专利名称：1－丁基－4－哌啶基甲胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及可以用于制备具有药理活性的化合物的中间体的新合成方法。
WO 93/03725、WO 93/05038、WO 93/08187、WO 93/16072、WO93/18027、WO 93/18036、WO 94/07859、WO 94/08965、WO 94/08994、WO 04/08995、WO 94/08998、WO 94/17071(SmithKline Beecham plc)描述具有5-HT4受体拮抗剂活性的化合物。
WO 93/18036实施例3描述N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺SB 207266，(盐酸盐为SB 207266-A)，该化合物由SmithKline Beecham plc作为治疗过敏性肠综合征的药物的活性成分开发的。
WO 93/18036描述由N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺(即相当于SB 207266的化合物，无噁嗪并部分)通过使N-氯代琥珀酰亚胺和3-溴代-1-丙醇反应，接着用碳酸钠处理制备SB 207266-A的方法。通过使1-丁基-4-哌啶基甲胺与吲哚-3-羧酸偶合可以制备N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺。根据WO 93/05038的描述7和WO 93/18036的描述1，分三个步骤由异哌啶基甲酰胺(isonipecotamide)与1-溴代丁烷反应，接着在乙醇中烷基化得到异哌啶基甲酰胺的N-丁基衍生物，将其脱水为相应的腈然后在乙醚中用氢化铝锂还原。
目前我们发现了制备1-丁基-4-哌啶基甲胺的另外的方法，该方法包括用普通的溶剂、分两个步骤进行而无须分离异哌啶基甲酰胺的N-丁基衍生物。
因此，本发明提供了制备1-丁基-4-哌啶基甲胺的方法，该方法包括ⅰ)使异哌啶基甲酰胺与1-溴代丁烷反应得到异哌啶基甲酰胺的N-丁基衍生物，接着ⅱ)用氢化铝锂还原，其特征在于反应ⅰ)和ⅱ)以甲苯作溶剂进行。
该方法与以前所述的方法相比具有下列优点1．甲苯不含有任何添加剂，而THF含有稳定剂(二叔丁基甲酚)，该稳定剂只有通过分步蒸馏才能从1-丁基-4-哌啶基甲胺中去除。
2．总过程不涉及中间体腈的制备/分离，因此一步反应时间更短。
3．该方法不涉及异哌啶基甲酰胺的N-丁基衍生物的分离。
4．该方法使用单一溶剂，消除了乙醇、氯仿和THF的使用。
5．氢化铝锂反应的特殊萃取处理减少了溶剂的使用和固体氧化铝残留物中产物的损伤。
用下列实施例说明本发明。
实施例1将4-哌啶甲酰胺(异哌啶基甲酰胺)和碳酸钾(2 equivs)在甲苯中搅拌，并用1-溴代丁烷(1 equiv)处理。将该反应混合物在回流(107-110℃)加热2小时。冷却至80-85℃后，用热水洗涤该混合物，接着用热碳酸钾水溶液洗涤。通过共沸蒸馏干燥产生的1-丁基-异-哌啶基甲酰胺的甲苯溶液，通过加入新的甲苯保持反应体积。
于氮气环境下，将甲苯溶液冷却至0-5℃。保持温度低于10℃，用1小时加入LiAlH4.2THF的甲苯溶液(1.0M,2.0 equivs)。使该混合物温热至室温，然后加热至回流1小时。冷却至0-5℃后，保持温度低于10℃，用1小时小心加入32％(w/w)氢氧化钠溶液(1.5,equivs,wrt作用物)。于室温下，将该混合物搅拌30分钟，通过硅藻土过滤沉淀，用甲苯彻底洗涤滤饼。真空蒸发滤液得到1-丁基-4-哌啶基甲胺，为淡黄色油状物，含有约13％重量的甲苯，产率为72％(对甲苯含量校正后)。
实施例2制备第一部分可以按下列进行
将4-哌啶基甲酰胺(异哌啶基甲酰胺)和5M碳酸钾水溶液(2 equivs)在甲苯中搅拌，然后用1-溴代丁烷(1 equiv)处理。将该反应混合物在回流(107-110℃)下加热2小时。冷却至70-80℃后，用热水洗涤，接着用热碳酸钾溶液洗涤。通过共沸蒸馏干燥产生的1-丁基-异哌啶基甲酰胺的甲苯溶液，加入新的甲苯维持反应体积。
实施例3向3L的容器中通入氮气并加入异哌啶基甲酰胺(112.1g,0.87mol)和无水甲苯(785ml)。将悬浮液加热至50℃，一次性加入碳酸钾(248g,1.79mol)和丁基溴(119.8g,0.87mol)。于Dean-Stark条件下，将产生的混合物加热回流3小时，然后冷却至65℃，接着加入水(875ml)骤冷。于约80℃分离水相，与甲苯(200ml)共沸蒸馏干燥有机层。加入新的甲苯(200ml)以维持恒定体积。
将该反应混合物冷却至约5℃，滴加氢化铝锂。2THF的甲苯溶液(500ml,3.5M,1.75mol)处理。于室温下，将该混合物搅拌1小时，然后于约55℃搅拌2小时。然后小心加入氢氧化钠溶液(1200ml.10.8M)骤冷反应物并加热至约70℃。分离水相，用甲苯洗涤两次，每次300ml。减压浓缩合并的有机洗液，真空蒸馏(bp 106℃，约20mm Hg)分离产物1-丁基-4-哌啶基甲胺(SB-211156)(127g)，为淡黄色油状物，产率85％。
权利要求
1．制备-1-丁基-4-哌啶基甲胺的方法，该方法包括ⅰ)使异哌啶基甲酰胺(isonipecotamide)与1-溴代丁烷反应得到异哌啶基甲酰胺的N-丁基衍生物，接着ⅱ)用氢化铝锂还原，其特征在于反应ⅰ)和ⅱ)以甲苯作溶剂进行。
2．权利要求1的方法，其中在还原后用热氢氧化钠溶液处理所述反应混合物并用有机溶剂萃取混合物。
3．制备SB 207266或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括根据权利要求1的方法制备1-丁基-4-哌啶基甲胺，接着与适当的吲哚3-羧酸衍生物偶合，其后根据需要转化吲哚和/或取代物并包括环化为3,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[3,2-a]吲哚。
4．根据权利要求3的方法制备SB 207266。
全文摘要
制备1－丁基－4－哌啶基甲胺的方法,该方法包括:i)使异哌啶基甲酰胺(isonipecotamide)与1－溴代丁烷反应得到异哌啶基甲酰胺的N－丁基衍生物,接着ii)用氢化铝锂还原,其特征在于反应i)和ii)以甲苯作溶剂进行。
文档编号A61P1/04GK1230179SQ97197756
公开日1999年9月29日 申请日期1997年9月9日 优先权日1996年9月11日
发明者M·菲道洛夫, D·W·格斯特, G·E·史密斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司