专利名称：由一种雌激素化合物和一种保孕化合物组成的激素组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗化学领域，并且更具体地涉及激素药物技术领域。
本发明的一个具体目的是通过一种雌激素保孕药(estroprogestative)组合形成的新型药物组合物，所述组合以矫正自然或人工绝经期间的雌激素缺乏为目的或者为了阻止女性在卵巢活动期间排卵。
本发明的一个特别目的是雌激素保孕药组合，其特征在于它是保孕药和雌激素的结合的单位剂量组成，这两种组分同时以其药学剂量存在。
该组合用于通过口服途径给药。
众所周知，女性的预期寿命在过去不到一个世纪的时间里，从不到50岁增长到80岁，而绝经开始的平均年龄保持不变。因此，女性将有三分之一的时间处于雌激素缺乏状态，这会导致患骨质疏松和心血管疾病的危险的增加。
适于绝经的连续代替治疗可治愈更年期症状并且防止骨质疏松和疾病的开始。它引起人工周期，并紧接着发生撤药性出血。该治疗方案特别适合于那样的女性，她们的绝经发生在近期，但是时间长时，并不总是被很好地接受，这可部分解释不良的治疗观察结果(DRAPIERFAURE E.；Gynécologie.1992，43271-280)。
为了克服这些缺点，联合起来的组合就更加完美，其中两种组分同时施用，保孕药通过引起子宫内膜的萎缩而具有永久性抵抗雌激素的子宫内膜增生效应，因此，撤药性出血消失(HARGROVE J.T.，MAXSONW.S.，WENTZ A.C.，BURNETT L.S.，Obstet Gynecol，1989，73606-612)。
该“非周期”方案更加特别地适合于那些过去绝经已经治愈的女性。为了改进适于绝经的代替激素治疗的长期观察结果，可以以连续组合的方式开方。
组合代替治疗中使用的保孕药的剂量一般可从连续方案中通常开的药方中得出。当对接受代替雌激素治疗的绝经后女性不连续给保孕药时，每个周期长于10天，后者中剂量的选择要控制在一段时间后所引起的子宫内膜增生小于1％(WHITEHEAD et al.，J.reprod.Med,1982，27539-548，PATERSON et al，Br Med J，1980，22 March822-824)。
在组合治疗中，这些相同的保孕药是以连续治疗中所确定的有效剂量的一半使用的这是微粒化黄体酮、6-去氢逆孕酮(FOX H.，BAAKJ.，VAN DE WEIJER P.，ALAZZAWI E.，PATERSON M.，JOHNSON A.,MICHELL G.，BARLOW D.，FRANCIS R.，7th International Congresson the Menopause，Stockholm，20-24 June 1993，abstr 119)和6α-甲-17-羟孕酮醋酸酯(BOCANERA R.，BEN J.，COFONE M.，GUINLEI.，MAILAND D.，SOSA M.，POUDES G.，ROBERTI A.，BISO T.，EZPELETA D.，PUCHE R.，TOZZINI R.，7th International Congresson the Menopause，Stockholm，20-24 June 1993，abstr 40)的实例，使用剂量分别为100、10和5毫克/天，在临床上以及按子宫内膜的标准都具有积极的效果。
在保孕药中，诺美孕酮醋酸酯是最有效的之一。诺美孕酮醋酸酯是从19-去甲孕酮衍生而来的非雄激素保孕药，绝经期间它在连续给药中的使用剂量为5毫克/天，12天为一周期，并与不同类型的雌激素结合使用，从而防止了子宫内膜增生，这可从对150位女性一年的多中心研究中看出(THOMAS J.L.，BERNARD A.M.，DENIS C.，7thInternational Congress on the Menopause，Stockholm，20-24 June1993，abstr 372)。
在一研究中确认了没有发生增生，该研究中对已经用经皮雌二醇治疗的女性以相同的剂量进行诺美孕酮醋酸酯给药，14天为一周期(BERNARD A.M.et al.Comparative evaluation of twopercutaneous estradiol gels in combination with nomegestrolacetate in hormone replacement therapy.XIV World Congress ofGynecology and Obstetrics，FIGO，Montreal，24-30 September1994)。
组合治疗通常以连续方式使用，即没有间断。然而一些人喜欢以间歇方式使用，例如每月25天(BIRKAUSER M.ET AL；Substitutionhormonaleune indication bien posée et des schémasdetraitement individuels sont déterminants pour le succès dutraitement，Méd.et Hyg.，1995，531770-1773)。治疗间歇的目的是消除保孕药对雌二醇合成和黄体酮受体所产生的抑制，并且还可以避免降低激素依赖性组织的接受性能。
根据本发明所使用的黄体酮是通过口服途径具有活性的诺美孕酮醋酸酯。
使用的雌激素是游离的或酯化的雌二醇，或者孕马血清(equine)共轭雌激素，它是按照通过口服途径具有活性的制剂的形式提供并且特别是戊酸雌二醇酯。
诺美孕酮醋酸酯和游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素是通过下列允许以口服途径给药的形式中的一种形式给药明胶胶囊、胶囊、丸剂、粉末药囊、片剂、衣片剂、糖衣片剂等。
本发明的特征在于它是由新型雌激素保孕药组合组成，通过口服途径具有活性，并以组合方式给药。本发明的另外一个目的是它在矫正雌激素缺乏症、防止绝经后女性的骨质疏松和心血管疾病或者停止女性在卵巢活动期间排卵时的用途。
根据本发明基于诺美孕酮和游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素的组合物以连续或间歇方式给药，每月21-25天。
根据本发明的一个特殊实施方案，组合物包含的诺美孕酮醋酸酯的量为1.5-3.75毫克；游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素的量为0.5-3毫克。优选地，最佳制剂包含每天2.5毫克诺美孕酮醋酸酯以及或者1.5毫克游离雌二醇，或者2毫克雌二醇酯，或者0.625毫克孕马血清共轭雌激素。
组合给药方法可有几个治疗适应症。在绝经后女性中，雌激素保孕药组合是用来补偿由于绝经的雌激素缺乏引起的功能紊乱，同时维持子宫内膜的萎缩并避免她们中大部分出现撤药性出血。
在卵巢活动期间的女性、年轻女性或处于绝经前的女性中，采用激素组合进行周期性的给药可以阻止排卵并能发挥避孕功效，已经证实诺美孕酮能够阻止LH和FSH的排卵峰，起始剂量1.25毫克/天(BAZIN B.et al，Effect of nomegestrol acetate，a new 19-norprogesterone derivative on pituitary ovarian function inwomen.Br.J.Obstet.Gynaecol.，1987，941199-1204)。当激素组合是用于避孕目的时，诺美孕酮醋酸酯的目的是阻止排卵，而激素化合物则是补偿低雌激素并保证较好地控制周期。
本发明的另外一个目的是获得新型药物组合物的方法。
根据本发明的制备方法由对活性组分和一种或多种药学可接受的无毒惰性赋形剂进行混合组成，其中所述活性组分为诺美孕酮醋酸酯和游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素。
可以提及的赋形剂为粘合剂和增溶剂、压缩剂、碎裂剂和滑动剂。
该混合物可以经受直接压缩或多步压缩而形成片剂，如果需要的话，片剂表面可以用薄膜、漆涂层或包衣保护。通过直接压缩生产片剂允许对稀释剂、粘合剂、碎裂剂和滑动剂比例进行最大限度的减小。
明胶胶囊的生产可以通过混合活性组分与一惰性稀释剂和滑动剂进行。
片剂尤其包含大量稀释剂，例如乳糖、用于直接压缩以NEOSORB 60为名出售的山梨糖醇、Palatinite，它是-D-吡喃型葡萄糖苷1，6-甘露醇和-D-吡喃型葡萄糖苷1，6-葡糖醇异构体的等摩尔混合物的注册商标，该混合物结晶两摩尔水、甘露醇、山梨糖醇或以Ludipress为名销售的乳糖/PVP混合物。
压缩粘合剂一般是微晶纤维素，例如它们以AVICEL PH 101或AVICEL PH 102为名销售。
聚乙烯吡咯烷酮扮演重要角色，可使得粉末的凝聚和物质的压缩变得容易。所使用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为10000-30000，例如12-30级的Povidone和Kollidon。
混合物还包含滑动剂或防静电剂，这样粉末不会在加料斗中凝聚。在这方面，可以提及的有胶体硅石，它们以AEROSIL 100或AEROSIL200为名出售。
该混合物还可以包含碎裂剂，它可遵照药学标准进行碎裂或破碎。可以提及的有用碎裂剂包括交联乙烯吡咯烷酮的聚合物，例如以Polyplasdone或Polyclar AT为名出售的那些聚合物，羧甲基阿米酮，例如以Amigel或Explotab为名出售的那些，交联羧甲基纤维素或交联羧甲醚纤维素(croscarmelloses)，例如以AC-DI-SOL为名出售的化合物。
另外，包含润滑剂的制剂可以促进片剂从片剂压缩机中压缩和顶出。可以提及的润滑剂有Precirol为名出售的棕榈硬脂酸甘油酯(glycerol palmitostearate)、硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
压缩后，片剂可以被包衣以保证它们的储存或者便于吞咽。
包衣剂或者是诸如纤维素邻苯二甲酸酯之类的纤维素原，或者是Sepifilm ECL型的聚乙烯原，或者是诸如用于Sepisperse DR，AS，APOR K(着色的)型糖衣的糖之类的蔗糖原。另外，无论包衣与否，该片剂可以使用植物或合成着色剂(例如喹啉黄漆或E 104)进行表面或全部着色。
不同成分的比例根据所生产的片剂类型而变。
活性成分的含量，对于诺美孕酮醋酸酯来说为1.5-3.75毫克，对于游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素来说为0.5-3毫克。稀释剂占总量的20-75％，滑动剂占总质量的0.1-2％，压缩粘合剂占2-20％，聚乙烯吡咯烷酮占0.5-15％，作为碎裂剂的交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基阿米酮占2-5.5％，交联羧甲醚纤维素占2.0-3.0％。
润滑剂的量依它自己的类型而变，为0.1-3.0％。
本发明的组合物用于每天给药一次。然而，根据治疗要求给药也可以分开(每天两次)或者另一方面，也可重复一次(每天两片)。
下面的实施例说明本发明。它们决不构成任何限制。实施例1含4毫克活性成分的片剂活性成分-雌二醇1.5毫克-诺美孕酮醋酸酯2.5毫克微晶纤维素 22.4毫克(AVICEL PH 102为名出售)乳糖 60毫克聚乙烯吡咯烷酮 8.4毫克胶体硅石 1.2毫克棕榈硬脂酸甘油酯 3.6毫克着色剂E.104 0.4毫克制成的片剂的平均重量为100毫克。实施例2
适于绝经的激素代替治疗的两个连续组合方案期间的临床耐受性研究。
在两个接受治疗A和C的平行试验组中进行24周的试验性研究。治疗A●诺美孕酮醋酸酯，剂量2.5毫克/天，每天给药＋经皮的17β-雌二醇，剂量1.5毫克/天，每天给药。
●诺美孕酮醋酸酯以片剂的形式给药，经皮的17β-雌二醇以凝胶的形式给药。治疗C●诺美孕酮醋酸酯，剂量2.5毫克/天，每天给药＋戊酸雌二醇酯，剂量2毫克/天，每天给药。
●诺戊酸雌二醇酯以片剂的形式给药。
试验性研究是用来评价对于绝经女性使用两种激素代替治疗方案期间的子宫内膜临床耐受性，该方案即连续组合方式治疗A或C中所谓的“无周期”组合。子宫内膜临床耐受性是从发生或不发生阴道出血，它们的强度，它们的频率以及阴道内回波描记检查等中所得数据中进行评价。
本研究的另一目的是评估一般临床耐受性(体重、血压、乳房症状)、生物耐受性(Formule Numeration Sanguine(血细胞计数)、糖血、胆固醇……)，以及治疗的观察结果。
对象的选择是按“包含”准则的函数进行的。这些准则按下面条件操作-绝经包括年龄超过50岁的自然绝经女性，临床表现为经闭超过12个月，不足10年，这些女性的自然绝经是通过定量分析FSH(促卵泡激素)和雌二醇(即血浆FSH≥20IU/I，血浆E2≤0.11 nmol/l)加以生物学上的确认。
-女性包括没有进行子宫切除的女性，她们的凯特累氏指数(单位为千克的体重/(单位为米的身高)2)≤27，绝经前周期正常，从未接受适于绝经的激素代替治疗，或者说具有良好的激素代替治疗临床耐受性(没有异常出血)，间断了长于6周的时间，由阴道内回波描记测得的子宫内膜厚度≤5毫米，接受适于绝经的激素代替治疗的观点，愿意接受不间断激素治疗，保证接受雌激素保孕药激素治疗至少6月，协议同意遵从研究的要求，她们的心理和智力状况应该让人猜想到治疗的良好观察结果，自被包含之日起不到一年前进行了乳房X射线照相。
在治疗的开始，病人接受包含会诊(C1)，目的是为了证实是否符合所遵守的包含准则，阴道内回波描记正常，并且获得病人关于参与活动的书面同意。
中间会诊(C2)是在治疗的第9和11周之间进行，目的是为了证实乳房和子宫内膜对于治疗具有良好的临床耐受性。
最后，终局会诊(C3)在治疗的第24周期间进行。
愿意继续进行研究的病人可以接受附加24周的雌激素保孕药治疗，研究期间接受同样的治疗方案。因而研究的延伸允许对48周研究进行完全的监视。研究分析结果1附后的表I和II，以经闭结果(即0-24周没有出血)与乳房和/或子宫内膜耐受性作为雌激素的函数，显示出了二者间的差异。
表I治疗A诺美孕酮醋酸酯＋经皮的17β-雌二醇
表I续
附加＝24周附加治疗HRT＝激素代替治疗结论16位接受治疗的病人中●1人离开研究，即6％●15人完成24周研究，即94％●13人延长治疗(附加24周)，81％两位病人因与治疗无关的原因没有延长治疗，在治疗协议外继续相同的治疗。
表II治疗C诺美孕酮醋酸酯＋戊酸雌二醇酯，经口服给药
表II续
结论14位接受治疗的病人中●6人离开研究，即43％
●8人完成24周研究，即57％●7人延长治疗(附加24周)，即50％经闭百分比(即24周内未发生出血)＝43％结果IIA-观察结果尽管在A和C两组之间没有明显的区别，治疗A中观察到所有的24周研究期间，治疗终止的天数更少。B-子宫内膜临床耐受性A组中发现了最明显经闭的绝对百分比，阶段II中的差别更明显(治疗的第13到24周)。正如参考文献中所描述，经闭的百分比会随时间增加；因此，对于C组，治疗的首12周为35.3％，末12周为46.1％。
附后的表III、IV和V说明所得结果。经闭关于治疗的分析表III阶段I/1到12周
阶段I没有病人出现子宫出血
表IV阶段II/13到24周
阶段II没有病人出现子宫出血
表V
A.L.A.T.＝丙氨酸转氨酶F.S.H.＝促卵泡激素两组中雌二醇水平的相对变动非常重要(A组Δ％＝567％，C细Δ％＝609％)，p＝0.04表VI说明进行的另一研究。在该另外的研究中，应该注意到对于诺美孕酮醋酸酯，绝对经闭(包括所有形式的雌激素治疗)病人的百分比高于第3月治疗42.5％比33.3％。在上述治疗中，病人必需等到治疗的第12月才能获得该经闭病人的42％百分比，而在这里从3个月中即可获得，同时病人在年龄、体重和绝经后的时间上是可以比较的。另外，在该另外的研究中没有发现雌激素在以前的研究中发挥的作用。另一方面，该研究显示了治疗最后9个月中保孕药的剂量效应(保孕药剂量越低，周期越好控制)。
最后，应该注意到出现6个月的经闭和子宫内膜厚度之间没有相互关系，所述厚度是由阴道内回波描记测量；在二治疗组中，6个月的厚度平均变动为+1.6mm。
表VI病人特征
HRT＝激素代替治疗SBP＝收缩压DBP＝舒张压
权利要求
1.新型激素药物组合物，其特征在于它们通过联合起来的雌激素保孕药组合形成，该组合允许雌激素组分和保孕组分同时给药，与一种或多种药学上接受的惰性无毒赋形剂组合，或者形成混合物，用于以口服途径给药。
2.根据权利要求1的雌激素保孕药组合物，其中雌激素是游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素。
3.根据权利要求1或2的雌激素保孕药组合物，其中雌激素是雌二醇的酯，尤其是戊酸雌二醇酯。
4.根据权利要求1-3之一的雌激素保孕药组合物，其中游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素的剂量是每单位剂量0.5-3毫克。
5.根据权利要求4的雌激素保孕药组合物，其中游离雌二醇的优选剂量是每单位剂量1.5毫克。
6.根据权利要求4的雌激素保孕药组合物，其中雌二醇酯的优选剂量是每单位剂量2毫克。
7.根据权利要求4的雌激素保孕药组合物，其中孕马血清共轭雌激素的优选剂量是每单位剂量0.625毫克。
8.根据权利要求1的雌激素保孕药组合物，其中保孕药是诺美孕酮醋酸酯。
9.根据权利要求1和8的雌激素保孕药组合物，其中诺美孕酮醋酸酯的剂量是每单位剂量1.5-3.75毫克。
10.根据权利要求9的雌激素保孕药组合物，其中诺美孕酮醋酸酯的优选剂量是每单位剂量2.5毫克。
11.根据权利要求1-10之一的雌激素保孕药混合物用于生产治疗绝经后女性雌激素缺乏症的药剂的用途。
12.根据权利要求1-10之一的雌激素保孕药混合物用于生产预防绝经后女性骨质疏松和心血管疾病的药剂的用途。
13.根据权利要求1-10之一的雌激素保孕药混合物用于生产卵巢活动期间给药后阻止女性排卵的药剂的用途。
14.根据权利要求1-10之一的雌激素保孕药混合物用于生产可以以连续或间歇方式给药的药剂的用途。
15.一种制备根据权利要求1-10之一的新型雌激素保孕药组合物的方法，它由雌激素活性组分和保孕药活性组分与一种或多种药学可接受的无毒惰性赋形剂进行混合组成。
全文摘要
本发明涉及治疗化学领域，并且更具体地涉及激素药物技术领域。本发明的一个准确目的是一种新型激素药物组合物，其特征在于它们通过雌激素保孕药组合形成，该组合由雌激素化合物和保孕化合物，与一种或多种药学上接受的惰性无毒赋形剂组合，或者与它们的混合物组成，用于以口服途径给药。本发明还涉及雌激素保孕药混合物的用途，其中雌激素组分和保孕组分以组合方式给药。该联合起来的组合可以以连续或间歇的方式开方，组合物的目的是用于治疗雌激素缺乏症、预防绝经后女性的骨质疏松和心血管疾病或阻止她们在卵巢活动期间排卵。本发明的另外一个目的是制备这些新型药物雌激素保孕药组合物的方法。
文档编号A61K31/57GK1239893SQ97180380
公开日1999年12月29日 申请日期1997年10月8日 优先权日1996年10月8日
发明者M·兰奎廷, J·帕里斯, J·L·托马斯 申请人:泰拉梅斯实验室