专利名称：用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂的制作方法
技术领域：
本发明一种用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂。视觉机能障碍是指不能正常看东西，包括近视，远视，斜视。视网膜是光的感受器，视网膜疾患是指由系统的或局部的眼疲劳导致的暂时性无法正常视物，以及其他情况。
在视觉机能障碍中，近视和远视指的是透过角膜的光不能在视网膜上形成影象，因此不能清楚地把握该影象。其中，根据病因的不同，近视又分为轴性近视和屈光性近视。屈光性近视是由角膜和晶状体的折射增加引起的，而轴性近视是由于眼球沿着视轴的方向，即轴向伸长而引起的。尽管如此，将它们简单地分为这两种也是不容易的。近视的病因学还未完全阐明，能完全治愈近视的药剂也尚未发现。
在大多数情况下，近视是通过矫正眼的折射来进行治疗的。若考虑到生活质量和方便学习等情况，则通过配带，眼镜来矫正眼的折射并不是一个理想的方式。利用隐形眼镜来矫正眼的折射经常会引起并发症，也可能发生角膜溃疡，严重时可能导致失明。此外，最新的利用角膜外科手术来治疗近视，有时会因手术失败而没有达到预期的折射能力，此外还可发生手术期间的疼痛和术后角膜混浊。鉴于象上面提到的这些矫正眼的折射和外科手术的方式不是理想的治疗近视的方法，因而人们期望能利用药物来治疗近视。
有资料证明，毒蕈碱I受体拮抗剂和多巴胺受体兴奋剂是有用的、可作为抑制轴伸长的药剂。但是能在临床应用的药剂还没有制造出来。
另一方面，由感光细胞，两极细胞，神经节细胞，水平细胞；无长突细胞等构成的视网膜能将视觉信息传递到中枢神经。这些细胞的功能有助于视网膜功能的实现，以将所接收的视觉信息进行组织后传递到中枢神经。
当视网膜被破坏，产生视觉丧失，光感紊乱和视野障碍时，会导致中枢视网膜动脉和静脉闭塞，先天性夜盲症，糖尿病性视网膜病变，色素性视网膜变性，视网膜脱离，眼色素层炎等。
视网膜疾病的治疗和它们的康复期因疾病的种类和程度不同而不同，具体地说，中枢视网膜动脉闭塞，糖尿病性视网膜病变和视网膜脱离的患者，其视网膜功能几乎不可能完全复原。也许视觉敏度根本没有提高，甚至手术后，视觉敏度也没有完全恢复。此外，目前对于色素性视网膜变性也没有有效的治疗方法，而只是采用象利用太阳镜来避免阳光直射这样的症状治疗。
目前，在用来治疗视网膜疾病的体内疗法中，还未发现能抑视网膜功能退化和使视网膜功能显著恢复的药剂。
视力疲劳是指由于系统的或局部的眼疲劳而导致的睫状肌调节异常。眼疲劳会逐渐增加近点的距离，直到眼睛暂时无法分辨物体的这一点为止。不过，疲劳恢复后，视力就可复原到最初状态。
迄今，对视力疲劳的治疗包括给服象维生素(例如维生素B1和维生素B12)，ATP等这样的药物，但尚未得到显著的疗效。
正如上文提到的那样，没有令人满意的预防和治疗视觉机能障碍的药物，而医生和病人都希望能开发出一种用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂。
如今，在本发明中提供了一种用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂。因此，本发明涉及(1)一种用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，包括结构式[I]化合物或其盐，
其中A环是任意取代的；R1是氢或任意的被护氨基；和R2是能释放质子的基团；(2)按照上述(1)的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中A环被卤原子，硝基，烷基，烷氧基或丁间二烯基(-CH＝CH-CH＝CH-)任意取代，丁间二烯基与6，7，8和9位上的两个相邻碳原子形成苯环；(3)按照上述(1)的，用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中能释放质子的基团是羧基或四唑基；(4)按照上述(1)的，用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中化合物由结构式[II]表示
其中R是烷基；R1是氢或任意被护氧基；和R2是能释放质子的基团；(5)按照上述(4)的，用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中烷基有1-6个碳原子；(6)按照上述(4)的，用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中烷基是异丙基；(7)按照上述(1)或(4)的，用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中R1是氨基；(8)按照上述(1)或(4)的，用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中R2是羧基；(9)按照上述(1)的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中化合物由结构式[III]表示
(10)按照上述(1)的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，它可用于眼的局部给药；(11)按照上述(1)的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，它是一种液体制剂；(12)按照上述(10)或(11)的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，它是一种眼用溶液；(13)按照上述(12)的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，它是一种眼用水溶液；(14)按照上述(11)的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，它是一种注射液；(15)按照上述(13)或(14)的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，它进一步包括一种增溶剂；(16)按照上述(15)的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮；(17)按照上述(16)的，用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中聚乙烯吡咯烷酮的浓度是0.2-20(w/v)％；(18)按照上述(13)到(17)中任一项的、用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，它包括浓度为0.01-2.0(w/v)％的结构式[I]化合物或其盐；(19)按照上述(1)到(18)中任一项的，用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其中视觉机能障碍是眼疲劳，轴性近视或视网膜疾病，以及类似疾病。
在本发明中作为活性组分的化合物具有有效的抗过敏作用和抗炎作用，例如在未审日本专利公开No.10587/1986中公开的。未审日本专利公开No.258083/1995中公开了用于本发明的化合物对由睫状肌松弛导致的近视有预防和治疗效果。而直到本发明作出才发现，用于本发明的化合物具有优越的预防和治疗视力疲劳，抑制轴伸长的作用，并因此具有优越的预防和治疗轴性近视，抑制视网膜功能退化和视网膜功能恢复作用，也因此具有优越的预防和治疗视网膜疾病的作用。
图1所示为实验例1中测定的CV(T)/CV(O)，变异系数(CV)是6个病人A-F在给予测试药物前(0天)，给药后7天和14天测定的，其中给药前(0天)的平均变异系数为CV(0)，给药后7天和14天的平均变异系数为CV(T)，其中T是7或14。在图中，横坐标轴表示给药期间(7天和14天)，纵座标轴表示CV(T)/CV(O)。
图2所示为眼睑缝合后2天时ERG的a波的振辐，其中每个柱表示均值±标准误差。
图3所示为眼睑缝合后2天时ERG的b波的振幅，其中每个柱表示均值±标准误差。
图4所示为睑眼缝合后2天时ERG的振动势的振幅，其中每个柱表示均值±标准误差。
在结构式[I]中，A环上的取代基可以是，例如，卤素原子，硝基，烷基，烷氧基，与6、7、8和9位上相邻的两个碳原子形成苯环的丁间二烯基(-CH＝CH-CH＝CH-)等等。
卤素原子是氯、溴、氟等。
烷基优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基等。更优选带有1-3个碳原子的直链或支链烷基。
烷氧基优选具有1-4个碳原子。所述烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
一个或多于一个，相同的或不同的取代基可以取代在A环的任意位置上。
在结构式[I]和[II]中，任意被护氨基R1上的保护基是，例如(1)2-7个碳原子的链烷酰基，它可带有1-3个选自下列基团的取代基(a)卤素原子(例如氯，溴和氟)，(b)1-7个碳原子的链烷酰基(例如甲酰，乙酰，丙酰，异丙酰，正丁酰，异丁酰，正戊酰，异戊酰，新戊酰和正己酰)，和(C)硝基；这样的链烷酰基的实例为乙酰，丙酰，异丙酰，正丁酰，异丁酰，正戊酰，异戊酰，新戊酰，和正己酰；(2)7-11个碳原子的芳羰基；它可带有1-3个选自上述(a)，(b)和(c)的取代基，这样的芳羰基的实例为苯甲酰基，P-甲苯甲酰，1-萘酰和2-萘酰；(3)2-7个碳原子的烷氧羰基，它可带有1-3个选自上述(a)，(b)和(c)的取代基，这样的烷氧羰基的实例为甲酯基，乙酯基，正丙酯基，异丙酯基，和叔丁酯基；(4)7-11个碳原子的芳氧羰基，它可带有1-3个选自上述(a)，(b)和(c)的取代基，这样的芳氧羰基的实例为苯氧基羰基；(5)8-13个碳原子的芳烷基羰基，它可带有1-3个选自上述(a)，(b)和(c)的取代基，这样的芳烷基羰基的实例为苄基羰基和苯乙基羰基；(6)8-13个碳原子的芳烷氧羰基，它可带有1-3个选自上述(a)，(b)和(c)的取代基，这样的芳烷氧羰基的实例为苄酯基和苯乙酯基；(7)任意带有1-3个选自上述(a)(b)和(c)的取代基的邻苯二甲酰；(8)6-10个碳原子的芳磺酰基，它可带有1-3个选自上述(a)，(b)和(c)的取代基，这样的芳磺酰基的实例为苯磺酰和甲苯磺酰基；(9)1-6个碳原子的烷基磺酰基，它可带有1-3个选自上述(a)，(b)和(c)的取代基，这样的烷基磺酰基的实例为甲磺酰基，乙磺酰基，和正丙磺酰基；(10)1-6个碳原子的烷基，它可带有1-3个选自上述(a)，(b)和(c)的取代基，和氨基，这样的烷基的实例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和正己基；(11)7-19个碳原子的芳烷基，它可带有1-3个选自上述(a)，(b)和(c)的取代基，这样的芳烷基的实例为苄基，苯乙基，二苯甲基和三苯甲基；以及类似基团。
氨基的保护基包括，例如，2-7个碳原子的链烷酰基，7-11个碳原子的芳羰基，2-7个碳原子的烷氧羰基，7-11个碳原子的芳氧羰基，8-13个碳原子的芳烷基羰基，和8-13个碳原子的芳烷氧羰基，它们都可带有1-3个选自上述(a)卤素原子，(b)1-7个碳原子的链烷酰基和(c)硝基的取代基。
R1优选为未取代的氨基。
在结构式[I]和[II]中，R2代表的，能释放质子的基团的实例为容易释放H+成为阴离子的基团，如羧基，四唑基，三氟甲烷磺酰基氨基(-NHSO2CF3)，膦酰基和磺基，它们可以是任意长的，只要能在生物或生理条件下(例如象氧化，还原和生物酶水解这样的体内反应)或通过化学作用释放质子，或者能转化为这样的基团的基团，它们可由下列基团保护被合适的取代基(例如，1-4个碳原子的烷基，如甲基和正丁基)任意取代的烷基，任意取代的酰基(例如，2-4个碳原子的链烷酰基，如乙酰和丙酰，它们可被卤素原子任意取代，以及被卤素原子或氨基任意取代的苯甲酰基)等等。
能释放质子的基团是，例如，优选羧基和四唑基，尤为优选羧基。
在结构式[II]中，R代表的烷基优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基和正己基。优选1-3个碳原子的直链或支链烷基。R尤其优选为异丙基。
结构式[I]化合物优选为式[II]化合物，更优选为式[III]化合物。
结构式[I]化合物可通过，例如，用结构式[IV]化合物
其中每个符号的定义如上，与活泼亚甲基化合物或乙炔基羧酸衍生物反应，之后进行水解制得。
活泼亚甲基化合物的实例包括乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，氰基乙酸甲酯，氰基乙酸乙酯，氰基乙酰胺，丙二腈，草乙酸乙酯，丙二酸二乙酯，丙二酸二甲酯，苯酰乙酸乙酯，3-氧-正己酸甲酯等等。这些活泼亚甲基化合物的用量相当于每摩尔起始化合物[IV]或其盐的约1-10倍摩尔。
乙炔基羧酸衍生物的实例包括乙炔基二羧酸二甲酯，乙炔基二羧酸二乙酯，丙炔酸甲酯(methylpropiolate)，丙炔酸乙酯等。当使用丙炔酸酯时，可将中间体氨基丙烯酸酯衍生物分离出来。此外，也可不分离而进行闭环反应。这些乙炔基羧酸衍生物的用量相当于每摩尔起始化合物[IV]或其盐的约1-10倍摩尔。
一般说来，该反应优选在碱性条件下进行，碱的实例为有机胺，如伯胺(例如正丁基胺，苄胺和苯胺)，仲胺(例如二乙胺，二丙胺，二丁胺，哌啶，吡咯烷和吗啉)，叔胺(例如1，8-二氮二杂环[5，4，0]-7-十一碳烯和三乙胺)，以及杂环碱(例如咪唑和2-甲基咪唑)。这些有机碱的用量相当于每摩尔起始化合物[IV]或其盐的约催化量到5倍摩尔。
该反应优选在有机溶剂中进行，有机溶剂的实例为醇，如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇；芳烃，如苯和甲苯；二甲基甲酰胺等。对反应温度，反应时间以及其它反应条件没有特别的限制。一般，反应温度是从室温到接近所用溶剂的沸点，约1-24小时。需要时，活泼亚甲基化合物-氰基乙酰胺的氨基可在生产时被保护起来，所说的保护可按照相应领域中的常规方法进行。
水解条件是常规酸水解的条件。例如，用过量的硫酸，盐酸，磷酸等，水解通过单独的所述的酸的反应进行，或在有机溶剂中进行，如有机酸(例如甲酸和乙酸)，或象甲醇，乙醇，丙醇和丁醇这样的醇，之后通常将该混合物加热到约50-150℃。而反应时间将根据所用的化合物的种类来变化，一般从约1小时到几天。
式[I]化合物也可被转化为药学上可接受的盐后使用。这样的盐的实例包括与无机碱和有机碱这样的碱形成的盐，以及与无机酸、有机酸，碱性或酸性氨基酸等形成的酸加成盐。
无机碱的实例为钠和钾这样的碱金属；钙和镁这样的碱土金属；铝；铵等。
有机碱的实例为伯胺(例如乙醇胺)，仲胺(如二乙胺，二乙醇胺，二环己胺和N，N’-二苄基1，2-乙二胺)，叔胺(如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶和三乙醇胺)，等等。
无机酸的实例为盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等。
有机酸的实例为甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，等等。
碱性氨基酸的实例为精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸，酸性氨基酸的实例为天冬氨酸和谷氨酸。
化合物[I]的盐可按照，例如，未审日本专利公开Nos.10587/1986，10588/1986，和88298/1979，US-A-4267332中公开的方法或与它们类似的方法进行制备。
正如后面将要提到的实验例中显示的那样，化合物[I]及其盐具有优秀的治疗视力疲劳的作用，对轴伸长的抑制作用，对视网膜功能退化的抑制作用，和视网膜功能恢复作用。因此，它们可用作预防和治疗视觉机能障碍的药剂。
本发明的用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂具有低毒性，可通过口服或非胃肠途径，安全地给予象人，兔子，狗，猫，牛，马，猴等这样的哺乳动物给药。
本发明的用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂可通过，例如，将化合物[I]或其盐与药学上可接受的载体进行混合来制备。
药学上可接受的载体包括，例如，常用作制剂原料的各种有机或无机载体，如用于固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等，用于液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，增粘剂，等渗剂，缓冲剂，镇痛剂等，它们可被恰当地使用。需要时，也可通过常规方法加入防腐剂，螯合剂，抗氧剂，着色剂，甜味剂，香料，芳香剂，以及其它用于制剂的添加剂。
合适的赋形剂的实例包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素，轻无水硅酸等。
合适的润滑剂的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，胶态二氧化硅等。
合适的粘合剂的实例包括蔗糖，甘露糖醇，麦芽糖醇，淀粉，明胶，阿拉伯树胶，黄蓍胶，结晶纤维素，糊精，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，精氨酸钠(Sodium arginate)，几丁质，脱乙酰壳多糖等。
合适的崩解剂的实例包括淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，croscarmellose sodium，羧甲基淀粉钠，几丁质，脱乙酰壳多糖等。
合适的溶剂的实例包括注射用水，醇(例如乙醇，丙二醇，聚乙二醇，甘油等)，脂肪和油(例如橄榄油，芝麻油，花生油，棉子油，蓖麻油，玉米油等)，等等。
合适的增溶剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮，环糊精，咖啡碱，聚乙二醇，丙二醇，甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆甾醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。
合适的悬浮剂的实例包括表面活性剂(例如十八烷酰三乙醇胺，十二烷基硫酸钠，十二烷基氨基丙酸，卵磷脂，单硬脂酸甘油酯和吐温80)，亲水性聚合物(例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，阿拉伯树胶，明胶，清蛋白等)，等等。
合适的增粘剂的实例包括蛋黄卵磷脂，明胶，阿拉伯树胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯醇，聚丙烯酸钠，藻酸钠，果胶等。
合适的等渗剂的实例包括山梨醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇，葡萄糖，氯化钠等。
合适的缓冲剂的实例包括磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液等。
合适的镇痛剂的实例包括苄醇等。
合适的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯，氯苄烷铵，氯化苄乙氧铵，氯代丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸及其盐，p-chlorometaxylenol，氯甲酚，乙基汞硫代水杨酸钠等。
合适的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸二铵，柠檬酸钠，缩聚磷酸钠等。
合适的抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐，抗坏血酸，α-生育酚，半胱氨酸等。
合适的着色剂的实例包括焦油颜料，甘草浸膏，核黄素，氧化锌等。
合适的甜味剂的实例包括葡萄糖，蔗糖，果糖，蜜，葡糖二酸，甘草等。
合适的香料的实例包括香草醛，薄荷醇，玫瑰油等。
合适的芳香剂的实例包括小茴香油，冰片，薄荷醇等。
除了上面提到的以外，琼脂，酪蛋白，胶原蛋白等也是药学上可接受的载体。
合适的情况下，也可向制剂中加入其它用于预防和治疗视力疲劳的药剂，如以维生素(例如维生素B1，维生素B12等)，ATP等作为活性组分的药物；用于预防和治疗近视的药剂，如新斯的明硫酸一甲酯，托品酰胺，以及以它们作为活性组分的药物；其它具有视网膜功能改善作用的药物，如烟酸维生素E[JuvelaN(商标，由EISAI CO.，LTD.制造)；和其它具有不同功效的组分。
考虑到化合物[I]和其盐的稳定性，当本发明的用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂以含水液体的形式使用时，它的PH为4-9。
口服制剂可以是，例如，固体制剂(例如粉末，颗粒剂、片剂和胶囊)或液体剂(例如乳剂，糖浆和悬浮液)。
例如片剂的备方法可以是将上述赋形剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂等适宜的添加剂加入到化合物[I]或其盐中，然后压制该混合物。也可在压制后进一步加入上述甜味剂，香料，芳香剂等，或用本领域熟知的方法覆膜，以成肠溶片或控释制剂。用于这一点的成膜剂包括，例如羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素，乙基纤维素等。
悬浮液的制备方法是，例如，将化合物[I]或其盐悬浮于上面提到的溶剂中。需要时，也可恰当地使用上述悬浮剂。
非胃肠道制剂包括，例如注射液，用于眼局部给药的制剂等。注射包括皮下注射，静脉内注射，肌内注射等。注射液可以是含水的或不含水的，溶液或悬浮液。
用于眼局部给药的剂包括眼用溶液，眼药膏，凝胶等，尤为优选眼用溶液，它可以是含水的或不含水的，溶液或悬浮液。
本发明的用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂优选用作眼局部给药的制剂。更优选用作眼用溶液，特别是眼用水溶液。
水性注射液的制备方法是，例如，将化合物[I]或其盐与上述防腐剂，等渗剂，增溶剂等一起溶于注射用水中。油性注射液的制备方法是将化合物[I]或其盐溶解于或悬浮于丙二醇，橄榄油，芝麻油，棉子油等溶剂中。
眼用水溶液的制备方法是，例如，将蒸馏水加热后，将防腐剂溶于其中，加入增溶剂，然后再加入并充分溶解化合物[I]或其盐。需要时，也可加入缓冲液，等渗剂，螯合剂，增粘剂等。
增溶剂优选聚乙烯吡咯烷酮，环糊精，咖啡碱等，尤为优选聚乙烯吡咯烷酮。当使用聚乙烯吡咯烷酮时，化合物[I]及其盐的溶解性显著提高，并具有更高的稳定性[参见未审日本公开No.123116/1987，即日本专利特许公开No.78614/1992]。
例如，所用的聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为约25,000-约120,000，优选约40,000(例如聚乙烯吡咯烷酮K30)。一般，聚乙烯吡咯烷酮以0.2-20(w/v)％的浓度加入，优选0.5-15(w/v)％，尤为优选1-10(w/v)％。
尤为优选的缓冲剂是硼酸盐缓冲液。当使用硼酸盐缓冲液时，与象磷酸盐这样的、其它的缓冲液相比，可得到刺激性更小的液体。在这种情况下，硼酸以0.2-4(w/v)％的浓度加入，优选0.5-2(w/v)％。
制备眼用悬浮水液时，除加入上述用于眼用水溶液的添加剂外，还可适当加入上面提到的悬浮剂。
上述眼用水溶液和眼用悬浮水液的PH优选4-9，尤其优选5-8。
眼用非水溶液的制备方法是，将化合物[I]或其盐溶于或悬浮于象醇(例如乙醇，乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，甘油等)这样的含水溶剂和象脂肪和油(例如橄榄油，芝麻油，花生油，棉子油，蓖麻油，玉米油等)这样的油性溶剂中。
制备眼膏时，可以利用，例如，凡士林，软膏基质(plastibase)，液体石蜡等作为基质。
制备眼用凝胶时，可以利用，例如，羧乙烯聚合物，乙烯马来酐的聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段其聚物，树胶(gellan gum)等作为基质。
本发明的用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，其剂量将根据给药途径，疾病的种类，症状，病人的年龄和体重等情况而定，例如，优选给有视力疲劳，轴性近视或视网膜疾病的成年病人用眼用水溶液，该眼用水溶液含有作为活性组分的化合物[I]或其盐，其浓度为0.01-2.0(w/v)％，优选0.1-1.0(w/v)％，根据症状确定每次用量为病人的每只眼内滴1到几滴，每天滴1到几次，优选每天滴2-5次。
本发明将利用下述实施例进一步详细描述，并通过实验例来阐明本发明的疗效，但这些都不是对本发明的限制。实施例1眼用水溶液(配方)化合物[III] 5g硼酸9g四硼酸钠16g聚乙烯吡咯烷酮K30 20g对羟基苯甲酸甲酯0.26g对羟基苯甲酸丙酯0.14g盐酸适量无菌净化水 加至总量为1000ml(pH6.0)(制备方法)将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶于加热后的无菌净化水(800ml)，然后依次加入硼酸，四硼酸钠，聚乙烯吡咯烷酮K30和化合物[III]，并使它们溶解。冷却后，加入盐酸将PH值调到6.0，并加入无菌净化水使总量为1000ml。将该混合物经0.22μm膜滤器过滤灭菌，然后装入预定容器，从而制得眼用水溶液。实施例2眼用水溶液(配方)化合物[III]5g硼酸 16g四硼酸钠 10g聚乙烯吡咯烷酮K30 20g咖啡碱 2g聚乙二醇(平均分子量4,000) 5g对羟基苯甲酸甲酯 0.26g对羟基苯甲酸丙酯 0.14g盐酸 适量无菌净化水 使总量为1000ml(pH6.0)(制备方法)将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶于加热后的无菌净化水(800ml)，然后依次加入硼酸，四硼酸钠，聚乙烯吡咯烷酮K30，咖啡碱，聚乙二醇和化合物[III]，并使它们溶解。冷却后，加入盐酸将PH值调到6.0，并加入无菌净化水使总量为1000ml。将该混合物经0.22μm膜滤器过滤灭菌后装入预定容器，从而制得眼用水溶液。实施例3眼用水溶液(配方)化合物[III] 2.5g硼酸16g四硼酸钠7g聚乙烯吡咯烷酮K30 20g对羟基苯甲酸甲酯0.26g对羟基苯甲酸丙酯0.14g氢氧化钠适量无菌净化水 使总量为1000ml(pH7.5)(制备方法)将无菌净化水(800ml)加热后，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加热溶于其中，并将该溶液冷却至室温。然后，依次加入硼酸，四硼酸钠和聚乙烯吡咯烷酮K30，并使它们溶解。再加入化合物[III]并使其溶解。加入氢氧化钠将PH值调到7.5，并加入无菌净化水使总量为1000ml。将该混合物经0.22μm膜滤器过滤灭菌后装入预定容器，从而制得眼用水溶液。实施例4眼用水溶液(配方)化合物[III]5g硼酸 16g四硼酸钠 7g聚乙烯吡咯烷酮K30 20g对羟基苯甲酸甲酯 0.26g对羟基苯甲酸丙酯0.14g氢氧化钠适量无菌净化水 使总量为1000ml(pH8.0)(制备方法)将无菌净化水(800ml)加热后，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加热溶于其中，并将该溶液冷却至室温。然后依次加入硼酸，四硼酸钠和聚乙烯吡咯烷酮K30，并使它们溶解。再加入化合物[III]并使其溶解。加入氢氧化钠将PH值调到8.0，并加入无菌净化水使总量达到1000ml。将该混合物经0.22μm膜滤器过滤灭菌后装入预定容器，从而制得眼用水溶液。实施例5眼用水溶液(配方)化合物[III] 10g硼酸16g四硼酸钠7g聚乙烯吡咯烷酮K30 20g对羟基苯甲酸甲酯0.26g对羟基苯甲酸丙酯0.14g氢氧化钠适量无菌净化水 使总量为1000ml(pH8.0)(制备方法)将无菌净化水(800ml)加热后，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加热溶于其中，并将该溶液冷却至室温。然后依次加入硼酸，四硼酸钠和聚乙烯吡咯烷酮K30，并使它们溶解。再加入化合物[III]并使其溶解。加入氢氧化钠将PH值调到8.0，并加入无菌净化水使总量达到1000ml。将该混合物经0.22μm膜滤器过滤灭菌后装入预定容器，从而制得眼用水溶液。实施例6眼用悬浮水液(配方)化合物[III] 10g磷酸二氢钠 50g氯化钠 9g吐温80 20g氯丁醇 3g氢氧化钠适量无菌净化水 使总量为1000ml(pH5.0)(制备方法)将氯丁醇溶于加热后的无菌净化水(800ml)，然后依次加入磷酸二氢钠，氯化钠和吐温80，并使它们溶解。将此溶液冷却至室温。加入氢氧化钠将PH值调至5.0，并加入无菌净化水使总量达到1000ml。将该混合物经0.22μm膜滤器过滤灭菌，然后使事先灭菌的化合物[III]均匀分散其中，从而制得眼用悬浮水液。实施例7油性眼用溶液(配方)化合物[III]20g棉子油 使总量为1000ml(制备方法)将化合物[III]加入预先灭菌的棉子油中，从而得到油性眼用溶液。实施例8眼用软膏(配方)化合物[III]10g液体石蜡 100g白凡士林 加至使总量为1000g(制备方法)预先将液体石蜡和白凡士林加热灭菌，然后将化合物[III]与液体石蜡充分混合，再与白凡士林充分混合，从而得到眼膏。实施例9眼用凝胶(配方)化合物[III] 5g羧乙烯聚合物10g苯乙醇 5g氢氧化钠适量无菌净化水 使总量为1000g(PH7.0)(制备方法)将苯乙醇溶于无菌净化水(800ml)，并经0.22μm膜滤器过滤灭菌。将预先灭菌的化合物[III]悬浮于此溶液中，并将该悬浮液用力搅拌，期间加入灭菌的羧乙烯聚合物并使其溶解。用氢氧化钠将得到的这一溶液的PH值调至7.0，并加入无菌净化水以得到总量为1000g的眼用凝胶。实施例10片剂(配方)化合物[III] 10mg乳糖35mg玉米淀粉150mg微晶纤维素 30mg硬脂酸镁5mg每片 230mg(制备方法)将化合物[III]，乳糖，玉米淀粉，2/3量的微晶纤维素和1/2量的硬脂酸镁混合并制成颗粒。然后，加入其余的微晶纤维素和硬脂酸镁，并将该混合物压制成片剂。实施例11胶囊(配方)化合物[III] 10mg乳糖 90mg微晶纤维素70mg硬脂酸镁 10mg每粒胶囊180mg(制备方法)将化合物[III]，乳糖，微晶纤维素和1/2量的硬脂酸镁混合并制成颗粒。然后加入其余的硬脂酸镁，并将该混合物装入明胶胶囊中，以制得胶囊。实施例12注射剂(配方)化合物[III] 10mg肌醇 100mg苄醇 20mg每安瓿 130mg(制备方法)将化合物[III]，肌醇和苄醇溶于注射用蒸馏水中，总量为2ml，并将该溶液装入安瓿中。整个步骤在无菌条件下进行。实验例1通过给视力疲劳的病人使用本发明的药剂来判断其对视力疲劳的治疗效果按照Taturo Himi提出的近点测视方法[药物对视力疲劳的疗效-通过年龄分析药效，Atarashii Ganka(眼科杂志)，Vol.3，No.9，pp.1247-1253(1986)]，来研究本发明的制剂对视力疲劳的治疗效果。
向到医院治疗视力疲劳的6位患者A-F(年龄20-26)的一只眼睛中滴入本发明的制剂(实施例1中得到的眼用水溶液)，另一只眼睛滴入安熨剂(从本发明的制剂中去除了主药-化合物[III]后制得的眼用水溶液)，每次2滴，一天4次(9点，13点，17点和21点)，持续14天。用装备有持续近点仪的调节联合记录器(accommodopolyrecorder)HS-9E(由Kowa Corp制造)测定患者A-F在滴药前，滴药后7天和14天时的近点，重复测10次。注意每次用来评估的数值是近点消失值，向近点表(指标)靠近直到变模糊的这一点(位置)与眼睛的距离记录为测试值。这与通常用的测试方法稍有不同。因为从实践来看，当受试者的年龄教育程度，和环境背景不同时，采用这一方法能得到稳定且更好的应答(参见上述出版物，pp.1248和1252)。
然后，计算本发明的制剂和安慰剂在上面的10次测定中，近点的均值(M)和标准误差(SD)，并在所得结果的基础上，计算出变异系数CV(SD/M)。已知视力疲劳的加深会导致CV值增大。根据滴药前(0天)，滴药后7天和药后14天所测得的结果计算出6个病人A-F的平均变异系数(CV)，用滴药前(0天)的平均变异系数作为CV(O)，滴药后7天和14天的平均变系数作为CV(T)，T为7或14，然后计算出本发明的制剂和安慰剂的CV(T)/CV(O)(T为7或14)。结果见表1和图1。
表1滴加测试药物后7天和14天的CV(T)/CV(O)测试药物 滴注后7天 滴注后14天CV(7)/CV(O) CV(14)/CV(O)本发明制剂0.78 0.87安慰剂 1.02 1.12从表1和图1的结果可以看出，滴注本发明制剂的眼睛，与滴注前相比，滴注后7天和14天时显示出较低的CV值(小于1)。与此对照，滴注安慰剂的眼睛，其CV值没有降低(大于1)。因此，本发明的制剂在临床试验中，显示出优越的对视力疲劳的治疗效果，并可在临床上用于治疗视力疲劳。实验例2通过给予本发明的药剂来判断其对轴性近视的治疗效果(方法)以7天大的雄性白色leghom小鸡作为实验动物。将其在600lux光照下饲养12小时(800-2000)肌内注射盐酸氯胺酮[ketalar(商标，SankyoCompany，Limited)]和盐酸赛拉嗪[Celactal(商标，Bayer ltd.)]的混合物使小鸡麻醉。将其一只眼睛的上下眼睑在边缘处缝合(下文中将以这种方式缝合的眼睛称之为缝合眼)，缝合后4天，将眼睑打开，用扫描型超声波(Z-1000，通用的)测定两只眼的前房纵深，晶状体厚度和玻璃体室纵深。以实施例4和5中得到的含有化合物[III](含量0.5％和1％)的眼用水溶液作为测试药物，在醚麻醉条件下将其从结膜下给予缝合眼10μl，缝合当天和测试当天给2次，从第1天到第3天每天给4次。以同样的方式，给对照组的缝合眼从结膜下给予生理盐水。这两组小鸡的另一只眼未经缝合并给予测试药物(下文中将另一只眼称之为未缝合眼)。(结果)缝合后4天，缝合眼与未缝合眼的玻璃体室纵深的差别见表2。
表2组别玻璃体室纵深(mm)缝合眼-未缝合眼n生理盐水 0.46±0.03 25实施例4的眼用水溶液0.37±0.03*25(0.5％化合物[III])实施例5的眼用水溶液0.34±0.03*25(1％化合物[III])*通过学生t-检验，显著性水平低于5％眼睑缝合后4天，对照组的缝合眼的玻璃体室纵深比未缝合眼的长0.46mm。给予0.5％和1％化合物[III]的测试组的缝合眼与非缝合眼之间分别差0.37mm和0.34mm。因此，化合物[III]能显著抑玻璃体室纵深的伸长。至于前房纵深和晶状体厚度，对照组和给予化合物[III]的组中，缝合眼与未缝合眼之间没有差别。
从上面的结果可明显看出，化合物[III]抑制了由于在小鸡的眼睛上缝合眼睑而引起的玻璃体室纵深的伸长。
本发明的药物制剂明显抑了由于在小鸡的眼睛上缝合眼睑而引起的玻璃体室纵深的伸长。尽管尚未完全阐明，但推测在由眼睑缝合导致的近视的一开始，与视网膜神经传感器有关。在轴性近视模型中看到的多数变化，如玻璃体室纵深的延长，巩膜的伸展，以及脉络膜和视网膜色素上皮层的变薄等，与人的近视中发现的变化类似。因为在直接的模型中，化合物[III]抑制了玻璃体室纵深的加长，所以认为本发明的药物剂可有效地预防和治疗人的轴性近视。实验例3通过给予本发明的药剂来判断其对视网膜功能下降的抑制(方法)用检测视网膜功能的方法中的一种-ERG(视网膜电流图)可从眼球的表面检测出视网膜对光的电位，当出现视网膜疾患时，会出现峰值伸展和振幅降低。由于在中枢视网膜动脉和静脉闭塞，先天性夜盲症，糖尿病性视网膜病变，色素性视网膜变性，视网膜脱离，眼色素层炎等疾病中，ERG会改变，因此可将它作为这些疾病诊断的有用的辅助目标。同时，也有报告证明，眼封闭的小鸡，其在ERG中的振荡电位的振幅降低，视网膜变薄(Takashi Fujikado，Nihon Ganka kiyo，421189-1194，1991)。
在这个实验例中，以白色leghom小鸡作为实验动物，通过ERG引起并记录视网膜的动作电位，以评估视网膜的功能。这一方法将在下面详细描述。
小鸡在温度31±3℃，湿度50±10％，600lux光照条件下饲养12小时(800-2000)。6天大的小鸡在完全黑暗的房间里适应30分钟，并肌内注射10μl/10g体重的盐酸氯胺酮[ketalar(商标，Sankyo Company，Limited)]和盐酸赛拉嗪[Celactal(商标，Bayer，Ltd)]的混合物进行常规麻醉。将其头固定在脑定向性设备上，将不同的惰性电极利用0.5mm直径的铂线分别与左眼的角膜中心和球结膜相连，地线从头部皮肤下引出。在黑暗中适应1分钟后，用3焦尔氙光在距离角膜20cm处，每间隔10秒钟，照射8次，用电位记录器来评测平均的连贯应答。此时得到的ERG作为初值。
给小鸡肌内注射盐酸氯胺酮和盐酸赛拉嗪的混合溶液以使其麻醉。在体视显微镜下切除上下眼睑，并用针，8-0缝合丝线将左眼缝合5针(下文中将以此方式缝合的眼睛称之为缝合眼)。
将测试药物-化合物[III]溶于0.1M NaH2PO4(PH10)溶液中使其浓度为0.5％(调节PH为7.8)，并在缝合当天及次日，第三日，每天腹膜内给药3次，剂量为50mg/kg。以同样的方式给对照组生理盐水。
缝合后2天，用上述相同的方式记录给药后的ERG，并用电位记录器评测平均连惯应答。
缝合后2天测定的ERG的a波幅见图2；b波幅见图3；振动电位的振幅见图4。由于眼睑缝合导致a波的振幅下降到初值的6％。与此对照，给予化合物[III]的这组下降到初值的42％，与对照组相比，显著抑制了波幅的下降。由于眼睑缝合导致b波的振幅下降到初值的8％。与此对照，给予化合物[III]的这组下降到初值的37％，与对照组相比，显著抑制了波幅的降低。由眼睑缝合导致振动电位的振幅下降到初值的10％。与此相对，给与化合物[III]的这组下降到初值的37％，与对照组相比，明显抑制了振幅的下降。
从这些结果可明显看出，化合物[III]显著抑制了由于缝合小鸡的眼睑导致的ERG的a波幅，b波幅和振动电位的振幅的下降。由此可清楚知道，化合物[III]能抑制视网膜功能的降低，也因此知道，本发明的药剂可用作预防和治疗视网膜疾病的药剂。
本发明的用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂具有优越的，对视力疲劳的预防和治疗作用，并显示出抑制轴伸长，抑制视网膜功能退化和视网膜功能恢复。因此，该药剂可有益地用作预防和治疗视觉机能障碍的临床用药。
本申请是以在日本提出的申请176933/1996，213941/1996和314033/1996为基础的，它们的内容被结合在此作为参考。
权利要求
1.一种用于预防和治疗视觉机能障碍的药物组合物，它包括有效量的结构式[I]化合物
其中A环是任意取代的；R1是氢或任意的被保护氨基；和R2是能释放质子的基团；或其盐，以及药学上可接受的载体。
2.权利要求1的组合物，其中A环被卤素原子，硝基，烷基，烷氧基，或与6、7、8和9位上的两个相邻碳原子形成苯环的丁间二烯基(-CH＝CH-CH＝CH-)任意取代。
3.权利要求1的组合物，其中能释放质子的基团是羧基或四唑基。
4.权利要求1的组合物，其中化合物是由结构式[II]表示的
其中R是烷基；R1是氢或任意被保护氨基；和R2是能释放质子的基团；
5.权利要求4的组合物，其中烷基具有1-6个碳原子。
6.权利要求4的组合物，其中烷基是异丙基。
7.权利要求1或4的组合物，其中R1是氨基。
8.权利要求1或4的组合物，其中R2是羧基。
9.权利要求1的组合物，其中化合物是由结构式[III]表示的。
10.权利要求1的组合物，用作眼的局部给药。
11.权利要求1的组合物，呈液体制剂的形式。
12.权利要求10的组合物，呈眼用溶液的形态。
13.权利要求12的组合物，其中眼用溶液是一种眼用水溶液。
14.权利要求11的组合物，呈注射液的形式。
15.权利要求13或14的组合物，进一步含有增溶剂。
16.权利要求15的组合物，其中增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮。
17.权利要求16的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.2-20(w/v)％。
18.权利要求13或14的组合物，包含浓度为0.01-2.0(w/v)％的结构式[I]化合物或其盐。
19.权利要求1的组合物，其中视觉机能障碍是视力疲劳，轴性近视或视网膜疾病。
20.一种包装商品，包括权利要求1到19中任一项所述的药物组合物和一个与此相关的书面印刷品，该书面印刷品标明该药物组合物能或应当能用于治疗视觉机能障碍。
21.一种用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂，它包括结构式[I]的化合物
其中A环是任意取代的；R1是氢或任意被护氨基；和R2是能释放质子的基团，或其盐。
22.一种预防和治疗视觉机能障碍的方法，包括需要时给病人给药有效治疗量的结构式[I]化合物或其盐
其中A环是任意取代的；R1是氢或任意被护氨基；和R2是能释放质子的基团，
23.结构式[I]化合物或其盐用于预防和治疗视觉机能障碍的应用
其中A环是任意取代的；R1是氢或任意被护氨基；和R2是能释放质子的基团，
24.结构式[I]化合物或其盐在制造用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂中的应用
其中A环是任意取代的；R1是氢或任意被护氨基；和R2是能释放质子的基团，
全文摘要
一种用于预防和治疗视觉机能障碍的药剂,它包括结构式(Ⅰ)的化合物或其盐，其中A环是任意取代的;R
文档编号A61K31/436GK1172644SQ9711553
公开日1998年2月11日 申请日期1997年7月5日 优先权日1996年7月5日
发明者坪井利治, 渡边则子, 小河贵裕, 井坂光良, 和气充典 申请人:武田药品工业株式会社, 千寿制药株式会社