专利名称：有细胞抑制作用的羟肟酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具治疗活性的酯和硫酯，也涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物，和这类化合物在医学中的应用。特别是，化合物是快速分裂的肿瘤细胞，如黑素瘤和/或淋巴瘤细胞增生的抑制剂。
背景技术：
抗增生剂在癌症治疗中需要能抑制肿瘤细胞增生的治疗化合物。一个已知具有这类活性的化合物是5-氟尿嘧啶(5-FU)。
抗转移和抗侵犯剂已经提出许多化合物对与结缔组织破坏和改型有关的金属蛋白酶，如成纤维细胞胶原酶(1型)、PMN-胶原酶、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素、基质溶素-2和PUMP-1(称为“基质金属蛋白酶”，本文称为MMP)有抑制作用，它们被试用于临床治疗实体肿瘤。癌症细胞特别善于利用MMP使细胞外基质快速地改型，从而给肿瘤扩大提供空间并使之转移。MMP抑制剂使这些过程减到最小程度，从而减慢或防止癌症的发展。
一类已知的MMP抑制剂具有作为锌结合基团的异羟肟酸基团，可由结构式(ⅠA)表示
其中基团R1到R5根据用以前的技术专门揭示的这类化合物是可变的。揭示式(ⅠA)的MMP抑制剂的专利公报例子是US 4599361(Searle)EP-A-2321081(ICI)EP-A-0236872(Roche)
EP-A-0274453(Bellon)WO 90/05716 (British Biotech)WO 90/05719 (British Biotech)WO 90/02716 (British Biotech)WO92/09563(Glycomed)US 5183900(Glycomed)US 5270526(Glycomed)WO 92/17460(SB)EP-A-0489577(Celltech)EP-A-0489579(Celltech)EP-A-0497192(Roche)US 5256657(Sterling)WO 92/13831(British Biotech)WO 92/22523(Research Corp)WO 93/09090(Yamanouchi)WO 93/09097(Sankyo)WO 93/20047(British Biotech)WO 93/24449(Celltech)WO 93/24475(Celltech)EP-A-0574758(Roche)EP-A-0575844(Roche)WO 94/02446(British Biotech)WO 94/02447(British Biotech)WO 94/21612(Otsuka)WO 94/21625(British Biotech)WO 94/24140(British Biotech)WO 94/25434(Celltech)WO 94/25435(Celltech)WO 95/04033(Celltech)WO 95/04735(Syntex)WO 95/04715(Kanebo)WO 95/06031(Immunex)
WO 95/09841(British Biotech)WO 95/12603(Syntex)WO 95/19956(British Biotech)WO 95/19957(British Biotech)WO 95/19961(British Biotech)WO 95/19965(Glycomed)WO 95/22966(Sanofi Winthrop)WO 95/23790(SB)发明简述本发明基于能抑制快速分裂细胞增殖的酯类和硫酯类化合物。所述的酯和硫酯类化合物的特定结构类似于前述专利公开物中揭示的通式(ⅠA)的已知MMP抑制剂。但是，式(ⅠA)中的酰胺基-CONR4R5被酯基或硫酯基所代替。尽管结构相似，本发明的化合物几乎没有或完全没有MMP抑制活性，它们是这类细胞增殖的强效抑制剂，这意味着新颖的机制在工作。该抗增殖性质提示本发明化合物能用于治疗癌症。
虽然上列专利公开物主要揭示了式(ⅠA)的MMP抑制化合物，即具有酰胺基-COR4R5的化合物，但一些公开物(WO 92/09563,US 5183900,US 5270326,EP-A-0489577,EP-A-0489579,WO 93/09097,WO 93/24449,WO 94/25434,WO94/25435,WO 95/04033,WO 95/19965和WO 95/22966)在上位概念揭示的化合物中包括羧酸酯基团代替酰胺基的化合物。本发明涉及的羧酸酯化合物因此代表了对于特定和以前未被认定的药物用途来说，选自现有技术中作为MMP抑制剂化合物概念上的亚类。
WO 95/04033揭示了N4-羟基-N1-(1-(S)-甲氧基羰基-2,2-二甲基丙基)-2-(R)-(4-氯苯基丙基)琥珀酰胺作为制备相应甲基酰胺MMP抑制剂的中间体。另外，肽类蛋白质研究杂志(Int.J.Pept.Protein Res.)(1996),48(2),148-155揭示了下列化合物Ph-CH2CH(CO-Ⅱe-OtBu)CH2CONHOH作为制备神经紧张退化酶抑制剂化合物的中间体。但是，这是仅有的两个本发明涉及的已知的羧酸酯化合物。
这些较早的公报没有揭示或预见到本发明者发现的对快速分裂的细胞，包括诸如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、腺癌、癌、间皮瘤、畸胎瘤、绒毛膜癌、小细胞癌、大细胞癌、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤或内皮瘤细胞等肿瘤细胞，通过本发明的酯和硫酯，用非MMP抑制的机制来抑制其增生。
发明详述本发明最主要的方面是提供了抑制哺乳动物肿瘤细胞增生的方法，包括对发生这类增生的哺乳动物给予足以抑制这类增生的量的通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
其中R是氢或(C1-C6)烷基；R1是氢；(C1-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)链烯基或取代苯基(C2-C6)链烯基；杂环基或取代杂环基；杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0,1或2,B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亚烷基；羟基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保护的氨基、酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巯基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羟基-、巯基-或羧基被任意地保护，或羧基被酰胺化；被氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基或羧基-低级链烷酰基氨基取代的低级烷基；或环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳杂环，它们可(ⅰ)被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或苄基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于环烷基或杂环；R2是C1-C12烷基，C2-C12链烯基，C2-C12炔基，苯基(C1-C6烷基)-，杂芳基(C1-C6烷基)-，苯基(C2-C6链烯基)-，杂芳基(C2-C6链烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，杂芳基(C2-C6炔基)-，环烷基(C1-C6烷基)-，环烷基(C2-C6链烯基)-，环烷基(C2-C6炔基)-，环烯基(C1-C6烷基)-，环烯基(C2-C6链烯基)-，环烯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，它们中的任一可被下列基团所任意取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氰基(-CN)，苯基，或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基(-CN)取代的苯基；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；
R4是酯或硫酯基，或它的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明另一个主要的方面是提供上述定义的式(Ⅰ)化合物在制备抑制哺乳动物肿瘤细胞增生的药物组合物中的应用。
本发明也提供了上式(Ⅰ)的新颖的化合物，其中R、R1、R2、R3和R4的定义同上，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，条件是(ⅰ)当R和R1为氢，R2是4-氯苯基丙基，R3是1-叔丁基时，R4不是羧酸甲酯基；(ⅱ)当R和R1是氢，R2是苯甲基，R3是1-甲基丙-1-基时，R4不是羧酸叔丁酯基团。
上式(Ⅰ)的本发明新颖的酯和硫酯的一个特定亚类中R、R1和R4的定义与上式(Ⅰ)中的定义相同，R2是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、联苯基(C1-C6烷基)-、苯基杂芳基(C1-C6烷基)-、杂芳基苯基(C1-C6烷基)-，联苯基(C2-C6链烯基)-、苯基杂芳基(C2-C6链烯基)-、杂芳基苯基(C2-C6链烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-、杂芳基(C2-C6炔基)-，联苯基(C2-C6炔基)-、苯基杂芳基(C2-C6炔基)-、杂芳基苯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，它们中的任一的环中碳原子可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基(-CN)所任意取代；R3是C1-C6烷基、任意取代的苄基、任意取代的苯基、任意取代的杂芳基；或天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，任何存在的羧基可被酰胺化；或是杂环(C1-C6)烷基，其杂环被任意地取代；及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本文使用的术语“(C1-C6)烷基”或“低级烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链的烷基部分，包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
术语“(C2-C6)链烯基”表示有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基部分，有至少一个具有E或Z立体化学结构的双键。该术语包括，如乙烯基、丙烯基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
术语“C2-C6炔基”指有2-6个碳原子和一个三键的直链或支链烃基。该术语包括，如乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
术语“环烷基”表示有3-8个碳原子的饱和脂环族基团，包括，例如环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基和环丙基。
术语“环烯基”表示有4-8个碳原子的不饱和脂环族部分，包括，例如，环己烯基、环辛烯基、环庚烯基、环戊烯基和环丁烯基。对于有5-8个碳原子的环烯基环，该环可含有一个以上的双键。
术语“芳基”指不饱和芳族碳环基，它可为单环(如苯基)或多环(如萘基)。
未加修饰的术语“杂环基”或“杂环”表示(ⅰ)含一个或多个选自S、N和O的杂原子并任意与苯环稠合的5-7元杂环，例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-二氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、二氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基，或(ⅱ)萘二甲酰亚胺基(即1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1,3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]异喹啉-2-基。
术语“杂芳基”是指含一个或多个杂原子的5-7元取代或未取代的芳族杂环，这类环的实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
术语“酯”或“酯化羧基”表示基团R9O(C=O)-，其中R9是酯的特征基团，概念上衍生自醇R5OH。
术语“硫酯”表示基团R9S(C=O)-或R9S(C=S)-或R9O(C=S)-，其中R9是硫酯的特征基团，概念上衍生自醇R9OH或硫醇R9SH。
除非作特定说明，用于本文任何部分的术语“取代的”表示被最多达4个取代基取代，每个取代基独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、巯基、(C1-C6)烷硫基、氨基、卤素(包括氟、氯、溴和碘)、硝基、三氟甲基、-COOH、-CONH2、-CN、-COORA、CONHRA、-CONHRARA，其中RA是(C1-C6)烷基或天然α-氨基酸的残基。
术语“天然或非天然α-氨基酸的侧链”表示在式NH2-CH(R1)COOH的天然氨基酸或非天然氨基酸中的基团R1。
天然α-氨基酸的侧链的例子包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、组氨酸、5-羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基正丁酸、3,4-二羟基苯丙氨酸、高丝氨酸、α-甲基丝氨酸、鸟氨酸、2-哌啶酸和甲状腺素的侧链。
在氨基酸特征侧链里含官能团取代基，如氨基、羧基、羟基、巯基、胍基、咪唑基或吲哚基的天然α-氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、色氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和半胱氨酸。当本发明化合物中的R3是这些侧链中的一个时，可任意地保护官能团取代基。
术语“保护的”用于天然α-氨基酸的侧链中的官能团取代基时表示基本没有功能的这类取代基的衍生物。例如，羧基可被酯化(如成为C1-C6烷基酯)，氨基可被转化为酰胺(如成为NHCOC1-C6烷基酰胺)或氨基甲酸酯(如成为NHC(=O)OC1-C6烷基或NHC(=O)OCH2Ph氨基甲酸酯)，羟基可被转化为醚(如OC1-C6烷基或O(C1-C6烷基)苯基醚)或酯(如OC(=O)C1-C6烷基酯)，硫醇基团可被转化为硫醚(如叔丁基或苄基硫醚)或硫酯(如SC(=O)C1-C6烷基硫酯)。
非天然α-氨基酸侧链的例子包括下面所讨论的用于本发明化合物的合适的R3基团。
本发明化合物的盐包括生理学上可接受的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。也可与碱形成盐，如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。
本发明化合物中由于存在着不对称碳原子，故有一些手性中心。存在几个不对称碳原子便产生许多每个手性中心具R或S立体化学的非对映异构体。在本发明的化合物中，带有异羟肟酸和R1基团的C原子主要是S构型，带有R2基团的C原子主要是R构型，带有R3和R4基团的C原子为R或S构型，目前主要选S构型。
如前所述，本发明化合物与上述列出的现有专利公开揭示的化合物的本质区别在于酯或硫酯基团R4。因此R、R1、R2和R3可包括上述专利公报里揭示的化合物中相应位置的基团。下面给出R、R1、R1、R2和R3的取代基例子，但不对前述的一般原则构成限制。
基团R1R1可为，如氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、羟基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基(sulphanyl)甲基、噻吩基亚磺酰基甲基或噻吩基磺酰基甲基；或C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它们被邻苯二甲酰亚胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基,3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基，3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基，2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基，3-甲基-2,4,5-二氧代-1-咪唑烷基，2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基，二氧代-1-吡咯烷基，2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基，5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基，六氢-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亚胺基(naphththalimido)(即，1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)，1,3-二氢-1-氧基-2H-苯并[f]异吲哚-2-基，1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]异喹啉-2-基所取代；或环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基或吗啉基。
优选的R1基团包括正丙基、烯丙基、甲氧基和噻吩基硫基(sulfanyl)甲基。
基团R2R2可为，如C1-C12烷基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基；苯基(C1-C6烷基)-、苯基(C3-C6链烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，苯环上可被任意地取代；杂芳基(C1-C6烷基)-、杂芳基(C3-C6链烯基)-或杂芳基(C3-C6炔基)，杂芳环可被任意地取代；4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6链烯基)-、4-苯基苯基(C3-C6炔基)-、4-杂芳基苯基(C1-C6烷基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6链烯基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6炔基)-，末端苯基或杂芳环上可被任意地取代；苯氧基(C1-C6烷基)-或杂芳基氧基(C1-C6烷基)，苯基或杂芳基环上可被任意取代；这类基团的特定例子包括甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正癸基、丙-2-炔-1-基、3-苯基丙-2-炔-1-基、3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基、苯丙基、4-氯苯基丙基、4-甲基苯基丙基、4-甲氧基苯基丙基、苯氧基丁基、3-(4-吡啶基苯基)丙基、3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基、3-(4-苯基苯基)丙基-、3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基和3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
优选的R2基团包括异丁基、正己基、3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。
基团R3R3可为，如C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，苄基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄基氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基或苄基氧基(C1-C6烷基)-；或天然α-氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，任何羧基可被酰胺化；或基团-[Alk]nR6，其中Alk是(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基，可任意被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)-基团[其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基]打断，n是0或1,R6是任意取代的环烷基或环烯基；或苯环被式-OCH2COR8基团取代的苄基，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或它们的酰卤、酯或酰胺衍生物的残基，所述的残基通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、α或β丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸；或杂环(C1-C6)烷基，其杂环未被取代或被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)链烷酰基(alkanoyl)、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基一取代或二取代；或基团-CRaRbRc，其中每个Ra、Rb和Rc独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或Rc是氢，Ra和Rb独立地是苯基或杂芳基，如吡啶基；或Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，Ra和Rb与它们相连的碳原子一起形成3到8元环烷基或5-到6-元杂环；或Ra、Rb和Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或
Ra和Rb各自独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或下面除氢外的Rc的定义，或Ra和Rb与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环，Rc是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-SO(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)链烯基或-Q-W基团，其中Q代表键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-,W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中W可任意地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代，所述取代基选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2，-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基。
特定R3基团的例子包括苄基、苯基、环己基甲基、吡啶-3-基甲基、叔丁氧基甲基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-苄硫基-1-甲基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基和1-巯基-1-甲基乙基。
优选的R3基团包括苯基、苄基、叔丁氧基甲基和异丁基。
基团R4特定酯和硫酯R4基团的例子包括下式基团-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9和-(C=S)OR9，其中R9是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、环烷基、环烷基(C1-C6)烷基-、苯基、杂环基、苯基(C1-C6)烷基-、杂环基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，上述任何基团的环上或非环中碳原子或环杂原子可被取代。这类R9基团的例子包括甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、1-乙基-丙-1-基、1-甲基-丙-1-基、1-甲基-丁-1-基、环戊基、环己基、烯丙基、苯基、苄基、2-、3-和4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、1-甲基环戊-1-基、金刚烷基、四氢呋喃-3-基和甲氧基乙基。
优选的是下式(ⅠB)化合物，其中R4是式-(C=O)OR9的羧酸酯，其中R9是苄基、环戊基、异丙基或叔丁基。
基团R优选的R基团是氢和甲基。
本发明化合物的特定例子包括下述实施例1-3和5-43所制备的化合物和它们的盐、水合物和溶剂合物。作为抑制各种快速分裂的肿瘤细胞增生的抑制剂按其效价优选的化合物是2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸环戊基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸苄基酯，2S-{2R-[1S-羟基氨基甲酰基-2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基戊酰基氨基}-3-苯基丙酸异丙基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-4-甲基戊酸环戊基酯，和它们药学上可接受的盐、水合物和酯。
R4是羧酸酯基的本发明化合物可由于下列方法制备，包括使通式(Ⅱ)的酸或其活化的衍生物
与羟基胺、O-保护的羟基胺或N,O-二保护的羟基胺或其盐反应，R、R1、R2、R3和R4是通式(Ⅰ)所定义的基团，除了与羟基胺、O-被保护的羟基胺、N,O-二保护的羟基胺或它们的盐有潜在的反应性的基团本身可被保护使之不发生这类反应，然后从所得的异羟肟酸部分和R1、R2、R3和R4上的任何保护的取代基上除去保护基团。
可通过与合适的醇在脱氢水剂，如二环己基二碳化二亚胺(DCC)、N,N-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)的存在下反应将(Ⅱ)转化为活性衍生物，如五氟苯基酯、羟基琥珀酰基或羟基苯并三唑基酯。
上述的保护基团本身是公知的，如由肽化学技术得知。氨基常常被苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或乙酰基所保护，或形成邻苯二酰亚胺基。羟基常常作为易裂解的醚，如叔丁基醚或苄基醚，或作为易于裂解的酯，如乙酸酯进行保护。羧基常常作为易于裂解的酯，如叔丁基酯或苄基酯进行保护。
用于上述方法(a)的O-保护的羟基胺的例子包括O-苄基羟基胺、O-4-甲氧基苄基羟基胺、O-三甲基甲硅烷基羟基胺和O-叔丁氧基羰基羟基胺。
用于上述方法(a)的O,N-二保护的羟基胺的例子包括N,O-双(苄基)羟基胺、N,O-双(4-甲氧基苄基)羟基胺、N-叔丁氧基羰基-O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟基胺、N-叔丁氧基羰基-O-四氢吡喃基羟基胺和N,O-双(叔丁氧基羰基)羟基胺。
通过下列方法可制备式(Ⅱ)化合物，包括使式(Ⅲ)的酸或其活性衍生物与式(Ⅳ)胺反应
其中R、R1、R2、R3和R4的定义是式(Ⅰ)定义的基团，除了在偶合反应中有潜在活性的R1、R2、R3和R4的取代基本身可被保护使之不发生这类反应，R11代表羟基保护基团，接着除去保护基团R11和R1、R2、R3和R4的任何保护基团。
R4是硫酯的本发明化合物可通过使式(ⅢA)化合物或其活性衍生物
其中R1和R2的定义与通式(Ⅰ)相同，R12和R13各自是N-和O-保护基团，与上式(Ⅳ)化合物偶合，其中R4是硫酯基团，并从异羟肟酸基团上选择性除去O-和N-保护基团。
酸(Ⅲ)和(ⅢA)的活性衍生物包括诸如五氟苯基酯的活性酯、酸酐和酰卤，如酰氯。合适的羟基保护基团可选自本技术领域公知的基团。
式(Ⅳ)的氨基酸酯和硫酯是已知的或可由常规的已知合成方法来制备。
如上所述，上式(Ⅰ)化合物和上式(Ⅰ)定义中的条件所排除的式(Ⅰ)的化合物可用于人用药物或兽药，因为它们作为癌细胞增生的抑制剂具有活性。本发明的实用性在于治疗癌症，如由淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、腺癌、癌、间皮瘤、畸胎瘤、绒毛膜癌、小细胞癌、大细胞癌、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤或内皮瘤细胞过度增生导致的癌症。应当明白，不同的化合物(Ⅰ)有不同的增生抑制效价，这取决于被治疗癌症的类型。可通过标准方法，如类似于本文生物实施例所述的方法来常规地测定任何特定化合物(Ⅰ)抑制任何特定细胞类型增生的活性。从几乎没有MMP抑制剂活性的化合物(Ⅰ)然而却具有抑制癌细胞增生的活性的事实可了解到，它们治疗癌症的效果不同于MMP抑制剂治疗癌症的效果，或可作为MMP抑制剂治疗癌症的补充。
本发明的再一个方面提供了药物或兽药组合物，包括上式(ⅠB)定义的本发明化合物和药学上或兽药上可接受的赋形剂或载体。本发明的一个或多个化合物可与一种或多种赋形剂或载体存在于组合物中。
本发明的化合物可为通过任何与其药代动力学性质一致的途径进行给药而加以制备。
口服给药组合物可为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂形式，如口服、局部或灭菌非胃肠道给药溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂和胶囊剂可为单位剂型，并可含诸如粘合剂的常规的赋形剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯-吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩解剂，如马铃薯淀粉或可接受的湿润剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可用一般制药实践中常用的公知方法来包衣。口服液体制剂可为，例如水或油悬浮液，溶液，乳剂，糖浆剂或酏剂，或可为使用前用水或其它合适的赋形剂重新配制的干燥产品。这类液体制剂可含常规的添加剂，如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化的食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水赋形剂(它可包括食用油)，例如，杏仁油，精制椰子油，诸如甘油、丙二醇或乙醇的油状酯；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要时，还有常规的调味剂或着色剂。
对于皮肤局部给药，药物可制成霜剂、洗液或软膏剂。用作药物的霜剂或软膏剂是标准药剂教科书，如英国药典里揭示的本技术领域公知的常规制剂。
活性组分也可用灭菌的基质非胃肠道给药。根据所用的赋形剂和浓度，药物可悬浮或溶于赋形剂里。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的佐剂可溶于赋形剂中。
应当明白，特定病人的特定剂量水平根据各种因素而定，包括使用的特定化合物的活性，年龄，体重，总的健康状况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速率，合并用药和治疗的特定疾病的严重程度。
下列实施例1-3和5-43揭示了本发明的具体技术方案。实施例4揭示了用来与本发明化合物比较的化合物的制备。实施例中使用了下列缩写DCM-二氯甲烷DMF-N,N-二甲基甲酰胺NMM-N-甲基吗啉TFA-三氟乙酸HOBT-1-羟基苯并三唑用快速级硅胶进行柱层析。在Bruker AC 250E型光谱仪上分别以250.1和62.9MHz记录1H-NMR和13C-NMR.CDCl3、甲醇-d4和二甲亚砜-d6(DMSO-d6)用作溶剂和内参比标准，光谱用距离TMS的δppm记录。
实施例12S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯。
(a)2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯。
在冰浴中冷却L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(3.9克，17.9毫摩尔)和NMM(2.0毫升，17.9毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液，并用3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5烯-酸五氟苯基酯(6.5克，14.9毫摩尔，WO94/21625)处理。让反应物温热到室温并搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残留物溶于乙酸乙酯，用1M盐酸、1M碳酸钠和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯的黄色固体(4.0克，52％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.28-7.07(5H,m),6.58(1H,d),5.75-4.94(1H,m),5.07-4.75(3H,m),3.53(3H,s),3.31(1H,dd),2.97(1H,dd),2.45-2.22(3H,m),1.96-1.01(2H,m),1.38(9H,s),0.98-0.72(2H,m)和0.78-0.72(6H,m)。
(b)2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯。
让2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯(4.0克，9.3毫摩尔)在TFA和DCM(1∶1,10毫升)的混合物中的溶液在5℃下静置过夜。减压浓缩反应混合物。产品用乙酸乙酯/己烷结晶得到2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯的白色固体(2.02克，58％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.28-7.08(5H,m),5.57-5.42(1H,m),4.85-4.74(3H,m),3.68(3H,s),3.25(1H,dd),2.88(1H,dd),2.55-2.42(1H,m),2.38-2.24(1H,m),1,90-1.75(1H,m),1.62-1.40(3H,m),1.08-0.92(1H,m),0.88(3H,d)和0.79(3H,d)。
(c)2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯在冰浴中冷却2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯(2.02克，5.38毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液。搅拌下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.24克，5.38毫摩尔)和HOBT(873毫克，6.46毫摩尔)。让反应温热到室温，2小时后加入羟基胺盐酸盐(561毫克，8.07毫摩尔)和NMM(0.9毫升，8.07毫摩尔)在DMF(5毫升)里的溶液。搅拌过夜后，减压浓缩反应混合物。用乙醚/水2∶1的混合物处理残合物，使白色固体沉淀。用甲醇使产品重结晶得到2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯的白色固体(309毫克，15％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.67(1H,d,J=7.7Hz),7.23-7.14(5H,m),5.45-5.32(1H,m),4.85-4.74(3H,m),3.68(3H,s),3.24-3.09(1H,m),2.91-2.66(1H,m),2.47-2.39(1H,m),2.01-1.76(2H,m),1.49-1.36(3H,m),1.09-0.95(1H,m),0.85(3H,d,J=6.4Hz)和0.80(3H,d,J=6.4Hz)；13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,173.3,172.4,138.4,136.1,130.2,129.5,128.0,117.3,65.3,55.1,55.0,52.7,41.6,38.1,35.7,26.7,24.6和21.6。
实施例22S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯。
(a)2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯。
在冰浴中冷却L-苯丙氨酸乙酯(4.3克，22.0毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液，并用3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酸五氟苯基酯(10.7克，24.0毫摩尔)处理。让反应物在35℃下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残留物溶于乙酸乙酯，用1M盐酸、1M碳酸钠和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2S-(3S-叔丁氧羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯的黄色固体(13.7克，直接用于(b))。1H-NMR；δ(CDCl3),7.35-7.12(5H,m),6.25(1H,d),5.84-5.50(1H,m),5.18-5.02(1H,m),4.99-4.89(2H,m),4.15-4.08(2H,m),3.20(1H,dd),3.06(1H,dd),2.52-2.32(1H,m),1.95-1.82(2H,m),1.72-1.55(2H,m),1.42(9H,s),1.28-1.21(3H,m),0.98-0.93(2H,m)和0.88-0.80(6H,m)。
(b)2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯。
让2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯(13.7克，31.0毫摩尔)在TFA和DCM(1∶1,10毫升)混合物中的溶液在室温下静置过夜。减压浓缩反应混合物。产品用乙酸乙酯/己烷结晶得到2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯的白色固体(1.5克，12％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.35-7.28(3H,m),7.18-7.10(2H,m),6.22(1H,d),5.77-5.60(1H,m),5.08-4.99(3H,m),4.22(2H,q),3.24(1H,dd),3.07(1H,dd),2.61-2.52(1H,m),2.45-2.28(2H,m),2.08-1.94(1H,m),1.75-1.64(1H,m),1.60-1.45(1H,m),1.28(3H,t),1.21-1.09(1H,m)和0.86(6H,d)。
(c)2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯在冰浴中冷却2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯(2.2克，5.38毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液。搅拌下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.3克，6.78毫摩尔)和HOBT(916毫克，6.78毫摩尔)。让反应温热到室温，2小时后加入羟基胺盐酸盐(589毫克，8.48毫摩尔)和NMM(0.9毫升，8.48毫摩尔)在DMF(10毫升)里的溶液。搅拌过夜后，减压浓缩反应混合物。残留物用2∶1的醚/水混合物沉淀得到白色固体，用过滤收集并用热的乙酸乙酯洗涤。真空干燥得到2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯的白色固体(1.8克，79％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.65(1H,d,J=8.4Hz),7.81-7.09(5H,m),5.45-5.32(1H,m),4.89-4.71(3H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),3.23-3.06(2H,m),2.48-2.38(1H,m),2.02-1.75(3H,m),1.51-1.30(2H,m),1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.01-0.90(1H,m),0.86(3H,d,J=6.4Hz)和0.79(3H,d,J=6.4Hz)；13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,172.9,172.4,138.4,136.1,130.3,129.5,128.0,117.3,65.1,62.4,56.5,55.2,55.1,54.6,43.4,41.6,38.2,37.3,35.7,27.0,26.6,24.6,21.7,15.7和14.5。
实施例32S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯。
(a)2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯。
在冰浴中冷却L-苯丙氨酸异丙基酯(3.9克，18.8毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液，并用3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酸五氟苯基酯(9.03克，20.7毫摩尔)处理。让反应物温热到室温并搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残留物溶于乙酸乙酯，用1M盐酸、1M碳酸钠和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用100％DCM到10％甲醇/DCM进行梯度洗脱。合并含组分的产物，除去溶剂，得到2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯的黄色固体(3.5克，41％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.44-7.15(5H,m),6.46(1H,d),5.72-5.48(1H,m),5.15-4.88(3H,m),3.25(1H,dd),3.11(1H,dd),2.60-2.48(2H,m),2.00-1.78(1H,m),1.72-1.58(1H,m),1.45(9H,s),1.35-1.18(9H,m),0.98-0.91(1H,m)和0.88-0.80(6H,m)。
(b)2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯。
让2S-(3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯(3.5克，7.6毫摩尔)在TFA和DCM(1∶1,10毫升)混合物中的溶液在5℃下静置过夜。减压浓缩反应混合物。向残留物中加入醚得到2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯的白色固体(261毫克，8％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.38-7.25(3H,m),7.18-7.12(2H,m),6.49(1H,d),5.70-5.55(1H,m),5.13-4.89(3H,m),3.24(1H,dd),3.05(1H,dd),2.63-2.45(2H,m),2.28-2.15(1H,m),2.02-1.79(1H,m),1.70-1.61(1H,m),1.58-1.40(1H,m),1.32-1.18(7H,m),0.98-0.91(1H,m)和0.85-0.82(6H,m)。
(c)2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯在冰浴中冷却2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯(260毫克，0.64毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。搅拌下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(148毫克，0.77毫摩尔)和HOBT(104毫克，0.77毫摩尔)。让反应温热到室温，2小时后加入羟基胺盐酸盐(67毫克，0.96毫摩尔)和NMM(0.1毫升，0.96毫摩尔)在DMF(5毫升)里的溶液。搅拌过夜后，减压浓缩反应混合物。产物经用经酸洗涤的硅胶层析纯化，用5-10％甲醇在DCM里的溶液洗脱。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯的白色固体(12毫克，4％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.64(1H,d,J=8.2Hz),7.23-7.11(5H,m),5.41-5.34(1H,m),5.02-4.92(1H,m),4.85-4.69(2H,m),3.23-3.16(1H,m),2.89-2.80(1H,m),2.46-2.39(1H,m),2.01-1.79(2H,m),1.50-1.42(2H,m),1.23-1.56(7H,m),0.99-0.95(1H,m),0.86(3H,d,J=6.3Hz)和0.80(3H,d,J=6.4Hz)；13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.4,176.3,138.4,136.1,130.3,129.5,123.0,117.3,70.2,55.4,41.6,38.3,35.7,26.6,24.5,22.0,21.9和21.7。
实施例4(供对比)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2R,5-二甲基己羟肟酸
(a)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2-苄氧基羰基-5-甲基己酸苄基酯。
用HOBT(5.1克，38毫摩尔)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(5.9克，30毫摩尔)、D-苯丙氨酸甲酯(5.2克，29毫摩尔)和NMM(4.1毫升，38毫摩尔)处理3S-羟基羰基-2-苄基氧基羰基-5-甲基己酸苄基酯(10.0克，25毫摩尔，WO 90/05719)在DMF(100毫升)里的溶液。让黄色反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，用1M盐酸(×2)、饱和碳酸氢钠(×2)和盐水洗涤。溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2-苄氧基羰基-5-甲基己酸苄基酯的无色油(12.2克，87％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.41-7.17(15H,m),6.25(1H,d,J=7.9Hz),5.22-5.04(4H,m),4.90-4.83(1H,m),3.86(1H,d,J=10.1Hz),3.67(3H,s),3.11(1H,dd,J=13.8,5.6Hz),3.02-2.91(2H,m),1.69-1.54(1H,m),1.53-1.46(1H,m),1.05-0.96(1H,m),0.79(3H,d,J=6.5Hz)和0.78(3H,d,J=6.4Hz)。
(b)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2-亚甲基-5-甲基己酸在惰性气氛下用钯催化剂(100毫克，10％钯碳)处理3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2-苄氧基羰基-5-甲基己酸苄基酯(3.4克，6.1毫摩尔)在乙醇(30毫升)里的溶液，然后在氢气氛下搅拌1小时。通过玻璃纤维垫过滤除去催化剂。滤液用哌啶(0.7毫升)和甲醛(3.2毫升37重量％水溶液，7.05毫摩尔)处理，在室温下搅拌静置过夜。减压浓缩反应混合物，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离水层，用1M盐酸酸化到pH1，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2-亚甲基-5-甲基己酸的白色固体(1.05克，50％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.26-7.14(3H,m),7.06-7.02(2H,m),6.57(1H,d,J=8.0),6.44(1H,s),5.88(1H,s),4.93-4.81(1H,m),3.72(3H,s),3.54-3.48(1H,m),3.13(1H,dd,J=13.9,5.7Hz),3.02(1H,dd,J=13.8,6.4Hz),1.85-1.76(1H,m),1.58-1.41(2H,m)和0.90-0.85(6H,m)。
(c)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2R,5-二甲基己酸在惰性气氛下用钯催化剂(50毫克，10％钯碳)处理3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2-亚甲基-5-甲基己酸(960毫克，2.77毫摩尔)在乙醇中的溶液。在氢气氛下搅拌反应混合物达90分钟。通过玻璃纤维垫过滤除去催化剂。减压浓缩滤液得到3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2R,5-二甲基己酸的白色固体(900毫克，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.33-7.20(3H,m),7.15-7.11(2H,m),6.25(1H,d,J=8.1Hz),4.99-4.90(1H,m),3.75(3H,s),3.19(1H,dd,J=13.9,5.5Hz),3.05(1H,dd,J=14.0,7.3Hz),2.63-2.54(1H,m),2.47-2.41(1H,m),1.73-1.61(1H,m),1.60-1.44(1H,m),1.20-1.10(1H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),0.86(3H,d,J=6.5Hz)和0.85(3H,d,J=6.5Hz)。
(d)3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2R,5-二甲基己羟肟酸使3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2R,5-二甲基己酸(850毫克，2.44毫摩尔)、HOBT(395毫克，2.92毫摩尔)、O-苄基羟基胺(360毫克，2.92毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(560毫克，2.92毫摩尔)的溶液在室温下搅拌96小时。减压浓缩反应混合物得到无色油状物。残留物溶于乙酸乙酯，用2M盐酸(×2)、饱和碳酸氢钠(×2)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥溶液，过滤并减压浓缩得到白色固体。将固体溶于10％环己烯和乙醇的混合物(40毫升)中，用钯催化剂(50毫克，10％钯碳)处理，在80℃下加热1小时。通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。将产物溶于甲醇，加入醚得到3S-(2-苯基-1R-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2R,5-二甲基己羟肟酸的白色固体(340毫克，38％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.57(1H,d,J=8.3Hz),7.23-7.04(5H,m),4.71-4.64(1H,m),3.60(3H,s),3.14(1H,dd,J=14.0,4.8Hz),2.81(1H,dd,J=14.0,10.7Hz),2.35(1H,dt,J=10.9,3.0Hz),2.01-1.91(1H,m),1.43-1.29*2H,m),0.92-0.82(1H,m),0.78(3H,d,J=6.4Hz),0.72(3H,d,J=6.5Hz)和0.49(3H,d,J=6.8Hz)；13C-NMR；δ(甲醇-d4),178.0,174.7,161.0,131.6,129.1,54.0,50.0,43.3,43.0,39.5,26.1,25.8,23.0,18.2和17.6。
实施例53R-(2-苯基-1S-甲基羧基-乙基氨甲酰基)-2S,5-二甲基己羟肟酸
用实施例4所述的类似方法，以3R-羟基羰基-2-苄基氧基羰基-5-甲基己酸苄基酯(WO 90/5719)和L-苯丙氨酸甲酯为起始物质，制得3R-(2-苯基-1S-甲基羧基-乙基氨甲酰基)-2S,5-二甲基己羟肟酸的白色固体。1H-NMR和13C-NMR光谱数据正好类似于实施例4的对映体的数据。实施例62S-(3S-羟基氨甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基-丙酸叔丁基酯
(a)2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸烯丙基酯使2S-烯丙基-3R-异丁基-琥珀酸1-烯丙基酯(830毫克，3.3毫摩尔，WO 97/18183)、HOBt(504mg,3.7毫摩尔)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(714毫克，3.7毫摩尔)在DMF(10毫升)里的溶液搅拌10分钟。向反应混合物中滴加入L-苯丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(800毫克，3.1毫摩尔)和NMM(376微升，3.4毫摩尔)在DMF(5毫升)中的悬浮液。让反应混合物在室温下搅拌18小时，减压浓缩反应混合物。残留物溶于乙酸乙酯，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用9∶1到2∶1的己烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱。合并含产物的部分，减压除去溶剂得到2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸烯丙基酯的白色固体(1.29克，91％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.32-7.16(5H,m),5.99(1H,d,J=8.1Hz),5.89(1H,ddt,J=17.2,10.4,5.8Hz),5.69-5.53(1H,m),5.32(1H,dq,J=17.2,1.5Hz),5.23(1H,ddd,J=10.4,1.3,1.2Hz),4.96-4.77(3H,m),4.56(2H,dd,J=5.8,1.1Hz),3.15-2.96(2H,m),2.66(1H,dt,J=9.7,5.1Hz),2.38(1H,dt,J=10.4,3.3Hz),2.11-1.90(2H,m),1.71-1.59(1H,m),1.53-1.41(1H,m),1.40(9H,s),1.07-0.94(1H,m),0.85(3H,d,J=6.5Hz)和0.83(3H,d,J=6.5Hz)。
(b)2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸用吗啉(300微升)和四(三苯基膦)钯(0)(40毫克)处理2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸烯丙基酯(1.29克，2.82毫摩尔)在THF(15毫升)里的溶液，让反应在室温下搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗制品经硅胶柱层析纯化，用5％甲醇的DCM溶液洗脱。合并含产物的部分，减压除去溶剂得到2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸的白色固体(423毫克，34％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.34-7.20(3H,m),7.19-7.12(2H,m),6.20(1H,d,J=7.9Hz),5.75-5.57(1H,m),4.79(1H,dd,J=14.3,6.5Hz),3.18(1H,dd,J=14.0,6.1Hz),3.03(1H,dd,J=14.0,6.8Hz),2.57-2.33(3H,m),2.08-1.94(1H,m),1.72-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.16(1H,ddd,J=13.8,9.8,3.5Hz)和0.87-0.84(6H,m)。
(c)2S-(3S-羟基氨甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基-丙酸叔丁基酯使2S-[1R-(1S-叔丁氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸(400毫克，1.0毫摩尔)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(232毫克，1.2毫摩尔)和HOBT(164毫克，1.2毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液在0℃下搅拌2小时。使盐酸羟基胺(105毫克，1.5毫摩尔)溶于DMF(2毫升)并加入NMM(166微升，1.5毫摩尔)。10分钟后加羟基胺溶液至反应混合物中，在室温下搅拌18小时。减压除去DMF，残留物在乙酸乙酯和1.0M盐酸之间分配。分离有机层并用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤，蒸发并用热的乙酸乙酯重结晶得到2S-(3S-羟基氨甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基-丙酸叔丁基酯的白色固体(248毫克，64％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4)，8.52(1H,d,J=8.4Hz),7.18-7.03(5H,m),5.34-5.28(1H,m),4.79-4.64(2H,m),4.62-4.55(1H,m),3.03(1H,dd,J=13.9,5.2Hz),2.77(1H,dd,J=13.9,10.5Hz),2.39-2.31(1H,m),1.96-1.85(1H,m),1.81-1.68(1H,m),1.44-1.22(3H,m),1.34(9H,s),0.94-0.89(1H,m),0.80(3H,d,J=6.4Hz)和0.73(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.2,172.4,172.1,138.4,136.1,130.3,129.5,127.9,117.3,82.8,78.9,55.8,47.9,41.6,38.4,35.7,28.2,26.6,24.5和21.8。
实施例72S-(2R-羟基氨甲酰基甲基-4-甲基戊酰基氨基)-3-苯基-丙酸异丙基酯
(a)3R-(1S-异丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-5-甲基-己酸叔丁基酯使3R-异丁基-琥珀酸1-叔丁基酯(1.17克，5.1毫摩尔)、L-苯丙氨酸异丙基酯(1.17克，5.1毫摩尔)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(972毫克，5.1毫摩尔)和HOBT(685毫克，5.1毫摩尔)在乙酸乙酯(30毫升)里的溶液回流加热18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到3R-(1S-异丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-5-甲基-己酸叔丁基酯的白色固体(1.95克，约100％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.29-7.17(5H,m),6.23(1H,d,J=7.8Hz),5.00-4.93(1H,m),4.80-4.78(1H,m),3.08-3.05(2H,m),2.60-2.49(1H,m),2.30-2.24(1H,m),1.68-1.45(3H,m),1.42(9H,s),1.17(3H,d,J=6.4Hz),1.13(3H,d,J=6.3Hz)和0.85(6H,m)。
(b)3R-(1S-异丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-5-甲基-己酸在室温下使3R-(1S-异丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-5-甲基-己酸叔丁基酯(1.95克，4.9毫摩尔)在1∶1TFA∶DCM混合物(15毫升)中的溶液静置18小时。减压除去溶剂和过量的TFA，让残留物溶于甲苯，再蒸发。产生了3R-(1S-异丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-5-甲基-己酸的无色油(1.9克，被甲苯污染)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.32-7.14(5H,m),6.61(1H,bs),5.07-4.96(1H,m),4.91-4.83(1H,m),3.10(2H,d,J=6.1Hz),2.74-2.66(1H,m),2.55-2.42(1H,m),1.68-1.49(3H,m),1.24-1.18(6H,m)和0.88(6H,2xd)。
(c)2S-(2R-羟基氨甲酰基甲基-4-甲基戊酰基氨基)-3-苯基-丙酸异丙基酯使3R-(1S-异丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-5-甲基-己酸(1.9克，5.23毫摩尔)溶于DMF(15毫升)、在冰-水浴中冷却，用HOBT(848毫克，6.3毫摩尔)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(1.2克，6.3毫摩尔)处理。1小时后，加入盐酸羟基胺(546毫克，7.9毫摩尔)和NMM(794毫克，7.9毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物。让反应在室温下搅拌96小时。减压除去DMF，残留物在乙酸乙酯和2M盐酸之间分配。有机层用蒸馏水、5％碳酸钠水溶液和水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤溶液，并减压浓缩。用乙醚/己烷重结晶得到2S-(2R-羟基氨甲酰基甲基-4-甲基戊酰基氨基)-3-苯基-丙酸异丙基酯的白色晶体(270毫克，14％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.17-7.10(5H,m),4.90-4.79(1H,m),4.55-4.49(1H,m),3.18-2.97(1H,dd),2.92-2.85(1H,dd),2.78-2.62(1H,m),2.02-1.93(2H,m),1.48-1.36(2H,m),1.11(3H,d,J=6.3Hz),1.02(3H,d,J=6.3Hz),1.00(1H,m),0.80(3H,d,J=6.4Hz)和0.76(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),178.4,173.8,171.0,139.6,131.7,130.8,129.1,71.4,56.6,43.3,43.2,41.2,39.6,38.3,33.5,28.2,25.1,23.6,23.3和23.2。
实施例82S-[2R-(S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基胺]-3-苯基-丙酸异丙基酯
(a)2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸异丙基酯让2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酸五氟苯基酯(WO 95/19956)(2.87克，7.3毫摩尔)和L-苯丙氨酸异丙基酯(1.5克，7.3毫摩尔)在DCM中的溶液在室温下静置96小时。反应混合物用DCM稀释，用1M碳酸钠、1M盐酸和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸异丙基酯的白色细针状晶体(810毫克，29％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.35-7.17(5H,m),6.38(1H,d,J=7.5Hz),5.06-4.99(1H,m),4.88-4.81(1H,m),4.50(1H,d,J=5.9Hz),3.13-3.10(2H,m),2.73-2.65(1H,m),1.71-1.45(3H,m),1.57(3H,s),1.54(3H,s),1.22(3H,d,J=6.2Hz),1.20(3H,d,J=6.3Hz),0.90(3H,d,J=6.1Hz)和0.88(3H,d,J=6.2Hz)。
(b)2S-[2R-(S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基胺]-3-苯基-丙酸异丙基酯使甲醇钠(325毫克，6.1毫摩尔)和盐酸羟基胺(396毫克，6.1毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的溶液在室温下搅拌2小时。然后将溶液滤入2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸异丙基酯(800毫克，2.1毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中。让反应物在室温下静置18小时。减压浓缩反应混合物，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用乙酸乙酯重结晶得到2S-[2R-(S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基胺]-3-苯基-丙酸异丙基酯的白色晶体物质，然后进行真空干燥(465毫克，58％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.17-7.12(5H,m),4.83-4.76(1H,m),4.53(1H,t,J=7.2Hz),3.88(1H,d,J=7.1Hz),2.95(2H,d,J=7.1Hz),2.78-2.64(1H,m),1.55-1.29(2H,m),1.09(3H,d,J=6.3Hz),1.08(1H,m),0.94(3H,d,J=6.2Hz),0.81(3H,d,,J=6.5Hz)和0.76(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.7,172.5,171.5,156.8,138.0,130.4,129.4,127.8,73.2,70.2,55.4,49.3,39.2,38.6,26.6,23.9,22.1,21.9和21.6。
实施例92S-[2R-(1S-羟基氨甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸异丙基酯
用实施例4所述的类似方法，从2-苄基氧基羰基-3R-异丁基-琥珀酸1-苄基酯和L-苯丙氨酸异丙基酯起始制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.18-7.05(5H,m),4.94-4.84(1H,m),4.65(1H,dd,J=10.41,5.0Hz),3.11(1H,dd,J=14.0,5.2Hz),2.79(1H,dd,J=13.9,10.5Hz),2.35(1H,dt,J=11.0,3.1Hz),1.98-1.91(1H,m),1.45-1.35(2H,m),1.14(3H,d,J=6.3Hz),1.08(3H,d,J=6.2Hz),0.92-0.81(1H,m),0.79(3H,d,J=6.4Hz),0.72(3H,d,J=6.5Hz)和0.47(3H,d,J=6.8Hz).13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,160.8,159.2,138.4,130.3,129.5,127.8,70.2,55.3,53.5,49.3,41.9,41.7.36.3,26.7,24.5,22.0,21.7,21.7和16.5。
实施例102S-(2R-羟基氨甲酰基甲基-辛酰基氨基)-3-苯基-丙酸异丙基酯
用实施例7所述的类似方法，从2R-正己基琥珀酸4-叔丁基酯和盐酸L-苯丙氨酸异丙基酯开始制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.19-7.09(5H,m),4.85-4.75(1H,m),4.50(1H,dd,J=8.2,6.9Hz),2.99(1H,dd,J=13.7,6.7Hz),2.86(1H,dd,J=13.7,8.3Hz),2.68-2.52(1H,m),2.03-1.92(2H,m),1.48-1.25(1H,m),1.16-1.11(9H,m),1.10(3H,d,J=6.3Hz),1.01(3H,d,J=6.3Hz)和0.78(3H,t,J=6.2Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),177.1,172.5,170.4,138.2,130.4,129.5,127.8,70.1,55.4,43.7,38.5,36.4,33.1,32.8,30.4,28.1,23.6,22.0,21.9和14.4。
实施例112S-[2R-(S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯
(a)2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯使2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酸五氟苯基酯(WO 95/19956)(1.93克，4.9毫摩尔)和L-苯丙氨酸环戊基酯(1.16克，5.0毫摩尔)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液回流加热2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1M碳酸钠水溶液、1M盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用5％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的部分并减压浓缩得到2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯的白色固体(305毫克，28％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.32-7.15(5H,m),6.42(1H,d,J=7.5Hz),5.21-5.15(1H,m),4.87-4.80(1H,m),4.50(1H,d,J=5.9Hz),3.11-3.08(2H,m),2.73-2.65(1H,m),1.83-1.55(11H,m),1.58(3H,s),1.53(3H,s),0.89(3H,d,J=6.0Hz)和0.88(3H,d,J=6.1Hz)。
(b)2S-[2R-(S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯用盐酸羟基胺(122毫克，1.9毫摩尔)处理甲醇钠(100毫克，1.9毫摩尔)在甲醇(3毫升)中的溶液，使之在室温下搅拌2小时。然后将羟基胺的甲醇溶液滤入2S-[2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯在甲醇(10毫升)中的溶液。让反应在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，残留物再溶于乙酸乙酯。溶液用1M盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2S-[2R-(S-羟基-羟基氨甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯的白色固体(55毫克，18％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.23(1H,d,J=7.3Hz),7.20-7.09(5H,m),5.99-5.95(1H,m),4.53(1H,dd,J=14.6,7.3Hz),3.88(1H,d,J=7.0Hz),2.94(2H,d,J=7.4Hz),2.73-2.64(1H,m),1.80-1.30(10H,m),1.09-1.01(1H,m),0.81(3H,d,J=6.5Hz)和0.76(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.8,172.8,171.6,138.0,130.4,129.5,127.9,79.6,73.2,55.4,49.2,39.1,38.7,33.5,26.7,24.6,24.0和22.1。
实施例122S-(3S-羟基氨甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3S-甲基-戊酸环戊基酯
(a)N-苄基氧基羰基-L-异亮氨酸环戊基酯用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.94克，41.5毫摩尔)、环戊醇(3.90克，45.2毫摩尔)和N,N-二甲基氨基吡啶(20毫克)处理N-苄基氧基羰基-L-异亮氨酸(10.0克，37.7毫摩尔)在DCM(150毫升)中的溶液。让反应物在室温下静置18小时。反应混合物用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到无色油状的N-苄基氧基羰基-L-异亮氨酸环戊基酯(10.99克，87％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.44-7.30(5H,m),5.37-5.34(1H,m),5.22-5.18(1H,m),5.11(2H,s),4.33-4.27(1H,m),1.90-1.55(10H,m),1.51-1.35(1H,m),1.28-1.20(2H,m),0.93(3H,d,J=6.9Hz)和0.91(3H,d,J=7.0Hz)。
(b)2S-(3S-羟基氨甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3S-甲基-戊酸环戊基酯用实施例6所述的相似的化学方法将N-苄基氧基羰基-L-异亮氨酸环戊基酯转化为标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.40(1H,d,J=7.9Hz),5.64-5.47(1H,m),5.09-5.04(1H,m),4.93-4.85(2H,m),4.25-4.19(1H,m),2.56-2.49(1H,m).2.24-2.04(2H,m),1.98-1.88(1H,m),1.79-1.18(12H,m),1.22-1.10(1H,m),1.00-0.96(1H,m)和0.95-0.73(12H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.6,172.6,172.4,165.9.142.3,136.0,117.5,79.3,58.5,47.7,41.7,37.9,33.5,26.8,26.5,24.6,24.5,21.8,16.0和11.4。
实施例132S-(3S-羟基氨甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯
(a)N-(苄酯基)-L-苯基丙氨酸-2-甲氧基-乙酯用HOBT(6.8克，50.1毫摩尔)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.7克，40.1毫摩尔)、2-甲氧基乙醇(2.8克，36.8毫摩尔)和催化量的4-N,N-二甲基氨基吡啶处理N-(苄酯基)-L-苯丙氨酸(10.0克，33.4毫摩尔)在DMF(75毫升)中的溶液。让反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩得到N-(苄酯基)-L-苯基丙氨酸-2-甲氧基-乙酯的黄色发泡物(8.8克，74％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.44-7.12(10H,m),5.27(1H,d),5.11(2H,s),4.72(1H,dd),4.26(2H,m),3.57(2H,t),3.38(3H,s)和3.15(2H,m)。
(b)L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯。
用钯碳催化剂(440毫克，10％Pd在碳上)在乙酸乙酯(10毫升)中的浆状物处理N-(苄酯基)-L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯(4.4克，12.3毫摩尔)在乙醇(75毫升)中的溶液。使氢气通过悬浮液达3小时。过滤反应混合物，并减压浓缩得到L-苯丙氨酸2-甲氧基乙基酯的无色油(2.5克，92％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.35-7.20(5H,m),4.27(2H,m),3.79(1H,m),3.57(2H,m),3.38(3H,s),3.10(1H,dd),2.90(1H,dd)和1.64(2H,s)。
(c)2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯用3S-叔丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酸(1.0克，3.7毫摩尔)、HOBT(750毫克，5.6毫摩尔)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(850毫克，4.4毫摩尔)和NMM(560毫克，5.6毫摩尔)处理L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯(910毫克，4.1毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液。使反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残留物溶于乙酸乙酯。溶液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用1-2％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的部分，减压浓缩得到2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯的米色胶状物(1.0克，58％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.32-7.17(5H,m),6.00(1H,d),5.65(1H,m),4.98(3H,m),4.28(2H,m),3.56(2H,m),3.38(3H,s),3.20(1H,dd),3.07(1H,dd),2.45(1H,m),2.35(1H,m),1.97(1H,m),1.65(1H,m),1.49(1H,m),1.42(9H,s),1.06(1H,m)和0.85(6H,2xd)。
(d)2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-酰基氨基)-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯让2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯(1.0克，2.1毫摩尔)在TFA和DCM的混合物(1∶1,6毫升)中的溶液在5℃下放置过夜。减压浓缩反应混合物，与甲苯共沸蒸馏。用乙酸乙酯/己烷对产品结晶得到2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯的白色固体(387毫克，44％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.33-7.13(5H,m),6.22(1H,d),5.65(1H,m),5.08-4.94(3H,m),4.38-4.24(2H,m),3.61(2H,m),3.40(3H,s),3.26(1H,dd),3.09(1H,dd),2.55(1H,m),2.41(2H,m),2.03(1H,m),1.66(1H,dt),1.49(1H,m),1.16(1H,m)和0.86(6H,2xd)。
(e)2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯在冰/水浴中冷却2S-(3S-羟基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯(375毫克，0.9毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。搅拌下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(205毫克，117毫摩尔)和HOBT(145毫克，1.1毫摩尔)。在该温度下放置2小时后，加入盐酸羟基胺(93毫克，1.3毫摩尔)和NMM(136毫克，1.3毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。让反应温热到室温并搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用5％碳酸钠和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯的白色固体(185毫克，48％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.20-7.05(5H,m),5.33(1H,m),4.79-4.67(4H,m),4.15(2H,m),3.48(2H,m),3.25(3H,s),3.15(1H,m),2.80(1H,dd,J=10.9,13.9Hz),2.37(1H,dt,J=11.1,3.2Hz),1.90(1H,dt,J=11.4,3.4Hz),1.77(1H,m),1.44-1.18(3H,bm),0.91(1H,m),0.79(3H,d,J=6.4Hz)和0.72(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.4,172.8,172.4,138.3,136.1,130.3,129.5,128.0,117.3,71.3,65.2,59.1,55.0,47.9,41.6,38.2.35.7,26.6,24.6和21.6。
实施例142S-[2R-(1S-羟基氨甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸2-甲氧基乙基酯
(a)2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-丙二酸二苄基酯在室温下使2-苄氧基羰基-3R-异丁基琥珀酸1-苄基酯(4.06克，10.2毫摩尔)、L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯(参见实施例13,2.50克，11.2毫摩尔)、HOBT(2.06克，15.3毫摩尔)、N-甲基吗啉(1.54克，15.3毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.34克，12.2毫摩尔)在DMF(25毫升)中的溶液搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，残留物溶于乙酸乙酯，用1M柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用2-3％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的部分，减压浓缩得到2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-丙二酸二苄基酯(4.89克，80％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.39-7.13(15H,bm),6.30(1H,d),5.13(3H,m),4.90(1H,m),4.23(2H,m),3.86(1H,d),3.48(3H,m),3.35(3H,s),3.14(1H,dd),2.96(2H,m),1.66-1.45(2H,m),1.00(1H,m),0.78(3H,d)和0.77(3H,d)。
(b)2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-丙烯酸用钯催化剂(490毫克，10％Pd在碳上)在乙酸乙酯(5毫升)里的浆状物处理2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-丙二酸二苄基酯(4.88克，8.1毫摩尔)在乙醇(25毫升)中的溶液。使氢气通过悬浮液达2小时。过滤反应混合物，用哌啶(830毫克，9.7毫摩尔)和甲醛(37％水溶液，0.79毫升，9.7毫摩尔)处理。让溶液在室温下静置18小时。减压浓缩反应混合物，将残留物再悬浮于乙酸乙酯。溶液用饱和碳酸氢钠洗涤。用1M盐酸将水相酸化到pH1，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-丙烯酸的蜡状白色固体(2.21克，70％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.27-7.06(5H,bm),6.50(1H,d),6.43(1H,s),5.85(1H,s),4.92(1H,m),4.29(2H,m),3.59(2H,t),3.48(1H,m),3.39(3H,s),3.12(2H,m),1.79(1H,m),1.51(2H,m),0.90(3H,d)和0.87(3H,d)。
(c)3R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-2S,5-二甲基己酸用钯催化剂(220毫克，10％Pd在碳上)在乙酸乙酯(5毫升)里的浆状物处理2-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-丙烯酸(2.21克，5.65毫摩尔)在乙醇(40毫升)里的溶液。向悬浮液通入氢气达4小时。过滤反应混合物并减压浓缩得到3R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-2S,5-二甲基己酸(1.96克，88％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.31-7.14(5H,m),6.49(1H,d),5.55(1H,bs),4.98(1H,m),4.27(2H,m),3.57(2H,m),3.37(3H,s),3.19(1H,dd),3.07(1H,m),2.57(1H,t),2.44(1H,m),1.71-1.42(2H,m),1.11(1H,m),1.00(2H,d),0.85(3H,d)和0.84(3H,d)。
(d)2S-[2R-(1S-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯用HOBT(810毫克，6.0毫摩尔)、O-苄基羟基胺(740毫克，6.0毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.15克，6.0毫摩尔)处理3R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2-苯基乙基氨基甲酰基]-2S,5-二甲基己酸(1.96克，5.0毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液，在室温下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，残留物溶于乙酸乙酯。溶液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸钠干燥溶液，过滤并减压浓缩。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2S-[2R-(1S-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯的白色固体(1.63克，66％)。1H-NMR；δ(CDCl3),9.21(1H,s),7.41-7.14(10H,m),6.37(1H,d),4.91(3H,s),4.27(2H,m),3.56(2H,t),3.36(3H,s),3.18(1H,dd),3.05(1H,dd),2.44(1H,m),2.18(1H,m),1.78(1H,s),1.47(2H,m),1.04(1H,m),0.85(3H,d)和0.81(3H,d)。
(e)2S-[2R-(1S-羟基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯用在乙酸乙酯(5毫升)里的浆状物的钯催化剂(160毫克，10％Pd在碳上)处理2S-[2R-(1S-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯(1.62克，3.3毫摩尔)在乙醇(30毫升)里的溶液。向悬浮液通入氢气达2小时。过滤反应混合物并减压浓缩。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2S-[2R-(1S-羟基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙基酯的白色固体(942毫克，71％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.16-7.06(5H,m),4.70(1H,m),4.14(2H,t,J=4.7Hz),3.47(2H,m),3.25(3H,s),3.18(1H,m),2.82(1H,dd,J=10.5,13.9Hz),2.34(1H,m),1.94(1H,m),1.40(2H,m),0.89(1H,m),0.89(1H,m),0.89(1H,m),0.78(3H,d,J=6.4Hz),0.72(3H,d,J=6.4Hz)和0.48(3H,d,J=6.8Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.6,174.4,172.8,138.4,130.3,129.5,127.8,78.8,71.3,65.2,59.1,55.1,48.6,42.0,41.7,36.3,26.8,24.6,21.7和16.5。
实施例152S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己酰基氨基)-3,3-二甲基丁酸2-甲氧基乙基酯
(a)2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基)-戊-4-烯酸叔丁基酯用与制备L-苯丙氨酸2-甲氧基-乙基酯(实施例13)相似的方法制备L-叔-亮氨酸2-甲氧基-乙基酯(840毫克，4.4毫摩尔)后溶于DMF(15毫升)。用3S-叔-丁氧基羰基-2R-异丁基-己-5-烯酸(1.09克，4.0毫摩尔)、HOBT(820毫克，6.1毫摩尔)、NMM(610毫克，6.1毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(930毫克，4.9毫摩尔)处理该溶液，在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，残留物溶于乙酸乙酯。溶液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用1％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的部分，减压浓缩得到2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯的米色固体(1.02克，57％)。1H-NMR；δ(CDCl3),6.14(1H,d),5.73(1H,m),5.04(2H,m),4.48(1H,d),4.28(2H,m),3.59(2H,t),3.36(3H,s),2.49(3H,m),2.26(2H,m),1.68(1H,m),1.47(9H,m),1.12(2H,m),1.09(9H,s),0.90(3H,d)和0.86(3H,d)。
(b)2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸让2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸叔丁基酯(1.00克，2.3毫摩尔)在TFA和DCM的混合物(1∶1,6毫升)中的溶液在5℃下放置过夜。减压浓缩反应混合物，与乙酸乙酯和甲苯共沸蒸馏得到2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸的黄色胶状物(870毫克，定量)。1H-NMR；δ(甲醇-d3),8.21(1H,d),5.64(1H,m),4.92(3H,m),4.26(1H,d),4.14(2H,m),3.49(2H,m),3.24(3H,s),2.67(1H,m),2.44(1H,m),2.16(3H,m),1.60-1.32(3H,m),1.02(1H,m),0.91(9H,m)和0.77(6H,m)。
(c)2S-(3S-苄氧基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯用HOBT(195毫克，1.4毫摩尔)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(276毫克，1.4毫摩尔)和O-苄基羟基胺(177毫克，1.4毫摩尔)处理2S-{1R-[1S-(2-甲氧基-乙氧基羰基)-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-戊-4-烯酸(463毫克，1.2毫摩尔)在DMF(5毫升)里的溶液。让反应在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，并溶于乙酸乙酯。用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤溶液。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2S-(3S-苄氧基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯的白色固体(106毫克，18％)。1H-NMR；δ(CDCl3),9.03(1H,s),7.42-7.34(5H,m),6.26(1H,d),5.65(1H,m),4.97(4H,m),4.42(1H,d),4.28(2H,m),3.58(2H,t),3.35(3H,s),2.57-2.26(4H,m),1.47(2H,m),1.11(1H,m),1.00(9H,m),0.89(3H,d)和0.83(3H,d)。
(d)2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯用在乙酸乙酯(3毫升)里的浆状物的钯催化剂(10毫克，10％Pd在碳上)处理2S-(3S-苄氧基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯(95毫克，0.2毫摩尔)在乙醇(20毫升)里的溶液。向悬浮液通入氢气达4小时。过滤反应混合物并减压浓缩。产物用C18硅胶柱以制备HPLC纯化，用70％甲醇/30％水(含0.1％TFA)洗脱。合并含产物的部分并减压浓缩。将产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯的白色固体(40毫克，52％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.28(1H,d,J=8.7Hz),4.27(1H,d,J=8.8Hz),4.14(2H,m),3.49(2H,t,J=4.7Hz),3.24(3H,s),2.57(1H,dt,J=10.9,3.1Hz),2.07(1H,m),1.50-0.99(7H,bm),0.95(9H,s)和0.91-0.72(9H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),177.0,173.2,172.2,71.4,64.6,62.6,62.5,58.9,47.9,47.8,41.8,34.9,34.3,27.3,26.8,24.5,21.8,21.5和14.3。
实施例162S-[2R-(S-羟基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸异丙基酯
(a)2R-(S-苄氧基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酸使3R-异丁基-4S-甲氧基-二氢呋喃-2,5-二酮(WO 97/02239)(609毫克，3.27毫摩尔)和O-苄基羟基胺(403毫克，3.27毫摩尔)在乙酸乙酯(5毫升)里的溶液在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到2R-(S-苄氧基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酸的白色发泡物(1.01克，100％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.43-7.36(5H,m),5.00-4.89(2H,m),3.90(1H,d,J=6.0Hz),3.34(3H,s),2.91-2.84(1H,m),1.74-1.65(2H,m),1.35-1.24(1H,m),0.94-0.89(6H,2xd)。
(b)2S-[2R-(S-苄氧基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸异丙基酯在0℃下用L-苯丙氨酸异丙基酯(810毫克，3.9毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(750毫克，3.9毫摩尔)处理2R-(S-苄氧基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酸(1.01克，3.3毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)里的溶液。让反应混合物温热到室温，并搅拌18小时。减压浓缩溶液，残留物溶于DCM。该溶液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用2％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的部分，减压浓缩得到2S-[2R-(S-苄氧基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸异丙基酯的白色固体(1.39克，85％)。1H-NMR；δ(甲醇-d3),7.35-7.08(10H,m),4.83(1H,m),4.79(2H,s),4.58(1H,m),3.32(1H,d),3.00(1H,m),2.94(3H,s),2.86(1H,m),2.59(1H,m),1.36(2H,m),1.14(1H,m),1.07(6H,dd),0.77(3H,d)和0.72(3H,d)。
(c)2S-[2R-(S-羟基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸异丙基酯用在乙酸乙酯(5毫升)里的浆状物的钯催化剂(274毫克，10％Pd/碳)处理2S-[2R-(S-苄氧基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸异丙基酯(1.37克，2.8毫摩尔)在乙醇(30毫升)里的溶液。向悬浮液通入氢气达2时。过滤反应混合物并减压浓缩。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2S-[2R-(S-羟基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基-丙酸异丙基酯的白色固体(778毫克，70％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.12(5H,m),4.85(1H,m),4.59(1H,dd,J=8.2,6.2Hz),3.39(1H,d,J=9.7Hz),3.02(3H,s),2.92(2H,m),2.63(1H,dt,J=11.1,3.4Hz),1.44(2H,m),1.11(3H,d,J=6.2Hz),1.03(3H,d,J=6.3Hz),0.87(1H,m),0.80(3H,d,J=6.4Hz)和0.75(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.3,172.4,169.4,138.2,130.3,129.4,127.7,82.8,70.1,58.0,55.4,48.7,38.4,26.5,24.3,22.0,21.9和21.8。
实施例172S-{2R-[1S-羟基氨基甲酰基-2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯
(a)3R-(1S-异丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-2S-(噻吩-2-基硫基甲基)-己酸用2-巯基噻吩(1.03克，8.9毫摩尔)处理2-[1R-(1S-异丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]丙烯酸(实施例5的中间体)(1.67克，4.5毫摩尔)在丙-2-醇(5毫升)里的溶液。使反应混合物在黑暗中于60℃下加热72小时。减压浓缩溶液。产物经柱层析纯化，用1％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的部分，减压浓缩得到3R-(1S-异丙基氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-2S-(噻吩-2-基硫基甲基)-己酸的米色发泡物(1.08克，49％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.36-7.27(4H,m),7.18(2H,m),7.05(1H,m),7.00(1H,m),6.35(1H,d),5.07(1H,m),4.85(1H,m),3.23(2H,m),3.08(1H,dd),2.79-2.59(3H,m),1.59(2H,m),1.25(6H,t),1.17(1H,m)和0.86(6H,2xd)。
(b)2S-{2R-[1S-羟基氨基甲酰基-2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯用HOBT(350毫克，2.6毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(497毫克，2.6毫摩尔)处理3R-(1S-异内氧基羰基-2-苯基乙基氨甲酰基)-5-甲基-2S-(噻吩-2-基硫基甲基)乙酸(1.06克，2.2毫摩尔)DMF(6毫升)里的溶液。使溶液在冰/水浴中搅拌2小时，然后用盐酸羟基胺(225毫克，3.2毫摩尔)和NMM(328毫克，3.2毫摩尔)在DMF(5毫升)中的预混合溶液处理。使反应混合物在室温下搅拌96小时。减压浓缩溶液，将残留物溶于乙酸乙酯，并用水萃取。有机相用0.5M碳酸钠和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2S-{2R-[1S-羟基氨基甲酰基-2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯的白色固体(707毫克，65％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.29(1H,dd,J=1.5,5.0Hz),7.13(5H,m),6.89-6.83(2H,m),4.88(1H,m),4.61(1H,dd,J=4.6,11.0Hz),3.12(1H,dd,J=4.6,13.9Hz),2.74(1H,dd,J=11.1,13.9Hz),2.33(1H,m),2.13(2H,m),1.90(1H,dd,J=3.3,13.2Hz),1.42-1.33(2H,m),1.14(3H,d,J=6.3Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),0.90(1H,m),0.78(3H,d,J=6.4Hz)和0.72(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.4,172.3,171.0,138.2,134.3,130.1,129.6,128.5,128.2,70.3,55.2,47.9,47.8,41.6,39.0,38.2,26.4,24.4,21.9和21.6。
实施例182S-[2-R-(1S-羟基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基-乙基酯
用类似于实施例14所述的方法，但L-苯丙氨酸被L-叔亮氨酸所代替，制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),4.26(1H,s),4.14(2H,m),3.50(2H,m),3.24(3H,s),2.60(1H,dt,J=10.8,3.2Hz),2.15(1H,m),1.49-1.19(3H,m),0.98(3H,s),0.95(9H,s),0.81(3H,d,J=6.4Hz)和0.73(3H,dd,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.9,174.4,172.2,71.4,64.6,62.5,58.9,48.4,42.1,42.0,34.8,27.3,26.9,24.5,21.8和17.0。
实施例192S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基-乙基酯
用类似于实施例13所述的途径，但L-苯丙氨酸被L-叔亮氨酸所代替，制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.28(1H,d,J=8.6Hz),5.54(1H,m),4.88(2H,m).4.26(1H,m),4.14(2H,m),4.07(2H,m),3.24(3H,s),2.62(1H,m),2.17-1.95(3H,bm),1.44-1.18(3H,bm),1.00(1H,m),0.95(9H,s),0.81(3H,d,J=6.4Hz)和0.73(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.8,172.4,172.1,136.0,117.5,71.3,64.6,62.7,62.6,58.9,48.3,47.6,41.8,36.3,35.1,34.8,30.7,27.3,26.8,24.5和21.8。
实施例202S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸环戊基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-苯丙氨酸环戊基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.18-7.02(5H,m),5.32(1H,m),5.06(1H,m),4.79-4.63(3H,m),3.10(1H,dd,J=14.0,5.1Hz),2.78(1H,dd,J=13.9,10.6Hz),2.36(1H,dt,J=11.1,3.0Hz),1.90(1H,dt,J=11.6,3.4Hz),1.80-1.16(13H,bm),0.89(1H,m),0.79(3H,d,J=6.4Hz)和0.73(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4)，176.3,172.7,172.4,138.3,136.1,130.2,129.5,128.0,117.3,79.6,55.2,47.9,47.8,41.6,38.3,35.7,33.5,26.6,24.7,24.5和21.7。
实施例212S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯
用类似于实施例15所述的途径制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.18-7.06(5H,m),4.90(1H,sept,J=6.3Hz),4.64(1H,dd,J=4.8,10.7Hz),3.10(1H,dd,J=4.8,14.0Hz),2.79(1H,dd,J=10.6,14.0Hz),2.35(1H,dt,J=3.3,11.2Hz),1.89(1H,dt,J=3.3,11.0Hz),1.39(2H,m),1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.09(3H,d,J=6.3Hz),1.06-0.83(4H,m),0.80(3H,d,J=6.5Hz),0.73(3H,d,J=6.6Hz),0.58(3H,t,J=7.2Hz)和0.50(1H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.6,173.2,172.5,138.5,130.2,129.5,127.9,70.2,55.3,48.1,47.4,41.7,38.3,33.2,26.5,24.6,22.0,21.9,21.7,21.2和14.0。
实施例222S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸异丙基酯
用类似于实施例3所述的途径，但L-苯丙氨酸被L-叔亮氨酸所代替，制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),5.56(1H,m),4.89(3H,m),4.20(1H,m),2.60(1H,m),2.21-1.93(3H,bm),1.50-1.24(2H,m),1.15(6H,d,J=6.3Hz),1.00(1H,m),0.94(9H,s),0.82(3H,d,J=6.5Hz)和0.73(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.7,172.4,171.7,136.0,117.5,69.9,62.7,48.1,47.6,41.8,36.3,34.7,27.3,26.8,24.5,22.0和21.9。
实施例232R-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯
用类似于实施例3所述的途径，用D-苯丙氨酸异丙基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.11(5H,m),5.52(1H,m),4.89(3H,m),4.66(1H,dd,J=11.0,4.6Hz),3.15(1H,dd,J=14.1,4.6Hz),2.75(1H,dd,J=14.1,11.1Hz),2.34(1H,m),2.16(2H,m),2.08(1H,m),1.27(1H,m),1.15(3H,d,J=14.0,6.3Hz),1.10(3H,d,J=6.3Hz),0.69(2H,m)和0.52(6H,d,J=5.0Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.6,172.5,172.4,138.4,136.3,130.1,129.5,127.8,117.4,70.3,55.2,48.4,47.8,41.0,38.2,36.1,26.3,24.4,22.0和21.6。
实施例242S-[2R-(S-羟基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酸异丙基酯
用类似于实施例16所述的途径,但L-苯丙氨酸被L-叔亮氨酸所代替来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),4.92(1H,m),4.25(1H,m),3.42(1H,d,J=9.8Hz),3.13(3H,s),2.77(1H,m),1.50-1.24(2H,m),1.15(6H,d,J=6.3Hz),0.92(9H,s),0.87(1H,m),0.81(3H,d,J=6.5Hz)和0.76(3H,d,J=6.6Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.3,171.7,169.5,82.9,69.8,62.3,62.2,58.0,48.7,38.3,35.3,27.1,26.9,24.2,22.0和21.9。
实施例252S-{(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基)甲基-氨基}-3-苯基丙酸异丙基酯
用类似于实施例3所述的途径，用N-甲基-L-苯丙氨酸异丙基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.18-7.00(5H,m),5.45(1H,dd,J=11.8,4.7Hz),5.34-5.17(1H,m),5.01-5.91(1H,m),4.85-4.66(2H,m),3.30(1H,dd,J=14.6,4.6Hz),3.02-2.84(4H,m+s),1.96-1.86(1H,m),1.68-1.50(1H,m),1.49-1.34(2H,m),1.16(3H,d,J=6.2Hz),1.15(3H,d.J=6.3Hz),1.01-1.10(2H,m),0.76(3H,d,J=6.4,6.5Hz),0.74(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),177.6.172.4,171.2,128.2,136.1,130.1,129.5,128.1,117.4,70.4,60.0,42.8,42.3,35.3,34.8,33.8,26.4,24.5,22.5,22.0。
实施例262S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸苄酯
用类似于实施例3所述的途径，以L-苯丙氨酸苄酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.39-7.19(10H,m),5.44(1H,m),5.20(2H,s),4.89(3H,m),3.28(1H,m),2.95(1H,dd,J=13.8,10.8Hz),2.48(1H,m),2.03(1H,dt,J=11.3,3.2Hz),1.88(1H,m),1.45(3H,m),0.98(1H,m),0.81(3H,d,J=6.4Hz),0.76(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.4,172.7,172.4,138.3,136.1,129.6,128.0,117.3,68.1,55.2,47.9,41.6,38.4,35.7,26.6,24.5和21.6。
实施例272S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-4-甲基-戊酸环戊基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-亮氨酸环戊基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(DMSO-d6),10.52(1H,d,J=1.5Hz),8.82(1H,d,J=5.1Hz),8.42(1H,d,J=7.4Hz),5.67-5.51(1H,m),5.08-5.01(1H,m),4.96-4.87(2H,m),4.28-4.19(1H,m),2.57-2.45(1H,m),2.27-2.04(2H,m),1.98-1.35(14H,m)和0.96-0.75(13H,m)。13C-NMR；δ(DMSO-d6),174.3,172.9,170.0,136.6,117.1,77.7,51.2,46.6,40.2,35.7,32.9,32.8,25.8,25.2,25.1,24.2,23.8,22.2和21.7。
实施例283-环己基-2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-丙酸环戊基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-环己基丙氨酸环戊基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(DMSO-d6),10.50(1H,d,J=1.4Hz),8.79(1H,d,J=1.6Hz),8.39(1H,d,J=7.7Hz),5.71-5.54(1H,m),5.11-5.03(1H,m),4.99-4.98(2H,m),4.37-4.26(1H,m),2.61-2.49(1H,m),2.30-2.08(2H,m),2.02-0.74(25H,m),0.87(3H,d,J=6.4Hz)和0.81(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；6(DMSO-d6),173.5,172.3,169.3,135.9,116.3,77.0,49.5,46.0,45.9,40.3,37.9,35.0,33.6,33.2,32.1,31.2,26.2,26.1,25.8,25.2,24.4,23.5和21.5。
实施例292S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1-甲基哌啶-4-基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-苯丙氨酸1-甲基-哌啶-4-基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.36-7.21(5H,m),5.53(1H,m),5.10(1H,s),4.98(2H,m),4.81(1H,m),3.57(1H,m),3.41(1H,m),3.29-2.94(4H,m),2.90(3H,d,J=3.9Hz),2.54(1H,m),2.31-1.72(6H,bm),1.66-1.46(3H,bm),1.06(1H,m),0.85(3H,d,J=6.2Hz)和0.83(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.7,172.1,172.1,138.2,136.1,130.4,129.7,128.2,117.4,69.3,65.8,55.4,53.6,50.7,47.8,44.0,43.3,41.6,38.2,35.9,29.5,26.7,24.6和21.7。
实施例302S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1-乙基-丙基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-苯丙氨酸1-乙基丙基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.65(1H,d,J=8.5Hz),7.31-7.11(5H,m),5.50-5.33(1H,m),4.88-4.74(4H,m),3.27(1H,dd,J=9.7,4.6Hz),2.88(1H,dd,J=13.9,11.0Hz),2.46(1H,dt,J=11.1,3.1Hz),1.99(1H,dt,J=11.4,3.4Hz),1.89-1.76(1H,m),1.70-1.49(6H,m),1.33-1.24(1H,m),1.07-0.94(1H,m)和0.94-0.60(12H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),175.3,172.0,171.4,137.4,135.1,129.2,128.5,127.0,116.2,78.5,54.3,46.9,40.6,37.5,34.7,26.7,26.7,25.6,23.5和20.7。
实施例312S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1S-甲基-丁基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-苯丙氨酸1S-甲基-丁基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.64(1H,d,J=8.4Hz),7.29-7.12(5H,m),5.27(1H,m),4.89(4H,m),3.24(1H,dd,J=13.9,4.9Hz),2.88(1H,dd,J=13.9,10.8HZ),2.46(1H,dt,J=11.3,3.2Hz),1.99(1H,dd,J=11.3,3.4Hz),1.83(1H,m),1.64-1.41(4H,bm),1.33(3H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.09(1H,m),0.90(6H,m)和0.83(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.3,172.6,172.4,138.4,136.1,130.3,129.5,128.0,117.3,73.3,55.2,47.9,41.6,39.1,38.4,35.7,26.6,24.6,21.7,20.3,19.7和14.2。
实施例322S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸环己基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-苯丙氨酸环己基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(DMSO-d6),10.39(1H,s),8.71(1H,s),8.42(1H,d,J=8.0Hz),7.29-7.11(5H,m),5.39(1H,ddt,J=17.0,10.3,6.6Hz),4.81(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),4.73(1H,dd,J=17.2,2.0Hz),4.69-4.53(2H,m),3.09(1H,dd,J=13.8,4.8Hz),2.85(1H,dd,J=13.8,10.6Hz),2.47-2.34(1H,m),2.00-1.16(15H,m),0.93-0.78(1H,m),0.82(3H,d.,J=6.4Hz)和0.76(3H,d,J=6.4Hz)。13C-NMR；δ(DMSO-d6),173.7,171.2,169.6,137.7,136.2,129.4,128.4,126.8,116.2,73.0,53.7,46.2,45.9,40.5,36.9,34.7,31.3,31.2,25.3,25.2,24.6,23.5和21.8。
实施例332S-{2R-[1S-羟基氨基甲酰基-2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3,3-二甲基-丁酸异丙基酯
用类似于实施例17所述的途径来制备标题化合物。用类似于实施例4所述的方法从3R-羟基羰基-2-苄氧基羰基-5-甲基己酸苄酯和L-叔丁基甘氨酸异丙基酯制备2-[1R-(1S-异丙基氧基羰基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-丙烯酸。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.44(1H,m),7.11(1H,m),6.96(1H,m),4.98(1H,m),4.23(1H,s),3.00(1H,m),2.79(2H,m),2.42(1H,m),1.53(1H,m),1.37(1H,m),1.24(3H,s),1.21(3H,s),1.11(1H,m),1.00(9H,s),0.88(3H,d,J=6.4Hz)和0.81(3H,d,J=6.6Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.3,172.0,171.5,135.3,131.2,129.1,70,3,63.0,48.4,48.1,42.0,40.8,35.2,27.8,27.2,24.8,22.5和22.2。
实施例342S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1R-甲基-丁基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-苯丙氨酸1R-甲基-丁基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.30-7.12(5H,m),5.57-5.34(1H,m),5.01-4.93(1H,m),4.84-4.70(3H,m),3.22(1H,dd,J=13.9,4.9Hz),2.88(1H,dd,J=13.9,10.9Hz),2.46(1H,dt,J=11.1,3.0Hz),1.99(1H,dt,J=11.4,3.3Hz),1.90-1.77(1H,m),1.68-1.21(7H,m),1.16(3H,d.J=6.3Hz),1.12-0.89(7H,m)和0.83(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.3,172.6,172.4,138.3,137.9,136.1,130.3,129.5,128.0,117.3,73.2,55.4,47.9,41.6,39.2,38.4,35.7,26.6,24.6,21.7,20.2,19.7和14.2。
实施例352S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸四氢呋喃-3(R,S)-基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-苯丙氨酸四氢呋喃-3(R,S)-基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.29-7.13(5H,m),5.51-5.29(2H,m),4.85-4.75(3H,m),3.91-3.66(4H,m),3.23(1H,dd,J=14.0,5.0Hz),2.96-2.86(1H,m),2.47(1H,dt,J=11.0,3.0Hz),2.28-2.10(1H,m)2.05-1.78(3H,m),1.55-1.44(2H,m),1.37-1.30(1H,m),1.03-0.92(1H,m),0.89(3H,d,J=6.4Hz)和0.83(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,172.7,172.4,138.2,136.1,130.3,129.6,128.1,117.3,77.3,73.8,67.9,55.2,47.9,41.6,38.2,33.2,26.7,24.5和21.7。
实施例362S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基丁酸环戊基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-叔丁基甘氨酸环戊基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),5.71-5.57(1H,m),5.18-5.13(1H,m),5.03-4.95(2H,m),4.29(1H,s),2.76-2.66(1H,m),2.31-2.03(3H,m),1.90-1.38(10H,m),1.14-0.99(2H,m),1.06(9H,s),0.92(3H,d,J=6.5Hz)和0.87(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),177.2,172.8,172.5,136.4,117.9,79.7,63.1,42.2,36.8,35.2,34.0,33.8,27.7,25.1,25.0 24.9和22.3。
实施例372S-[2R-(1S-环戊基-羟基氨基甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯
用类似于WO 97/19053所述的涉及2S-环戊基-3R-异丁基-琥珀酸1-苄基酯和L-苯丙氨酸环戊基酯之间的初出偶合的化学方法来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.51(1H,d,J=8.1Hz),7.31-7.16(5H,m),5.13-5.04(1H,m),4.73-4.62(3H,m),3.01(1H,dd,J=13.9,6.4Hz),2.92(1H,dd,J=13.9,8.8Hz),2.78(1H,dt,J=10.7,3.8Hz),2.24-2.02(3H,m),1.90-1.21(20H,m),1.12-0.96(1H,m)和0.93-0.81(1H,m)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.5,173,2,172.9,144.0,138.5,130.6,129.9,128.4,113.8,79.8,55.6,51.5,42.6,41.3,39.2,33.9,33.8,32.3,30.2,26.5,26.1,25.0,22.8和22.1。
实施例382S-[2R-(1S-羟基-羟基氨基甲酰基-甲基)-戊-4-炔酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯
(a)2S-羟基-3R-丙-2-炔基-琥珀酸二异丙基酯将S-苹果酸二异丙基酯(5.5克，25.2毫摩尔)在无水THF(20毫升)里的溶液加到[从N,N-二异丙基胺(6.9毫升，52毫摩尔)和2.5M正丁基锂(21毫升，52.5毫摩尔)]新鲜制备的二异丙基胺锂在无水THF(50毫升)中的溶液，同时将温度保持在-5℃。使反应混合物在-5℃下搅拌75分钟，然后冷却到-70℃。慢慢加入炔丙基溴(80％的甲苯溶液，3.1ml,27.7毫摩尔)，同时将温度保持在-70℃。除去冷却浴，让溶液搅拌过夜后，用饱和氯化铵水溶液(50毫升)淬灭。分离出水层，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1M盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤溶液，并减压浓缩得到褐色油，经柱层析(硅胶，25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到标题化合物的橙色油(1.4克，22％；9∶1的非对映异构体，由NMR测定)。1H-NMR；δ(CDCl3，主要的非对映异构体)，5.12(1H,m),5.04(1H,m),4.45(1H,dd,J=5.8,2.6Hz),3.17(1H,d,J=5.8Hz),3.08(1H,m),2.67(1H,m),2.05(1H,t,J=2.9Hz),1.29(6H,d,J=6.1Hz)和1.19(6H,d,J=6.2Hz)。
(b)2S-羟基-3R-丙-2-炔基-琥珀酸将2S-羟基-3R-丙-2-炔基-琥珀酸二异丙基酯(2.47克，9.5毫摩尔)在1M氢氧化钠(32毫升，3毫摩尔)中的溶液回流加热1小时，然后冷却到室温。用1M盐酸将溶液酸化到pH2，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到褐色油的标题化合物(0.94克，64％)。1H-NMR；δ(甲醇-d4)，4.37(1H,d,J=3.4Hz),3.01(1H,m),2.51(2H,m),2.21(1H,t,J=2.5Hz)。
(c)2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊环-4S-基)-戊-4-炔酸将2S-羟基-3R-丙-2-炔基-琥珀酸(0.94克，6.18毫摩尔)溶于乙酸乙酯(5毫升)。加入二甲氧基丙烷(10毫升)和对-甲苯磺酸(10毫克)，让溶液回流加热2.5小时。真空除去溶剂得到深褐色胶状的标题化合物(1.0克，84％)。1H-NMR；δ(CDCl3),4.80(1H,d,J=2.4Hz),3.22(1H,m),2.86(1H,ddd,J=17.2,5.4,2.6Hz),2.61(1H,ddd,J=13.0,10.3,2.6Hz),2.10(1H,t,J=2.8Hz),1.58(3H,s)和1.57(3H,s)。
(d)2S-[2R-(1S-羟基-羟基氨基甲酰基-甲基)-戊-4-炔酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯用类似于实施例8所述的途径制备标题化合物。通过在DCM中用五氟苯酚和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐处理2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊环-4S-基)-戊-4-炔酸来制备2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊环-4S-基-戊-4-炔酸五氟苯基酯。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.31-7.18(5H,m),5.09-5.05(1H,m),4.64-4.58(1H,m),4.27(1H,d,J=5.4Hz),3.06-2.92(3H,m),2.48(2H,dd,J=7.6,2.6Hz),2.32(1H,t,J=2.6Hz)和1.84-1.47(8H,bm)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),173.8,172.6,171.2,137.8,130.4,129.5,127.9,79.7,71.9,55.4,49.2,38.8,33.4,33.3,24.5和19.3。
实施例392S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-吡啶-3-基-丙酸环戊基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-3-吡啶基丙氨酸环戊基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(DMSO-d6),10.42(1H,bs),8.67(1H,bs),8.51-8.33(3H,m),7.74(1H,d,J=7.9Hz),7.28(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),5.37(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.7Hz),5.09-5.02(1H,m),4.82(1H,dd,J=10.2,2.0Hz),4.73(1H,dd,J=17.2,2.0Hz),4.68-4.56(1H,m),3.12(1H,dd,J=14.1,4.8Hz),2.86(1H,dd,J=14.0,11.0Hz),2.41-2.30(1H,m),1.96-1.08(13H,m),0.92-0.74(1H,m),0.80(3H,d,J=6.4Hz)和0.76(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),173.7,171.3,169.5,150.5,147.9,137.2,133.4,123.6,116.4,77.6,53.0,46.2,45.9,34.6,33.9,32.4,32.3,25.4,24.6,23.7和21.7。
实施例403-叔丁氧基-2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-丙酸环戊基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-叔丁氧基丝氨酸环戊基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(CDCl3),6.66(1H,d,J=8.1Hz),5.73-5.63(1H,m),5.27-5.22(1H,m),5.10-4.99(2H,m),4.72-4.67(1H,m),3.80(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),3,57(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),2.65-2.57(1H,m),2.53-2.34(2H,m),2.22-2.17(1H,m),1.88-1.56(11H,m),1.19(9H,s),0.91(3H,d,J=6.5Hz)和0.87(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(CDCl3),173.8,170.0,169.8,134.6,117.4,78.6,73.3,61.9,52.9,46.8,46.2,39.7,34.7,32.6,32.4,27.2,25.8,23.8,23.7,23.6和21.3。
实施例412S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-2-苯基乙酸环戊基酯
用类似于实施例3所述的途径，用L-苯基甘氨酸环戊基酯代替L-苯丙氨酸异丙基酯来制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),7.41-7.32(5H,m),5.70-5.49(1H,m),5.42(1H,s),5.21-5.15(1H,m),4.92-4.85(2H,m),2.69-2.61(1H,m),2.20-2.13(2H,m),1.95-1.51(11H,m),1.18-1.00(1H,m),0.95(3H,d,J=6.5Hz)和0.89(3H,d,J=6.5Hz)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),176.3,172.3,171.5,137.5,135.9,129.8,129.6,129.0,117.4,79.8,58.7,58.6,48.3,47.3,41.5,36.0,33.3,26.7,24.5,24.4和21.7。
实施例422S-[5-(2-氯苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨基甲酰基-甲基)-戊-4-炔酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯
(a)5-(2-氯苯基)-2R-(2,2-二甲基)-5-氧代-[1,3]-二氧戊环-4S-基)-戊-4-炔酸在35毫升压力试管中将2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊环-4S-基)-戊-4-炔酸(实施例38,3克，15.6毫摩尔)和1-氯-2-碘苯(1.59毫升，13.0毫摩尔)溶于二异丙基胺(5.2毫升)和DCM(20毫升)的混合物中。加入二氯双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(379毫克，4.6摩尔％)和碘化铜(Ⅰ)(89毫克，4.0摩尔％)，使试管在室温下加热4小时。使反应混合物在DCM和1M盐酸之间分配。产物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。合并碱性萃取物，用1M盐酸酸化到pH2，然后用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层(硫酸镁)，过滤，真空除去溶剂得到橙色固体的标题化合物(3.2克，81％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.46-7.37(2H,m),7.28-7.17(2H,m),5.00(1H,d,J=2.8Hz),3.39-3.32(1H,m),3.16(1H,dd,J=17.3,5.2Hz),2.92(1H,dd,J=17.8,10.7Hz),1.60(3H,s)和1.58(3H,s)。
(b)2S-[5-(2-氯苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨基甲酰基-甲基)-戊-4-炔酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯用类似于实施例8所述的途径，用5-(2-氯苯基)-2R-(2,2-二甲基)-5-氧代-[1,3]-二氧戊环-4S-基)-戊-4-炔酸五氟苯基酯代替2R-(2,2-二甲基-5-氧代-[1,3]-二氧戊环-4S-基)-4-甲基-戊酸五氟苯基酯来制备标题化合物。通过在DCM中用五氟苯酚和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐处理5-(2-氯苯基)-2R-(2,2-二甲基)-5-氧代-[1,3]-二氧戊环-4S-基)-戊-4-炔酸来制备五氟苯基酯。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.30(1H,d,J=6.8Hz),7.48-7.23(9H,bm),5.00(1H,m),4.67-4.65(1H,m),4.35(1H,d,J=4.6Hz),3.10-2.97(3H,m),2.78(2H,d,J=7.1Hz)和1.69-1.50(8H,bm)。13C-NMR；δ(甲醇-d4),173.8,172.5,171.3,137.8,136.8,134.7,130.5,130.3,130.2,129.5,127.9,127.7,92.9,80.3,79.6,72.2,55.5,39.0,33.5,33.3,24.6,24.5和20.2。
实施例432S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-6-苯基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸环戊基酯
(a)2S-[1R-(1S-环戊基氧基羰基-2-苯基乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-5-苯基戊-4-烯酸使2S-[1R-(1S-环戊基氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-戊-4-烯酸(前述实施例20制备)(400毫克，0.93毫摩尔)、乙酸钯(10.5毫克，0.05毫摩尔)、三-邻-甲苯基膦(28毫克，0.1毫摩尔)、碘苯(208微升，1.86毫摩尔)和三乙胺(250微升，1.86毫摩尔)在乙腈中的溶液在75℃下加热1小时。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和1.0M盐酸之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经硅胶层析纯化得到白色粉末状产物(99毫克，0.2毫摩尔，21％)。1H-NMR；δ(CDCl3),7.36-7.18(8H,m),7.13-7.07(2H,m),6.37(1H,d,J=15.7Hz),6.17(1H,d,J=8.1Hz),6.08-5.96(1H,m),5.23-5.17(1H,m),4.91-4.80(1H,m),3.18(1H,dd,J=14.0,5.9Hz),3.01(1H,dd,J=14.0,7.0Hz),2.63-2.50(2H,m),2.45-2.37(1H,m),2.23-2.07(1H,m),1.92-1.44(10H,m),1.27-1.24(1H,m).0.86(3H,d,J=6.5Hz),0.85(3H,d,J=6.4Hz)。
(b)2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-6-苯基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸环戊基酯用前述如实施例3c的化学方法从2S-[1R-(1S-环戊基氧基羰基-2-苯基乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-5-苯基戊-4-烯酸制备标题化合物。1H-NMR；δ(甲醇-d4),8.63-8.49(1H,m),7.24-6.96(10H,m),6.17-6.02(1H,m),5.90-5.69(1H,m),5.13-5.04(1H,m),4.75-4.68(1H,m),3.13(1H,dd,J=13.9,5.4Hz),2.81(1H,dd,J=13.9.10.5Hz),2.53-2.29(2H,m),2.01-1.34(12H,m),1.02-0.90(1H,m),0.83(3H,d,J=6.4Hz),0.75(3H,d,J=6.6Hz)。
生物实施例在下列细胞增生试验中试验了实施例1-5的化合物以测定它们各自对被试验的细胞类型的增生能力的抑制。
以250细胞/mm2的密度将两种人体细胞系，即组织细胞淋巴瘤(U937)和黑素瘤(RPMI-7951)接种到含有补充10％胎牛血清的合适的培养基的30毫米2组织培养穴里。六小时后向上述细胞加入在相同培养基中的试验化合物，最终浓度为6μM。以补充有含等当量的药物赋形剂(这一情况下为DMSO，其最终浓度为0.08％)的相同的培养基的细胞作为对照穴。在培养72小时后，用[甲基-3[H]胸腺嘧啶核甙](2μCi/ml)使细胞进行脉冲标记3小时，然后收集到滤板上并计数与DNA相关的放射活性。结果表达为对照穴的3[H]胸腺嘧啶核甙的参入量的百分比(n=6±1stdv)。
所得的结果如下表所示
<p>在上述U937试验中以6μM进行了其他实施例的试验，下表列出结果，表述为对照穴的3[H}胸腺嘧啶核甙参入量的百分比(n=6±1stdv)<
>
权利要求
1．一种抑制哺乳动物肿瘤细胞增生的方法，包括对发生这类细胞增生的哺乳动物给予足以抑制这类增生的用量的通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物
其中R是氢或(C1-C6)烷基；R1是氢；(C1-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)链烯基或取代苯基(C2-C6)链烯基；杂环基或取代杂环基；杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0,1或2,B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亚烷基；羟基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保护的氨基、酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巯基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羟基-、巯基-或羧基被任意地保护，或羧基被酰胺化；被氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基或羧基-低级链烷酰基氨基取代的低级烷基；或环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳杂环，它们可(ⅰ)被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或苄基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于环烷基或杂环；R2是C1-C12烷基，C2-C12链烯基，C2-C12炔基，苯基(C1-C6烷基)-，杂芳基(C1-C6烷基)-，苯基(C2-C6链烯基)-，杂芳基(C2-C6链烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，杂芳基(C2-C6炔基)-，环烷基(C1-C6烷基)-，环烷基(C2-C6链烯基)-，环烷基(C2-C6炔基)-，环烯基(C1-C6烷基)-，环烯基(C2-C6链烯基)-，环烯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，它们中的任一可被下列基团任意取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氰基(-CN)，苯基，或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基(-CN)取代的苯基；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；R4是酯或硫酯基团。
2．根据权利要求1所述的方法，其中带有基团R3和R4的碳原子的立体化学构型为S。
3．根据权利要求1或2所述的方法，其中R1是氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、羟基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基甲基、噻吩基亚磺酰基甲基或噻吩基磺酰基甲基；或C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它们被邻苯二甲酰亚胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-三氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基、5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基、六氢-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亚胺基(即1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1,3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]异喹啉-2-基所取代；或环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基或吗啉基。
4．根据权利要求1或2所述的方法，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基。
5．根据权利要求1或2所述的方法，其中R2是C1-C12烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；苯基(C1-C6烷基)-、苯基(C3-C6烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，苯环可被任意地取代；杂芳基(C1-C6烷基)，杂芳基(C3-C6链烯基)-、杂芳基(C3-C6炔基)-，杂芳环可被任意地取代；4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6链烯基)-、4-苯基苯基(C3-C6炔基)-、4-杂芳基苯基(C1-C6烷基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6链烯基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6炔基)-，末端苯基或杂芳环任意地被取代；或苯氧基(C1-C6烷基)-或杂芳基氧基(C1-C6烷基)-，苯基或杂芳基环可被任意地取代。
6．根据权利要求1或2所述的方法，其中R2是甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正壬基，正癸基，丙-2-炔-1-基，3-苯基丙-2-炔-1-基，3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，苯基丙基，4-氯苯基丙基，4-甲基苯基丙基，4-甲氧基苯基丙基，苯氧基丁基，3-(4-吡啶基苯基)丙基-，3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-苯基苯基)丙基-，3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基或3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
7．根据权利要求1或2所述的方法，其中R2是异丁基，正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。
8．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，苄基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6烷基)-。
9．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，任何存在的羧基可被酰胺化。
10．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是基团-[Alk]nR6，其中Alk是(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基，可任意被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)-基团打断[其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1,R6是任意取代的环烷基或环烯基。
11．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是苯环被式-OCH2COR8基团取代的苄基，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或它们的酰卤、酯或酰胺衍生物的残基，所述的残基通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、α或β丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。
12．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是杂环(C1-C6)烷基，它的杂环未被取代或被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)烷酰基(alkanoyl)、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基一取代或二取代。
13．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是基团-CRaRbRc，其中每个Ra、Rb和Rc独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或Rc是氢，Ra和Rb独立地是苯基或杂芳基，如吡啶基；或Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，Ra和Rb与它们相连的碳原子一起形成3到8元环烷基或5-到6-元杂环；或Ra、Rb和Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或Ra和Rb各自独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或下面除氢外的Rc的定义，或Ra和Rb与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环，Rc是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-SO(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)链烯基或-Q-W基团，其中Q代表键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-,W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中W可任意地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代，所述取代基选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基。
14．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是苯基、苄基、叔丁氧基甲基或异丁基。
15．根据权利要求1或2所述的方法，其中R4是-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9和-(C=S)OR9，其中R9是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、环烷基、环烷基(C1-C6)烷基-、苯基、杂环基、苯基(C1-C6)烷基-、杂环基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、上述任何基团的环上或非环中碳原子或环中杂原子可被取代。
16．根据权利要求1或2所述的方法，其中R4是式-(C=O)OR9，其中R9基团是甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、1-乙基-丙-1-基、1-甲基-丙-1-基、1-甲基-丁-1-基、环戊基、环己基、烯丙基、苯基、苄基、2-、3-和4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、1-甲基环戊-1-基、金刚烷基、四氢呋喃-3-基或甲氧基乙基。
17．根据权利要求1或2所述的方法，其中R4是式-(C=O)OR9基团，其中R9是苄基、环戊基、异丙基或叔丁基。
18．根据权利要求1或2所述的方法，其中R是氢或甲基。
19．根据权利要求1或2所述的方法，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基，R2是异丁基、正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，R3是苯基、苄基、叔丁氧基甲基或异丁基，R4是式-(C=O)OR9基团，其中R9是苄基、环戊基、异丙基或叔丁基，R是氢或甲基。
20．根据权利要求1或2所述的方法，其中被治疗的细胞增生是淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、腺癌、癌、间皮瘤、畸胎瘤、绒毛膜癌、小细胞癌、大细胞癌、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤或内皮瘤细胞的过度增生。
21．一种下式(Ⅰ)的化合物，
其中R是氢或(C1-C6)烷基；R1是氢；(C1-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)链烯基或取代苯基(C2-C6)链烯基；杂环基或取代杂环基；杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0,1或2,B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亚烷基；羟基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保护的氨基、酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巯基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羟基-、巯基-或羧基被任意地保护，或羧基被酰胺化；被氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基或羧基-低级链烷酰基氨基取代的低级烷基；或环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳杂环，它们可(ⅰ)被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或苄基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于环烷基或杂环；R2是C1-C12烷基，C2-C12链烯基，C2-C12炔基，苯基(C1-C6烷基)-，杂芳基(C1-C6烷基)-，苯基(C2-C6链烯基)-，杂芳基(C2-C6链烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，杂芳基(C2-C6炔基)-，环烷基(C1-C6烷基)-，环烷基(C2-C6链烯基)-，环烷基(C2-C6炔基)-，环烯基(C1-C6烷基)-，环烯基(C2-C6链烯基)-，环烯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，它们中的任一个可被下列基团任意取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氰基(-CN)，苯基，或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基(-CN)取代的苯基；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；R4是酯或硫酯基团，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，条件是(ⅰ)当R和R1为氢，R2是4-氯苯基丙基，R3是1-叔丁基时，R4不是羧酸甲酯基；(ⅱ)当R和R1是氢，R2是苯甲基，R3是1-甲基丙-1-基时，R4不是羧酸叔丁酯基团。
22．根据权利要求21所述的化合物，其中带有基团R3和R4的碳原子的立体化学构型为S。
23．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、羟基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基甲基、噻吩基亚磺酰基甲基或噻吩基磺酰基甲基；或C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它们被邻苯二甲酰亚胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-二氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、二氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基、5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基、六氢-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亚胺基(即1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1,3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]异喹啉-2-基所取代；或环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基或吗啉基。
24．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基。
25．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R2是C1-C12烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；苯基(C1-C6烷基)-、苯基(C3-C6烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，苯环可被任意地取代；杂芳基(C1-C6烷基)，杂芳基(C3-C6链烯基)-、杂芳基(C3-C6炔基)-，杂芳环可被任意地取代；4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6链烯基)-、4-苯基苯基(C3-C6炔基)-、4-杂芳基苯基(C1-C6烷基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6链烯基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6炔基)-，末端苯基或杂芳环可任意地被取代；或苯氧基(C1-C6烷基)-或杂芳基氧基(C1-C6烷基)-，苯基或杂芳基环可被任意地取代。
26．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R2是甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正壬基，正癸基，丙-2-炔-1-基，3-苯基丙-2-炔-1-基，3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，苯基丙基，4-氯苯基丙基，4-甲基苯基丙基，4-甲氧基苯基丙基，苯氧基丁基，3-(4-吡啶基苯基)丙基-，3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-苯基苯基)丙基-，3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基或3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
27．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R2是异丁基，正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。
28．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，苄基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6烷基)-。
29．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，任何存在的羧基可被酰胺化。
30．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是基团-[Alk]nR6，其中Alk是(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基，可任意被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)-基团打断[其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1,R6是任意取代的环烷基或环烯基。
31．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是苯环被式-OCH2COR8基团取代的苄基，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或它们的酰卤、酯或酰胺衍生物的残基，所述的残基通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、α或β丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。
32．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是杂环(C1-C6)烷基，它的杂环未被取代或被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)链烷酰基(alkanoyl)、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基一取代或二取代。
33．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是基团-CRaRbRc，其中每个Ra、Rb和Rc独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或Rc是氢，Ra和Rb独立地是苯基或杂芳基，如吡啶基；或Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，Ra和Rb与它们相连的碳原子一起形成3到8元环烷基或5-到6-元杂环；或Ra、Rb和Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或Ra和Rb各自独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或下面除氢外的Rc的定义，或Ra和Rb与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环，Rc是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-SO(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)链烯基或-Q-W基团，其中Q代表键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-,W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中W可任意地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代，所述取代基选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2,-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基。
34．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是苯基、苄基、叔丁氧基甲基或异丁基。
35．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R4是-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9和-(C=S)OR9，其中R9是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、环烷基、环烷基(C1-C6)烷基-、苯基、杂环基、苯基(C1-C6)烷基-、杂环基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、上述任何基团的环上或非环中碳原子或环杂原子可被取代。
36．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R4是式-(C=O)OR9，其中R9基团是甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、1-乙基-丙-1-基、1-甲基-丙-1-基、1-甲基-丁-1-基、环戊基、环己基、烯丙基、苯基、苄基、2-、3-和4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、1-甲基环戊-1-基、金刚烷基、四氢呋喃-3-基或甲氧基乙基。
37．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R4是式-(C=O)OR9基团，其中R9是苄基、环戊基、异丙基或叔丁基。
38．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R是氢或甲基。
39．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基，R2是异丁基、正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，R3是苯基、苄基、叔丁氧基甲基或异丁基，R4是式-(C=O)OR9基团，其中R9是苄基、环戊基、异丙基或叔丁基，R是氢或甲基。
40．一种用来抑制肿瘤细胞在哺乳动物体内增生的药物组合物，包括如权利要求21或22所述的化合物和药学上可接受的载体。
41．一种下式(Ⅰ)的化合物，
其中R是氢或(C1-C6)烷基；R1是氢；(C1-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)链烯基或取代苯基(C2-C6)链烯基；杂环基或取代杂环基；杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0,1或2,B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亚烷基；羟基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保护的氨基、酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巯基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羟基-、巯基-或羧基被任意地保护，或羧基被酰胺化；被氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基或羧基-低级链烷酰基氨基取代的低级烷基；或环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳杂环，它们可(ⅰ)被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或苄基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于环烷基或杂环；R2是C1-C12烷基，C2-C12链烯基，C2-C12炔基，联苯基(C1-C6烷基)-，苯基杂芳基(C1-C6烷基)-，杂芳基苯基(C1-C6烷基)-，联苯基(C2-C6链烯基)-，苯基杂芳基(C2-C6链烯基)-，杂芳基苯基(C2-C6链烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，杂芳基(C2-C6炔基)-，联苯基(C2-C6炔基)-，苯基杂芳基(C2-C6炔基)-，杂芳基苯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，它们中的任一个其环上碳原子可被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素或氰基(-CN)取代；R3是C1-C6烷基任意取代的苄基、任意取代的苯基、任意取代的杂芳基；或是天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护任何氨基可被酰化，任何存在的羧基可被酰胺化；或杂环(C1-C6)烷基，其杂环可被任意地取代；R4是酯或硫酯基团，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
42．根据权利要求41所述的化合物，其中带有基团R3和R4的碳原子的立体化学构型为S。
43．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、羟基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基甲基、噻吩基亚磺酰基甲基或噻吩基磺酰基甲基；或C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它们被邻苯二甲酰亚胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-二氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、二氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基、5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基、六氢-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亚胺基(即1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1,3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]异喹啉-2-基所取代；或环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基或吗啉基。
44．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基。
45．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R2是甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正壬基，正癸基，丙-2-炔-1-基，3-苯基丙-2-炔-1-基，3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-苯基苯基)丙基-，3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基或3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。
46．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R2是异丁基，正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。
47．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，苄基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基。
48．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R3是天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，任何存在的羧基可被酰胺化。
49．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R3是杂环(C1-C6)烷基，它的杂环未被取代或被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)链烷酰基(alkanoyl)、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基一或二取代。
50．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R3是苯基、苄基、叔丁氧基甲基或异丁基。
51．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R4是-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9和-(C=S)OR9，其中R9是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、环烷基、环烷基(C1-C6)烷基-、苯基、杂环基、苯基(C1-C6)烷基-、杂环基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、上述任何基团的环上或非环中碳原子或环中杂原子可被取代。
52．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R4是式-(C=O)OR9，其中R9基团是甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、1-乙基-丙-1-基、1-甲基-丙-1-基、1-甲基-丁-1-基、环戊基、环己基、烯丙基、苯基、苄基、2-、3-和4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、1-甲基环戊-1-基、金刚烷基、四氢呋喃-3-基或甲氧基乙基。
53．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R4是式-(C=O)OR9基团，其中R9是苄基、环戊基、异丙基或叔丁基。
54．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R是氢或甲基。
55．根据权利要求41或42所述的化合物，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基，R2是异丁基、正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，R3是苯基、苄基、叔丁氧基甲基或异丁基，R4是式-(C=O)OR9基团，其中R9是苄基、环戊基、异丙基或叔丁基，R是氢或甲基。
56．根据权利要求22或42所述的化合物，它选自下组2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸环戊基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸苄基酯，2S-{2R-[1S-羟基氨基甲酰基-2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-4-甲基戊酸环戊基酯，和它们药学上可接受的盐、水合物和酯。
57．根据权利要求2或20所述的方法，其中用于治疗的化合物选自2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸环戊基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸苄基酯，2S-{2R-[1S-羟基氨基甲酰基-2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-4-甲基戊酸环戊基酯，和它们药学上可接受的盐、水合物和酯。
58．根据权利要求22或42所述的化合物，它选自2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯，3R-(2-苯基-1S-甲基羧基-乙基氨基甲酰基)-2S,5-二甲基己羟肟酸，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基-丙酸叔丁基酯，2S-(2R-羟基氨基甲酰基甲基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯，2S-[2R-(S-羟基-羟基氨基甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基胺]-3-苯基丙酸异丙基酯，2S-[2R-(1S-羟基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸异丙基酯，2S-(2R-羟基氨基甲酰基甲基-辛酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯，2S-[2R-(S-羟基-羟基氨基甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3S-甲基-戊酸环戊基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸-甲氧基乙基酯，2S-[2R-(1S-羟基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸2-甲氧基-乙基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯，2S-[2R-(S-羟基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸异丙基酯，2S-[2-R-(1S-羟基氨基甲酰基-乙基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3,3-二甲基丁酸2-甲氧基-乙基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-甲氧基乙基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸异丙基酯，2R-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸异丙基酯，2S-[2R-(S-羟基氨基甲酰基-甲氧基-甲基)-4-甲基戊酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酸异丙基酯，2S-{(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基)甲基-氨基}-3-苯基丙酸异丙基酯，3-环己基-2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-丙酸环戊基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1-乙基丙基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1S-甲基丁基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸环己酯，2S-{2R-[1S-羟基氨基甲酰基-2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3、3-二甲基-丁酸异丙基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸1R-甲基丁基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸四氢呋喃-3(R,S)-基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸环戊基酯，2S-[2R-(1S-环戊基-羟基氨基甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯，2S-[2R-(1S-羟基-羟基氨基甲酰基-甲基)-戊-4-烯酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-3-吡啶-3-基丙酸环戊基酯，3-叔丁氧基-2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-丙酸环戊基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-2-苯基乙酸环戊基酯，2S-[5-(2-氯苯基)-2R-(1S-羟基-羟基氨基甲酰基-甲基)戊-4-炔酰基氨基]-3-苯基丙酸环戊基酯，2S-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-6-苯基-己-5-烯酰基氨基)-3-苯基丙酸环戊基酯，和它们的药学上可接受的盐、水合物和酯。
59．一种药物组合物，包括权利要求41、56或58所述的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
一种式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号A61K31/445GK1230175SQ9719775
公开日1999年9月29日 申请日期1997年9月8日 优先权日1996年9月10日
发明者L·A·皮尔逊, A·P·艾斯库, P·赫克斯利, A·H·德吕蒙 申请人:英国生物技术药物有限公司