专利名称：多用途组合物及其在接触式透镜的清洁和消毒系统中的使用方法
背景技术：
本发明涉及接触式透镜的清洁和消毒领域。特别是，本发明涉及多用途组合物及这些组合物的制备方法。本发明还涉及利用本发明的含有酶和消毒剂的多用途组合物对接触式透镜同时进行清洁和消毒的方法。
在专利和科学文献中已记载了多种清洁接触式透镜的组合物及方法。这些方法中有一些已应用含有表面活性剂或酶的组合物来促进镜片的清洁。首次讨论用蛋白酶来清洁接触式透镜是在Lo等发表在美国验光协会杂志(Journal of The American OptometricAssociation)，第40卷，1106-1109页(1969年)上的文章中。自从Lo等的文章开始，已有许多出版物中描述了利用蛋白酶去除接触式透镜上的蛋白质沉积物的方法，包括美国专利第3,910,296号(Karageozian等人)。
大量用于接触式透镜消毒的组合物及方法也已公开。这些方法的特征是一般都涉及热和/或化学试剂的使用。用于这一目的的有代表性的化学试剂包括有机抗微生物剂，如苯扎氯铵和氯己定，和无机抗微生物剂，如过氧化氢和生成过氧化物的化合物。美国专利第4,407,791和4,525,346号(Stark)描述了用聚合季铵化合物来消毒接触式透镜并保存接触式透镜护理产品。美国专利第4,758,595和4,836,986号(Ogunbiyi)描述了用于相同目的的聚合双胍类化合物。
已经提出了多种同时酶促清洁和消毒接触式透镜的方法。美国专利第Re 32,672号(Huth等人)描述了有关蛋白酶和过氧化物结合使用对接触式透镜同时进行清洁和消毒的方法。日本专利公告57-24526(Boghosian等)中描述了典型的同时清洁和消毒接触式透镜的方法，它涉及到蛋白酶和季铵化合物的使用。加拿大专利第1,150,907号(Ludwig等)描述了双胍(即氯己定)和液态酶组合物结合使用来同时清洁和消毒接触式透镜。美国专利第4,614,549号(Ogunbiyi)描述了各种已溶解蛋白酶结合使用来清洁并加热消毒的方法。在未结案的、普遍指定的美国专利申请第08/156,043号和相应的欧洲专利申请公开第0 456 467 A2号(Rosenthal等)，以及美国专利第5,096,607号(Mowrey-McKee等)中描述了蛋白酶和聚合双胍类化合物或聚合季铵化合物的结合使用。
最早的酶法清洁产品的商业化有赖于稳定的酶片剂的使用。更具体地说，需要使用固体酶清洁组合物，以确保酶在使用前的稳定性。为了使用这样的组合物，必须将含有片剂的单独的包装打开，该片剂必须置于含有溶液的单独的小瓶中，并且该片剂必须溶解以将酶释放到溶液中。由于麻烦而冗长以及潜在的刺激性和毒性，使得这一过程通常仅一周进行一次。
已试图通过浓缩液态酶组合物与稀释剂的结合使用来清洁接触式透镜，以努力避免使用酶片剂的麻烦过程。然而，这些尝试已受到以下事实的阻碍，即浓缩的含水液态酶组合物本身是不稳定的。当蛋白酶置于水溶液中到延长期时(即数月以上)，酶可能失去所有蛋白水解活性或其大部分。可以采取一些步骤使这些组合物稳定化。例如，稳定剂可以在储存期间保护含水液体中的酶不受化学不稳定性问题的影响，这是通过使酶置于静止物理构象达到的。不过，使用液态酶组合物时，与上述酶片剂组合物的使用一样，每次欲对镜片同时进行清洗和消毒时仍需要单独的、额外的混合步骤。另外，由于置于稀释组合物中的液态酶组合物的量是由使用者控制的，使用者的错误可能会导致分散到稀释溶液中的浓缩液太多或太少。
关于在先的试图使浓缩液态酶制剂稳定的其他背景情况可以参见以下专利美国专利第4,462,922号(Boskamp)；第4,537,706号(Severson)；和第5,089,163号(Aronson)。这些专利描述了含有酶的清洁组合物。美国专利第5,281,277号(Nakagawa)和日本公开特许出愿第92-370197号；第92-143718号；和第92-243215号描述了用于处理接触式透镜的液态酶组合物。
在商业上可获得大量用于接触式透镜的清洁、消毒和储存的多用途组合物。这些产品中的主要清洁成分一般都包含表面活性剂。由于在镜片的表面聚集了各种碎片以及积聚的蛋白质沉积物，使得软性接触式透镜变脏了。去除蛋白质沉积物的失败会导致镜片浑浊和损坏。当用表面活性剂来去除镜片上的碎片时，它们不能非常有效地去除蛋白质沉积物。与此相反，蛋白水解剂可非常有效地去除随时间而在镜片上形成的蛋白质沉积物。因此，利用包含表面活性剂的多用途组合物进行的清洁方案仍然需要用蛋白水解剂来去除蛋白质沉积物这一额外步骤。
在美国专利第5,409,546号(Nakagawa等)和欧洲专利申请第0646 641号(Nakayawa等)中提出了使用含有单一酶的多用途溶液来清洁和消毒接触式透镜。这些专利公开的组合物中，酶是稀释浓度的，因此，这些组合物在使用前不需要稀释步骤。然而，这些组合物中酶的稳定性是有限的(在室温下1或2个月)。这些组合物的有限的储存期通常不允许它们商业化。
附图的简要描述
图1是本发明优选实施方案的透视图。
图2是本发明优选实施方案的立面图。
图3是本发明优选实施方案的部件分解立面图。
图4是本发明优选实施方案的关于图3中线4-4的部件分解横截面图。
图5是本发明优选实施方案的关于图2中线5-5的横截面图。
图6是本发明优选实施方案的关于图2中线5-5的横截面图，说明了盖子/活塞装置向下旋转，隔膜被捅破，而酶组合物被释放出来。
图7是本发明的外壳的顶平面图。
图8是本发明的盖子和套环的底平面图。
发明概述本发明涉及用于生成可同时清洁和消毒接触式透镜用的多功能化合物的两部分系统。本发明还涉及利用该两部分系统对接触式透镜同时进行清洁和消毒的方法。该两部分系统包括酶清洁组合物、含水组合物和一种或多种抗微生物剂。该酶组合物提供了浓缩量的酶。该含水组合物提供了稀释溶液。该抗微生物剂包含在酶组合物或者含水组合物中。该两部分系统在将酶组合物与含水组合物混合后即开始使用。
该两部分系统使用了一个两室设备，该设备能够在使用前将酶组合物与稀释组合物分开。本设备的一个特征是，它将隔开的诸组分联结到一个单一瓶状装置中。此特征与在先技术中的系统相比，其优点是无需困难、冗长而麻烦地使用分立的诸容器。与此特征相关的一个事实是，酶只需一次性加入消毒组合物中，由此得到的多用途组合物能够在几个月内多次使用。而现有技术中的大多数系统是，使用者每次清洁其镜片时，都必须将酶加入消毒组合物中。此特征的又一优点是两种组合物是以无菌方式混合的。这是因为含有这两种组合物的瓶状装置是用密闭封口的无菌方式装配的，因此，在该瓶状装置的密闭无菌系统中，进行的是无菌混合。本特征的另一个优点是，它消除了使用者由于向稀释溶液中加入不当量的酶组合物而产生错误的可能性。这一点十分重要，因为在所得多功能溶液中加入不当量的酶或赋形剂(例如盐)可导致不能有效地清洁和消毒镜片，和/或对眼产生毒性。因此，使用者遵循本发明的清洁方案具有很大好处，可以获得最大的清洁效果，并能避免不必要的眼部刺激/毒性。
本发明的另一个特征是，在开始使用以前，酶组分与稀释溶液是分开的。该特征通过使酶在开始使用前处于溶解状态的时间最短，从而将在含水环境下经常会随时间而自然发生的酶活性损失减至最小。此特征允许室温下进行运输，并且在很长的储存期内不会发生显著的酶活性损失。当使用者准备使用此系统时，将该两组分无菌地组合和混合在一起，形成多用途组合物，然后，该多用途组合物可使用约1-3个月。
本发明的清洁和消毒组合物可以使用与已知的清洁或消毒制剂相类似的成分。但是，为了增强该多用途组合物的抗微生物效力，可以进行各种改进。为了延长该混合组分的储存期，还可以加入其他附加成分，例如使用酶稳定剂。
本发明的多用途组合物和方法提供了使用上的更大的便利。这种使用上的便利使得接触式透镜的使用者能每天清洁其镜片，因而能够最大化地蛋白水解清洁他们的镜片。已发现，每天使用本发明多用途组合物中的液态酶组合物，与目前所使用的一周进行一次酶清洁的方案相比，将会还到显著更好的清洁效果。
发明详述本发明涉及用无菌两部分系统来制备可用于清洁和消毒接触式透镜的多用途组合物。本发明还涉及通过使用本发明的两部分系统对接触式透镜进行清洁和消毒的方法。第一部分(“Part I”)是含有酶的无菌固态(粉末或片剂)或液态组合物，第二部分(“PartII”)是无菌稀释组合物。另外还需要抗微生物剂，其可以包含在上述两种组合物的任何一种当中。
本发明要求使用两室设备来储存和混合该无菌两部分系统，并用来分送所得无菌多用途组合物。虽然可以采用多种不同的设备，但是该设备的中心特征是，它可以使各组分分开储存，具有将一种组分无菌地加到另一种组分的装置，混合室以及分送装置，它们都在一个单一的瓶状装置中。
图1说明了一种用于本发明的两部分/多用途组合物的优选的两部分瓶状装置。该优选的两部分瓶状装置，即瓶状装置1，一般包括瓶2和容器4。
正如图2-4所说明的那样，瓶2包括瓶颈13、开口10、外环12和内环43。制成的瓶颈13使环12环状凸出于瓶颈13。瓶2一般由模制聚乙烯制成，尽管也可以使用其他的材料，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯〔polyethyleneterphlalate〕(PET)和聚丙烯(P/P)。
从图3和4可以很明显地看出，容器4包括外壳5、活塞6、盖子8和套环28。外壳5包括中空圆筒14和盖子16。圆筒14有环状凸出于近顶端15的外螺纹36，和覆盖住底端17的隔膜板18。止动挡23环状地排列在圆筒14的外部38周围(图7)。隔膜18在其周缘具有薄横截面厚度49。盖子16有凸出的内环20，而圆筒14同轴地处在盖子16内，并且其顶端15和底端17凸出于盖子16。活塞6包括中空圆筒24、开口端22、分送端25和凸纹34。开口端22有齿状物39，并具有比中空圆筒24的厚度更薄的横截面厚度，由此形成齿状物39的锐点41。盖子8包含销子33，中空圆锥体32，内螺纹30，和止动挡21。从图8可以清楚地看到，套环28具有搭襻29、轮辐19、和孔眼27，它们形成终端31。容器4组件一般是由模制高密度聚乙烯或聚碳酸酯制成，不过也可以使用其他的材料和制造方法，例如P/P，PET，聚苯乙烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)。
如图4所示，容器4是用以下方式组合在一起的首先将酶清洁组合物7加到外壳5的中空圆筒14中，将套环28套在圆筒14上，将活塞6插入圆筒14中，使得活塞6的凸纹34紧压圆筒14的内面，并将盖子8旋紧在活塞6上，通过将内螺纹30旋入外壳5的螺纹36上，而使盖子8的销子33与活塞6的凹口26接合。在该构型中，套环28的轮辐19散布在盖子8的止动挡21和外壳5的止动挡23之间。由于套环28阻止了盖子8的进一步向下旋转，因此在该构型中(参见图2和5)，盖子8只是部分地旋在外壳5的螺纹36上。将含水组合物9加入瓶2中，然后将容器4置于瓶颈13上，并将盖子16用力盖在瓶颈13上，使得环20辐射状地压紧瓶颈13，外环12压紧盖子16的内部47，从而形成一个密闭封口。
在操作中，首先通过将盖子8向下旋转到外壳5上而将套环28从容器4上除去。在旋转盖子8时，止动挡21咬合并拉开轮辐19，同时止动挡23保持轮辐19不动，所产生的应力使得套环28在孔眼27处裂开，然后，通过拉扯搭襻29将裂开的套环28除去。然后，将盖子8在外壳5上进一步向下旋转。在旋转盖子8的同时，活塞6被压下，导致活塞6下降到圆筒14。当活塞6抵达外壳5的隔膜18时，锐点41刺穿隔膜18的薄周缘49。进一步旋转盖子8，使活塞6的开口端22进一步下降，沿隔膜18的周缘而将其从外壳5上割开，类似于穿孔器的挤压操作。在这个时候，外壳5中所含的酶清洁组合物释放到瓶2的内部11，并落入瓶2的含水稀释组合物9中。然后，可以倒置并振摇瓶2，促使酶和含水稀释组合物混合。当隔膜18从外壳5中切除时，会形成一个通道，该通道从瓶2一直穿过现在已贯通的外壳5、活塞6和分送端25。在去除盖子8后，所得多用途组合物就可以通过这个通道分送到一个合适的容器里，用来清洁、消毒、冲洗和储存接触式透镜。
在本发明中还可以使用两室瓶状装置的其他实施方式，例如泡形袋和刺穿工具可以分别用作瓶状装置的酶室和分割隔膜组件。
如上所述，本发明由在开始使用前才合并的两种分离的组合物组成。Part I包括酶，Part II包括含水稀释溶液。所得多用途组合物可以含有多种其他试剂，但是必须含有1)抗微生物剂，2)酶，3)缓冲剂，4)张力剂，和5)水。本发明的多用途组合物是旨在作为储存、冲洗、清洁和消毒用的溶液。因此，该多用途组合物将是生理上与眼睛相适合的。
本发明的Part I无菌酶组合物通常由一种或多种酶和各种载体构成。该酶组合物可以配制成粉末、片剂或液体。当Part I酶组合物需要用于更长的时间时，干燥粉末或者片剂组合物比液体更为优选。制备酶粉末组合物用的赋形剂是本领域中熟知的。通常该酶粉末组合应将包含填充剂，以将相对较少量的酶运送到稀释溶液。这样的填充剂一般包括多元醇(例如甘露糖醇或山梨糖醇)、聚乙二醇(分子量大于1000)和糖。其他赋形剂可以包括盐(例如NaCl)，螯合剂(例如EDTA)，以及缓冲剂(例如Tris)。其他添加剂可以包括表面活性剂，以使粉末易于在水中分散和溶解。优选的酶粉末组合物含有甘露糖醇和聚乙二醇-5000(PEG-5000)。
酶片剂组合物及其制备方法是本领域熟知的。酶片剂要求使用填充剂和结合剂。另外，片剂中可以含有发泡剂，例如重碳酸盐，以加快片剂溶解到稀释溶液中。为了使片剂更加粘稠和更易于制备，也可以加入本领域熟知的其他赋形剂。优选的酶片剂组合物包含碳酸氢钠、柠檬酸、PEG-8000、羧甲基纤维素和乳糖。
本发明的Part I组合物优选为液态酶组合物，这是因为在瓶状装置的酶容器中，它们便于制备、消毒和分散。液态酶组合物及其制备方法在本领域是熟知的。在Part I液态组合物中所含的酶，可以溶于含水组合物中，或分散于不含水组合物中。
通常优选含水酶组合物，这是因为它们容易制备和消毒。含水酶组合物一般包含一种或多种多元醇，以及硼酸盐或硼酸化合物。本发明优选的含水酶组合物包含一种2-3碳多元醇和一种硼酸盐或硼酸化合物。本文中所用的术语“2-3碳多元醇”是指有2-3个碳原子和至少两个羟基的化合物。2-3碳多元醇的例子有甘油、1，2-丙二醇(“propylene glycol”丙二醇)、1，3-丙二醇和乙二醇。甘油是最优选的2-3碳多元醇。可用于本发明液态酶组合物的硼酸盐或硼酸化合物包括硼酸的碱金属盐、硼酸和硼砂。在Part I含水酶组合物中可以包含的其他赋形剂包括二价离子(例如钙)，酶稳定化有机酸(例如苯甲酸)，和表面活性剂(如烷基乙氧基化物〔alkylethoxylates〕)。
用作本发明Part I组合物的非含水酶组合物通常包含均匀分散于水溶性有机液体中的结晶酶。典型的有机液体包括聚氧乙烯类(例如PEG-400)和烷氧基聚氧乙烯类，如甲氧基聚乙二醇。在该组合物中，酶处于休止状态，溶于本发明的Part II组合物中后，该酶溶解并呈现活性。优选的非含水酶组合物包含PEG-400中的酶。
如上所述，本发明的抗微生物剂可以包含在本文中所描述的任何一种酶组合物中。抗微生物剂的实际含量可以不同，但是应能为接触式透镜提供有效的消毒，如下所述。
上述Part I酶组合物通常是用以下方法无菌地制备的将液体无菌过滤，或冷冻干燥，无菌加工并最终γ射线照射该固体。对液体或固体组合物进行消毒的这些和其他方法是本领域中熟知的。
可用于本发明的组合物和方法中的酶包括所有能(1)用于去除接触式透镜上的沉积物；(2)若少量的酶与眼睛接触，至多只引起较小的眼部刺激；(3)在稀释盐水溶液中相对化学稳定并有效；和(4)不会对所处理的镜片的物理或化学性能产生负作用的酶。本文中所用的蛋白酶必须具有至少部分水解肽-酰胺键的能力，以将镜片沉积物中发现的蛋白质物质分解为较小的水溶性亚单位。另外，这样的酶可显示出一些与蛋白水解活性相联的分解脂肪的、分解淀粉的或相关活性，并且可以是中性、酸性或碱性的。此外，单独的脂肪酶或碳水化物酶可以与蛋白酶结合使用。为了本说明书的目的，满足前述条件的酶称之为是“眼科学上可接受的”。
可用于本发明的眼科学上可接受的蛋白酶的实例包括，但不限于胰酶制剂、胰蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、胶原酶、角蛋白酶、羧肽酶、菠萝蛋白酶、氨肽酶、弹性蛋白酶、曲霉肽酶、链霉蛋白酶E(来自灰色链霉菌)、分散酶(来自多粘芽孢杆菌)及其混合物。
来自微生物的酶，诸如来自芽孢杆菌属、链霉菌属和曲霉属微生物的那些，代表了可用于本发明的酶的优选类型。在酶的这些亚群中，最优选的是来自芽孢杆菌属的、统称之为“枯草杆菌蛋白酶”类的中性或微碱性蛋白酶。
酶的鉴定、分离和纯化是本领域中已知的。在有关酶分离的普通科学文献中有许多鉴定和分离技术，包括具有蛋白水解活性和混合蛋白水解/脂解/淀粉分解活性的那些酶。本发明所期待的这些酶可以容易地利用已知技术而从植物、动物或微生物来源得到。
随着重组DNA技术的出现，预期将可获得新来源和类型的稳定的蛋白酶。这样的酶也应该视为落在本发明的范围内，只要它们符合上文中所列的条件。优选的基因修饰酶包括BPN’枯草杆菌蛋白酶变体，例如PCT/US94/10020(Procter和Gamble)、WIPO公开WO95/30011(Procter和Gamble)和美国专利第4,990,452号(Genex公司)中描述的那些。具体优选的枯草杆菌蛋白酶及变体包括枯草杆菌蛋白酶Carlsberg、枯草杆菌蛋白酶PB92、枯草杆菌蛋白酶309、枯草杆菌蛋白酶147、枯草杆菌蛋白酶168、枯草杆菌蛋白酶DY及其截断产物、修饰产物和变体。
从其天然结构修饰得到的其他酶也可用于本发明。这样的修饰包括“pegylation”，即聚氧乙烯二醇衍生物与酶共价结合，以及酶与小有机化合物(例如甲基、乙基、琥珀酰基等等)的单体共价加合。这些修饰通常将阻止酶离子性地结合到接触式透镜上，尤其是在带负电荷的亲水性软性镜片的情况下。而酶与接触式透镜的结合会使眼睛无必要地接触大量酶，在某些酶的情况下，这种接触可导致不期望的炎症反应。这些修饰也可改善酶在含水环境如本发明的Part I或多用途组合物中的稳定性。据信，酶的水解敏感位点的烷基化限制了酶的自溶。
在本发明中优选使用的酶是枯草杆菌蛋白酶和胰蛋白酶，而最优选使用的酶是基因修饰的枯草杆菌蛋白酶BPN’。枯草杆菌蛋白酶是从芽孢杆菌属细菌衍生的，并且可从包括Novo Industries(Bagsvaerd，Denmark)、Fluka biochemika(Buchs，Switzerland)和Boehringer Mannheim(Indianapolis，Indiana，U.S.A.)在内的多个商业来源商业性地得到。胰蛋白酶是从多种动物来源精制得到的，并且可从Sigma化学公司和Boehringer Mannheim购得。如上所述，枯草杆菌蛋白酶BPN’变体是基因修饰的枯草杆菌蛋白酶，其已在第4,990,452号(Genex公司)、PCT/US94/10020(Procter和Gamble)和WIPO公开WO 95/30011(Procter和Gamble)中进行了描述。这些酶可以用那些出版物中描述的方法得到。
胰酶制剂是从哺乳动物的胰腺中提取的，并且可从多种商业来源获得，包括Scientific Protein Laboratories(Waunakee，Wisconsin，U.S.A.)、Novo Industries(Bagsvaerd，Denmark)、Sigma化学公司(St.Louis，Missouri，U.S.A.)、和BoehringerMannheim(Indianapolis，Indiana，U.S.A.)。胰酶制剂USP是蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶的混合物，并且是由美国药典(“USP”)规定的。胰酶制剂的最优选形式是胰酶制剂9X。本文中所使用的术语“胰酶制剂9X”是指含有9倍USP蛋白酶单位含量的经过滤(0.2微米)胰酶制剂。
Part I酶浓度将依据多种因素而定，诸如所选用的酶或酶的混合物；要加入到Part II含水组合物中的酶组合物的数量；所选用的酶的纯度、特异性和效力；Part II含水组合物的体积；要进行清洁的镜片的类型；以及每次清洁的预定持续时间。
在储存过程中，酶的某些活性可能会丧失，这取决于储存时间长短和温度条件。因此，本发明的Part I酶组合物可以用比要达到本文所述的最终多功能酶浓度范围所需酶量更多的起始量的酶进行制备。一般说来，本发明的Part I酶组合物优选含有约100-100,000PAU/g或100-100,000PAU/mL量的一种或多种酶。
不过，当相对少量的Part I酶组合物与Part II含水稀释组合物混合时，Part I酶组合物将含有有效量的一种或多种酶，它们足以基本上去除或显著减少在人配带的接触式透镜上出现的蛋白质、脂质、粘多糖和其他物质的沉积物。正如本文中所用的那样，所得本发明的多用途组合物的这种酶终浓度被称为“有效清洁镜片的量”。不过，本发明的清洁方法通常将使用的上述酶组合物的量，是在将Part I酶组合物分散到Part II组合物中后，足以使该多用途组合物中的酶终浓度达到约1-100PAU/mL溶液的量。优选终浓度为约5-25PAU/mL。为了本说明书的目的，“蛋白水解活性单位”或“PAU”定义为按照下述酪蛋白消化、比色测定确定，每分钟产生一微克(mcg)酪氨酸所需酶活性的量(“mcg Tyr/min”)。
酪蛋白消化测定将5.0mL酪蛋白底物(0.65％酪蛋白w/v)在37℃平衡10分钟(min)±5秒(see)。通过溶解并用PBS缓冲液稀释Part I组合物而从Part I酶组合物制得酶溶液。然后将1.0mL该酶溶液(0.2mg/ml)加入该酪蛋白底物中，涡旋处理该混合物，然后在37℃孵育10min±5sec。孵育后，加入5.0mL14％三氯乙酸并立即涡旋处理所得混合物涡旋。将该混合物再孵育至少30分钟，然后涡旋处理并离心15-20分钟(约2000rpm)。将该离心样本的上清液过滤到血清过滤取样器中，取出2.0mL等分试样。向该2.0mL样本中加入5.0mL5.3％Na2CO3。将该样本涡旋处理，加入1.0mL0.67N福林氏苯酚试剂，并将该样本立即再次涡旋处理，然后在37℃孵育60分钟。在可见光分光光度计上于660纳米(nm)处对该样本读数，以纯化水作为参照。然后与酪氨酸标准曲线进行对照，确定该样本的浓度。之后利用稀释比计算出Part I浓度。
Part II含水组合物提供了本发明的多用途组合物所需体积的蒸馏水。一般来说，Part II组合物还可能含有氯化钠和其他赋形剂，它们一起提供眼科学上适合的溶液。不过，如上面所看到的那样，Part I组合物可以占这些成分中的部分或全部，而Part II组合物可以仅占这些成分中的部分，或者根本就没有。正如本领域技术人员将领会的那样，本发明中所用的Part II组合物可以含有多种其他组分，诸如合适的缓冲剂、螯合剂和/或分离剂以及张力调节剂。该Part II组合物还可含有表面活性剂。如上所述，Part II组合物中也可包含抗微生物剂。一般说来，Part II组合物将含有一种或多种抗微生物剂[例如PHMB或聚季铵盐-1(polyquaternium-1)]、缓冲剂(例如硼酸盐)、柠檬酸盐、张力剂(例如NaCl，糖)、螯合剂(例如EDTA)和表面活性剂(例如嵌段共聚物)。其他可增强该组合物的抗微生物效力的试剂也可加入，例如氨基醇和烷基胺。优选的Part II组合物包含聚季铵盐-1、硼酸钠、硼酸、丙二醇和Pluronic P-103。最优选的Part II组合物包含硼酸、山梨醇、95％2-氨基-2-甲基-1-丙醇(“AMP-95”)、柠檬酸钠、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、聚季铵盐-1、Tetronic 1304和十四酰氨丙基二甲基胺(“MAPDA”)。
该多用途组合物计划用于各种类型的接触式透镜，包括刚性透气性(“RGP”)镜片和软性镜片。根据要进行清洁的镜片类型，该多用途组合物可最佳化，以获得最有效的清洁效果，同时将对眼部的刺激/毒性可能性减至最小。例如，由于软性接触式透镜是带负电的，它们趋向于结合高等电点的酶(即在多用途组合物的pH值下更具正电荷的酶)。这种经附在镜片上的酶而使酶与眼睛更多接触可导致眼部刺激/毒性。因此，优选使用具有较低等电点、并因此更不趋向于与软性镜片相互作用的天然或修饰酶(例如枯草杆菌蛋白酶BPN’变体)。当要处理RGP镜片时，由于通常酶与RGP镜片结合的可能性很小，因此较少需要考虑选择何种酶。
用本发明的液态酶组合物达到的清洁效果是时间的函数。一般所用的浸泡时间可在约1小时到过夜之间变化。不过，如果使用更长的浸泡时间(例如24小时)，则可使用比上述更低的浓度。
本发明的清洁方法涉及使用少量上述酶组合物，以促进接触式透镜上蛋白质和其他沉积物的去除。如上所述，在本发明的特定实施方式中所用的酶组合物的量可以根据酶浓度以及多种其他因素而变化，诸如酶的纯度、镜片与该组合物的计划接触时间、镜片护理方案的性质(例如镜片消毒和清洁的频率)、所处理镜片的类型、和使用的附加清洁剂(例如表面活性剂)。尽管更大或更小的量也在本发明的设想内，但一般来说，是将约1g粉末、1片或1毫升PartI组合物加入到约120mL Part II组合物中。
本发明的酶组合物将显示出有效的清洁效力，同时显示出最小的副作用，或者，更优选的是，对抗微生物剂的抗微生物活性具有增强作用。消毒剂、特别是聚合季铵盐化合物(如聚季铵盐-1)的抗微生物活性受到高浓度氯化钠或其他离子溶质的不利影响。更具体地说，当多用途组合物中离子溶质的浓度太高时，聚合季铵盐化合物、特别是下式(I)代表的那些将失去抗微生物活性。一般而言，本发明的多用途组合物将具有从低渗到等渗范围内的张力/重量克分子渗透压浓度，更优选在150-350毫渗透压克分子每千克(mOs/kg)范围内。200-300mOs/kg是特别优选的，而约220mOs/kg的重量克分子渗透压浓度是最优选的。
本发明的清洁和消毒方法使用含有抗微生物剂的本发明的多用途组合物。抗微生物剂一般是非氧化的聚合抗微生物剂，它们通过与有机体的化学或物理化学相互作用而获得它们的抗微生物活性。在本说明书中所使用的术语“聚合抗微生物剂”是指任何具有抗微生物活性的含氮聚合物或共聚物。优选的聚合抗微生物剂包括聚季铵盐-1〔polyquaternium-1〕，它是聚合的季铵盐化合物；和聚亚己基双胍(“PHMB”)或聚氨基丙基双胍(“PAPB”)，它们是聚合双胍类化合物。这些优选的抗微生物剂分别公开在授予Stark的第4,407,791和4,525,346号，以及授予Ogunbiyi的第4,758,595和4,836,986号美国专利中。前述出版物的整个内容均结合在本说明书中作为参考。适合用于本发明方法的其他抗微生物剂包括其他季铵盐化合物，如卤化苯甲烃铵，以及其他双胍化合物，如氯己定。本文中所用的抗微生物剂优选在不存在诸如硫柳汞的含汞化合物的条件下使用。
最优选的抗微生物剂是结构如下的聚合季铵盐化合物
其中R1和R2可以是相同或不同的，并选自N+(CH2CH2OH)3X-，N(CH3)2或OH；X-是药学上可接受的阴离子，优选氯；和n＝1-50的整数。最优选的此结构化合物是聚季铵盐-1，它也叫做Onamer MTM(Onyx化学公司的注册商标)，或叫做Polyquad(Alcon Laboratories公司的注册商标)。聚季铵盐-1是上述化合物的混合物，其中X-是氯，而R1、R2和n如上所定义。
上述抗微生物剂以能有效地基本上清除或显著减少接触式透镜上出现的活微生物量的量用于本发明的方法中，符合政府管理机构、如美国食品和药品管理局的要求。为了本说明书的目的，该量称之为是“消毒有效量”或“抗微生物有效量”。所用的抗微生物剂的量将根据多种因素变化，例如使用该方法的镜片护理方案的类型。例如，在镜片护理方案中使用有效的每日清洁剂可以显著减少镜片上沉积物质的量，包括微生物，因此减少了消毒镜片所需的抗微生物剂的量。所处理镜片的类型(例如，“硬”与“软”镜片相比)也是一个因素。一般说来，将使用浓度在约0.00001％到约0.01％(重量比)范围内的一种或多种上述抗微生物剂。最优选式(I)聚合季铵盐化合物的浓度是约0.001％(重量比)。
本发明的方法一般涉及将约2-10mL本发明的多用途组合物加入镜片盒中，将待洗的镜片置于分散的多用途组合物中，并使镜片浸泡一段时间以有效清洁和消毒镜片。可选地，接触式透镜在用本发明的多用途组合物浸泡之前，首先用该多用途组合物或表面活性剂清洁剂擦洗镜片。这些镜片一般将浸泡过夜，但更短或更长的浸泡时间也在本发明方法的设想内。优选浸泡4-8小时。本发明的方法允许每日进行上述方案。
以下实施例是为了进一步阐述本发明的各个方面，而不欲在任何方面限制本发明的范围。
实施例1下面描述了用于本发明的两组件瓶状装置/多用途组合物中的优选Part I酶组合物和优选的含有抗微生物剂的Part II含水组合物A.Part I液态胰蛋白酶组合物下列液态酶组合物代表本发明一种优选的酶组合物
将氯化钙和硼酸分散于30％体积的纯化水中，然后加入PEG和甘油。调节该溶液的pH值，然后将酶溶于该溶液中，接着用纯化水调整到终体积。该组合物利用0.2μm滤器进行无菌过滤。B.Part II含水组合物下列制剂代表优选的含水组合物
<p>将上述成分溶于90％体积的纯化水中，调节pH，然后将体积加到100％。之后，该组合物利用0.2μm膜滤器进行无菌过滤。
本发明的两室瓶状装置中可以使用不同体积的上述酶和含水组合物。优选的量包括1mL酶组合物和120mL含水组合物。
实施例2以下是本发明的液态酶组合物的一个实例
上述制剂的制备过程是首先将丙二醇、纯化水、盐酸和硼酸钠顺序混合在一起。然后将所需量的胰蛋白酶(约0.3w/v)溶于上述混合物中，调节pH并将该溶液加到100％体积。然后将该酶组合物无菌过滤(0.2μm滤器)。上述制剂的最佳pH是在5-7范围内；最优选为pH6。
实施例3以下是本发明的优选Part I固态酶组合物的实例。I.Part I胰蛋白酶片剂组合物
II.Part I枯草杆菌蛋白酶片剂组合物
片剂一般是按以下过程制备的首先将合适量的每种成分混合，然后将该混合物通过一个配备有20目硬筛的摇摆式制粒机。之后将过筛的成分加入一个适当尺寸的搅拌机中并混合30分钟。然后使合适量的PEG和酶通过20目硬筛并将该混合物加入该搅拌机中。将合并后的过筛成分再混合15分钟。然后，利用装备有5/32”模具的压片机，将该混合成分压缩成具有50-80mg目标重量和8SCU硬度的片剂。之后，这些片剂可以用γ射线灭菌法进行灭菌。III.Part I胰蛋白酶粉末组合物
将酶和乳糖溶于水中(每1mL水溶解1g酶/乳糖)，并利用0.2μm滤器进行无菌过滤。然后对该无菌酶溶液进行无菌冷冻干燥。
实施例4以下是本发明的Part II含水组合物的实例I.Part II含水组合物
II.Part II含水组合物
用与上述实施例1中所述类似的方式制备这些Part II组合物。
上述实施例中所述的Part I和II组合物将以不同的量结合、储存并混合于一个单独的瓶状装置中。一般说来，优选的量将是Part I1g粉末或1片固态酶组合物，或1ml液态酶组合物。
Part II约120ml(类似地，2g粉末、2片片剂或2ml液体将与约240ml Part II结合。)在最终的多功能溶液中优选的酶活性是约5-25 PAU/ml。
权利要求
1.一种用于清洁、消毒、冲洗和储存接触式透镜的生成无菌多用途组合物的两室瓶状装置，它包含a)含有含水组合物的瓶子；b)包含一层隔膜并含有一种含酶的酶组合物的密封容器；和c)能有效消毒镜片的量的抗微生物剂；其中该抗微生物剂包括在该含水组合物或该酶组合物中，该容器固定到并部分位于该瓶中，形成一个内部无菌的两室瓶状装置，且将隔膜去除后就可使该酶组合物无菌释放到瓶内的含水组合物中，其中可形成一种多用途组合物，该多用途组合物含有能有效清洁镜片的适量的酶，和能有效消毒镜片的适量的抗微生物剂。
2.按照权利要求1的瓶状装置，其中该容器还包含外壳、活塞、可去除的盖子和套环；该外壳包含一含有该酶组合物的中空圆筒、固定装置、外螺纹和覆盖住该外壳的圆筒一端的隔膜；该活塞包含一中空圆筒、一分送端和一斜角的相对端；该盖子包含内螺纹；和该瓶子还包含一个开口端、瓶颈和一个用于接收和固定该容器的接收装置；其中该活塞位于该外壳的中空圆筒中，盖子盖在活塞分送端上，而该盖子的内螺纹与外壳的外螺纹吻合在一起，并且该容器被接收并固定在瓶子的开口端上并在瓶颈内，由此形成一个气密的瓶状装置。
3.按照权利要求1的瓶状装置，其中酶是胰蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶或枯草杆菌蛋白酶BPN’变体。
4.按照权利要求1的瓶状装置，其中抗微生物剂是聚季铵盐-1。
5.按照权利要求1的瓶状装置，其中含水组合物包含聚季铵盐-1、硼酸、山梨醇、氯化钠、柠檬酸钠、Tetronic 1304、乙二胺四乙酸二钠、AMP-95、MAPDA、氢氧化钠、盐酸和水；而酶组合物包含硼酸、甘油、PEG-400、氯化钙、水和选自以下成员的酶胰蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶BPN’变体。
6.按照权利要求5的瓶状装置，其中含水组合物包含约0.001％w/v的聚季铵盐-1；约0.6％w/v的硼酸；约1.2％w/v的山梨醇；约0.65％w/v的柠檬酸钠；约0.1％w/v的氯化钠；约0.05％w/v的Tetronic 1304；约0.05％w/v的乙二胺四乙酸二钠；约0.45％w/v的AMP-95；约0.0005％w/v的MAPDA；和水；其中该组合物用氢氧化钠和盐酸将pH调节到7-8。
7.一种无菌的多用途组合物的制备方法，它包含使用一个两室瓶状装置，所述瓶状装置包含a)含有含水组合物的瓶子；b)包含一层隔膜并含有一种含酶的酶组合物的密封容器；和c)抗微生物剂；其中该抗微生物剂包括在该含水组合物或该酶组合物中，而该容器固定到并部分位于该瓶中，从而形成一个内部无菌的两室瓶状装置；将隔膜捅开并使容器中的酶组合物释放到含水组合物中；将酶组合物与含水组合物混合在一起；和形成一种多用途组合物，它含有能有效清洁镜片的量的酶，和能有效消毒镜片的量的抗微生物剂。
8.按照权利要求7的方法，其中该容器还包含外壳、活塞、可去除的盖子和套环；该外壳包含一含有该酶组合物的中空圆筒、固定装置、外螺纹，其中隔膜覆盖住该外壳的圆筒的一端；该活塞包含一中空圆筒、一分送端和一斜角的相对端；该盖子包含内螺纹；和该瓶子还包含一个开口端、瓶颈和一个用于接收和固定该容器的接收装置；其中该活塞位于该外壳的中空圆筒中，盖子盖在活塞分送端上，而盖子的内螺纹与外壳的外螺纹吻合在一起，并且该容器被接收并固定在瓶子的开口端上并在瓶颈内，由此形成一个气密的瓶状装置。
9.按照权利要求7的方法，其中的酶是胰蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶或枯草杆菌蛋白酶BPN’变体。
10.按照权利要求7的方法，其中的抗微生物剂是聚季铵盐-1。
11.按照权利要求7的方法，其中含水组合物包含聚季铵盐-1、硼酸、山梨醇、氯化钠、柠檬酸钠、Tetronic 1304、乙二胺四乙酸二钠、AMP-95、MAPDA、氢氧化钠、盐酸和水；而酶组合物包含硼酸、甘油、PEG-400、氯化钙、水和选自以下成员的酶胰蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶BPN’变体。
12.按照权利要求11的方法，其中该含水组合物包含约0.001％w/v的聚季铵盐-1；约0.6％w/v的硼酸；约1.2％w/v的山梨醇；约0.65％w/v的柠檬酸钠；约0.1％w/v的氯化钠；约0.05％w/v的Tetronic 1304；约0.05％w/v的乙二胺四乙酸二钠；约0.45％w/v的AMP-95；约0.0005％w/v的MAPDA；和水；其中该组合物用氢氧化钠和盐酸将pH调节到7.8。
13.一种清洁和消毒接触式透镜的方法，它包含使用一两室瓶状装置制备一种无菌的多用途组合物，该两室瓶状装置包含a)含有含水组合物的瓶子；b)包含一层隔膜并含有一种含酶的酶组合物的密封容器；和c)抗微生物剂；其中该抗微生物剂包括在该含水组合物或该酶组合物中，而该容器固定到并部分位于该瓶中，从而形成一个内部无菌的两室瓶状装置；将隔膜除去并使容器中的酶组合物释放到含水组合物中；将酶组合物与含水组合物混合在一起；形成一种多用途组合物，它含有能有效清洁镜片的量的酶，和能有效消毒镜片的量的抗微生物剂；将该多用途组合物分散到一个接收器中；和将镜片浸泡于该接收器中的多用途组合物中，浸泡足以清洁和消毒该镜片所需的时间。
14.按照权利要求13的方法，其中该容器还包含外壳、活塞、可去除的盖子和套环；该外壳包含一含有该酶组合物的中空圆筒、固定装置、外螺纹，其中隔膜覆盖住该外壳的圆筒的一端；该活塞包含一中空圆筒、一分送端和一斜角的相对端；该盖子包含内螺纹；和该瓶子还包含一个开口端、瓶颈和一个用于接收和固定该容器的接收装置；其中该活塞位于该外壳的中空圆筒中，盖子盖在活塞分送端上，而该盖子的内螺纹与外壳的外螺纹吻合在一起，并且该容器被接收并固定在瓶子的开口端上并位于瓶颈内。
15.按照权利要求13的方法，其中的酶是胰蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶或枯草杆菌蛋白酶BPN’变体。
16.按照权利要求13的方法，其中的抗微生物剂是聚季铵盐-1。
17.按照权利要求13的方法，其中含水组合物包含聚季铵盐-1、硼酸、山梨醇、氯化钠、柠檬酸钠、Tetronic 1304、乙二胺四乙酸二钠、AMP-95、MAPDA、氢氧化钠、盐酸和水；而酶组合物包含硼酸、甘油、PEG-400、氯化钙、水和选自以下成员的酶胰蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶BPN’变体。
18.按照权利要求17的方法，其中该含水组合物包含约0.001％w/v的聚季铵盐-1；约0.6％w/v的硼酸；约1.2％w/v的山梨醇；约0.65％w/v的柠檬酸钠；约0.1％w/v的氯化钠；约0.05％w/v的Tetronic 1304；约0.05％w/v的乙二胺四乙酸二钠；约0.45％w/v的AMP-95；约0.0005％w/v的MAPDA；和水；其中该组合物用氢氧化钠和盐酸将pH调节到7.8。
全文摘要
本发明公开了可用于制备含有眼科学上可接受的酶和消毒剂的多用途组合物的两室瓶状装置,这些组合物的制备方法以及使用方法,它们是清洁和消毒接触式透镜用的。
文档编号A61L12/08GK1251533SQ97181279
公开日2000年4月26日 申请日期1997年11月24日 优先权日1996年12月13日
发明者B·阿斯罕里安 申请人:阿尔康实验室公司