温将各种成分在混合容器中混合。将活性成分(盐或游离碱形式的)、柠檬酸盐缓冲剂源(如柠檬酸和柠檬酸钠)和张力调节剂混合以获得约0.01mg/ml-0.5mg/ml的活性成分浓度。
在一种制备组合物的方法中，将大部分终产物量的水(约60％-100％)加到标准制药混合容器中。适于获得所需终产物浓度量的活性成分溶于水中。加入足以获得约2-20mM的终柠檬酸盐浓度量的柠檬酸钠和柠檬酸。再加入等渗范围内的可药用量的张力调节剂。然后加入剩余部分的水以获得所需成分的终浓度。在制剂制备中，开始使用水量和该方法结束时加入的剩余部分水的量不会影响最终产品的性质。该量是本领域普通专业人员可以选择的，只为在配制期间调节pH。
本发明的组合物可在5、30和40℃下贮存。18个月后，采用USP国家规定(The United States Pharmacopeial Convention，Inc.，(Rockville，MD)1994 pp.1954-1957)所述的扫描电镜光遮挡分析法测定，表明组合物中没有明显的颗粒形成。
组合物的浓缩制剂可在给药时用适宜稀释剂稀释获得终浓度，例如约0.01mg/ml，该稀溶液适于转移到输液袋中给需接受所需活性成分的患者使用。
术语“可药用盐”是指活性成分的无毒性盐，通常可通过将游离碱与适宜的有机或无机酸反应制备。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、estolate、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚酸盐、哈胺盐(Hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱性乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、戊酸盐。
包括在本发明组合物中的活性成分是手性的；因此该通式的外消旋混合物和分离的对映体均包括在本发明范围内。另外，该通式的所有非对映体，包括E、Z异构体均包括在本发明范围内。再有，该通式的水合物、无水组合物和多晶形物也都包括在本发明范围内。
术语“药学有效量”表示会对研究人员或临床医师研究的组织、系统或动物表现出生物或医学反应的活性成分的量。
术语“烃基”表示含1-约10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基等；含2-约10个碳原子的直链或支链链烯基，如丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2，2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基和辛烯-1-基等；或者含2-约10碳原子的炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基和3，3-二甲基丁炔-1-基等。
术语“芳基”是指含0、1或2个选自O、N和S的5元或6元芳香环，如苯基、吡啶、嘧啶、咪唑、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑及它们的氨基和卤素取代衍生物。
术语“烃氧基”包括其中烃基是如上所定义的烃基的烃氧基，如甲氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“芳烃基”包括苯基烃基、吡啶基烃基、噻吩基烃基、四唑烃基或噁唑烃基。C1-10指定是指芳烃基中的烃基成分。芳烃基的实例包括苄基、氟苄基、氯苄基、苯乙基、苯丙基、氟苯乙基、氯苯乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。烃芳基的实例包括甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶、丁基吡啶、丁烯基吡啶和戊烯基吡啶。
本发明的组合物可给药于患者，所述患者需通过抑制血纤维蛋白原与血小板膜的糖蛋白配合物IIb/IIIa受体结合而防止血栓形成。它们用于外周动脉手术(动脉移植、颈动脉内膜切除术)和心血管手术，在这些手术中动脉和器官的处置和/或血小板与人工表面的相互作用导致血小板凝集和消耗。本发明的组合物可以给药于这些手术患者以防止血栓形成和血栓栓塞(thromboemboli)的形成。
为给血液供氧，在心血管手术中常使用体外循环。血小板粘附在体外循环回路的表面。粘附依赖于血小板模上的糖蛋白IIb/IIIa和循环回路表面吸收的血纤维蛋白原之间的相互作用。(Gluszko等，美国生理学杂志，252(H)，615-621(1987))。据显示从人工表面释放的血小板的止血功能受到影响。施用本发明的组合物可防止粘附。
这些组合物的其它应用包括在溶血栓治疗期间和之后防止血小板血栓形成、血栓栓塞和再闭合以及在血管成形术和管状动脉旁路术之后防止血小板血栓形成、血栓栓塞和再闭合。它们也可用于防止心肌梗塞。
利用本发明组合物的剂量方案可根据多种因素选择，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和病症；所医治病症的严重程度；给药途径；患者的肝肾功能；和使用的特定活性成分或其盐。普通专业医师或兽医可方便地确定和处方所需药物的有效量以防止、对抗或阻止疾病的发展。
经静脉以恒定速率输液给药的最优选的活性成分剂量为约0.01-0.25μg/kg/分钟，如0.15μg/kg/分钟。为施用该量的活性成分，可将含0.05mg/ml活性成分的本发明组合物以约0.001-0.005ml/kg/分钟，如0.003ml/kg/分钟的速率给药。含有较高浓度活性成分的本发明组合物可以相对较低的速率给药。
实施例1含柠檬酸盐缓冲剂的2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸制剂在室温使用2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸盐酸盐制备含2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸、柠檬酸缓冲剂和氯化钠的药物组合物，获得2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸的游离碱相当浓度为0.25mg/ml。
将800克水加到标准的制药混合容器中。将0.28克2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸盐酸盐溶于水中。加入2.7克柠檬酸钠和0.16克柠檬酸，获得10mM柠檬酸盐浓度。加入9克氯化钠。然后加入200克水，获得所需成分的终浓度。所得的制剂水溶液具有如下浓度成分 量2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸mg/ml 0.25柠檬酸盐缓冲剂 10mM氯化钠9mg/ml将最终浓制剂于5、30和40℃贮存在标准USP I型硼硅酸盐玻璃容器中。18个月后，采用扫描电镜光遮挡分析法显示制剂中没有可见颗粒。
在给药于患者之前，将该浓制剂以4∶1比例稀释得到最终浓度0.05mg/ml。
实施例2含柠檬酸盐缓冲剂的2-S-(苄基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸制剂在室温使用2-S-(苄基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸盐酸盐制备含2-S-(苄基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸、柠檬酸缓冲剂和氯化钠的药物组合物，获得2-S-(苄基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸的游离碱相当浓度为0.25mg/ml。
将800克水加到标准的制药混合容器中。将0.28克2-S-(苄基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸盐酸盐溶于水中。加入2.7克柠檬酸钠和0.16克柠檬酸，获得10mM柠檬酸盐浓度。加入9克氯化钠。然后加入200克水，获得所需成分的终浓度。所得的制剂水溶液具有如下浓度成分 量2-S-(苄基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸mg/ml 0.25柠檬酸盐缓冲剂 10mM氯化钠 9mg/ml将最终浓制剂于5、30和40℃贮存在标准USP I型硼硅酸盐玻璃容器中。18个月后，采用扫描电镜光遮挡分析法显示制剂中没有可见颗粒。
在对患者给药之前，将该浓制剂以4∶1比例稀释得到最终浓度0.05mg/ml。
实施例3含柠檬酸盐缓冲剂的2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸制剂除使用0.05g代替0.28克2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸盐酸盐溶于水中外，采用实施例1的方法。
将最终浓度的制剂于5、30和40℃贮存在标准USP I型硼硅酸盐玻璃容器中。18个月后，采用扫描电镜光遮挡分析法显示制剂中没有可见颗粒。
在对患者给药之前无需稀释。
实施例4含柠檬酸盐缓冲剂的2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸制剂除使用0.05g代替0.28克2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸盐酸盐溶于水中外，采用实施例1的方法。将最终浓制剂于5、30和40℃贮存在标准USP I型硼硅酸盐玻璃容器中，未观察到可见颗粒。在对患者给药之前不需稀释。
实施例5含柠檬酸盐缓冲剂的2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸制剂除使用8g葡萄糖而不是氯化钠作为张力调节剂外，采用实施例1的方法。将最终浓制剂于5、30和40℃贮存在标准USP I型硼硅酸盐玻璃容器中，未观察到可见颗粒。在对患者给药之前无需稀释。
实施例6含柠檬酸盐缓冲剂的2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸制剂除使用15g氯化钠为张力调节剂外，采用实施例1的方法。将最终浓度的制剂于5、30和40℃贮存在标准USP I型硼硅酸盐玻璃容器中，未观察到可见颗粒。在对患者给药之前无需稀释。
实施例7含磷酸盐缓冲剂的2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸制剂为将柠檬酸盐制剂与磷酸盐制剂进行比较，制备含0.5mg/ml 2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸、磷酸盐缓冲剂和氯化钠的磷酸盐缓冲制剂，将其贮存并使用扫描电镜光遮挡分析法分析测定可见颗粒。
将800克水加到标准的制药混合容器中。将0.56克2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸盐酸盐溶于水中。加入0.4克磷酸二氢钠和1.02克磷酸氢二钠，获得10mM磷酸盐浓度。加入9克氯化钠。然后加入200克水，获得所需成分的终浓度。所得的制剂水溶液具有如下浓度成分量2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸mg/ml 0.25磷酸酸盐缓冲剂10mM氯化钠 9mg/ml将最终浓制剂于5、30和40℃贮存在标准USP I型硼硅酸盐玻璃容器中。
观察在30℃和40℃贮存24个月的小瓶，无需借助电镜即可见粒径大于50μm的颗粒。
还观察了在30℃和40℃贮存36个月的小瓶，无需借助电镜即可见粒径大于50μm的颗粒。
采用扫描电镜光遮挡分析法通过测定相应于在5℃、30℃和40℃贮存36个月的制剂的每125ml瓶中的“数目”，测定颗粒制剂中的粒径＞10μm的颗粒。还测定了一小组粒径＞25μm的颗粒。
温度(℃)＞10μm(数目/瓶) ＞25μm(数目/瓶)5 417 5030 283 5040 323083 4权利要求
1.一种对患者静脉给药的药物组合物，包含a)药学有效量的下式化合物
和其可药用盐，其中R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是
其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；b)药学可接受量的可有效提供药学可接受pH的柠檬酸盐缓冲剂；和c)药学可接受量的可有效地使制剂基本上与患者生理体系的渗透压等渗的张力调节剂。
2.权利要求1的药物组合物，包含a)药学有效量的下式化合物
和其可药用盐，其中R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是
其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；b)药学可接受量的可有效提供pH在约5-7的柠檬酸盐缓冲剂；和c)约50-500毫摩尔的张力调节剂。
3.权利要求2的组合物，包含约0.01-0.5mg/ml的下式化合物
和其可药用盐，其中R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是
其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；约2-100mM柠檬酸盐缓冲剂，约50-500毫摩尔张力调节剂，和水。
4.权利要求3的组合物，包含约0.01-0.5mg/ml的下式化合物
和其可药用盐，其中R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是
其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；约2-20mM柠檬酸盐缓冲剂，约290毫摩尔张力调节剂，和水。
5.权利要求4的药物组合物，其中化合物是2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸。
6.权利要求5的药物组合物，其中2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸的量为约0.05-0.25mg/ml，柠檬酸盐缓冲剂的量为约2-20mM。
7.权利要求6的药物组合物，其中2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-哌啶-4-基)丁氧基)苯基]丙酸的量为约0.25mg/ml，柠檬酸盐缓冲剂的量为约10mM，张力调节剂的量为约290毫摩尔，并且pH为约6。
8.一种抑制哺乳动物血小板凝集的方法，包括使用药学有效量的权利要求1的组合物静脉处置所述哺乳动物。
9.权利要求8的方法，其中哺乳动物是人。
10.一种抑制哺乳动物血小板凝集的方法，包括使用药学有效量的权利要求7的组合物静脉处置所述哺乳动物。
11.权利要求10的方法，其中哺乳动物是人。
全文摘要
本发明涉及静脉给药于患者的药物组合物,它含有a)药学有效量的式(Ⅰ)化合物,例如2－S－(正丁基磺酰氨基)－3－[4－(4－哌啶－4－基)丁氧基)苯基]丙酸;b)药学可接受量的提供pH在约5—7的柠檬酸盐缓冲剂;和c)药学可接受量的使制剂基本上与患者生理体系的渗透压等渗的张力调节剂。
文档编号A61K47/02GK1200676SQ9619787
公开日1998年12月2日 申请日期1996年10月23日 优先权日1995年10月27日
发明者K·M·格罗特 申请人:麦克公司