专利名称：经口给药用含肽药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，详细地说，涉及对于肽激素、生理活性蛋白、酶蛋白等生理活性肽来说制剂稳定性优异，同时在经口给药的情况下提高了组合物中所含生理活性肽的生物体内吸收性的经口给药用含肽药物组合物。
背景技术：
以降钙素、胰岛素、副甲状腺激素(PTH)、人体生长激素(HGH)、黄体化激素释放激素(LH-RH)、促性腺激素释放激素(GnRH)等及其衍生物为首的各种生理活性肽显示出其特异的生理活性，因此，是在治疗现场用于种种药物用途的高分子化合物。
然而，这些生理活性肽由于受到消化道内蛋白酶分解，几乎不能原样经由胃粘膜吸收。因此，经口给药是困难的。但是，注射会给患者带来痛苦，因而不好，在定期重复进行给药的情况下，会给患者带来进一步痛苦。
因此，为了安全且重复地给药，希望开发出简便、可以自己给药的非注射型给药制剂。
作为这样的给药制剂之一，本发明者对这些生理活性肽进行了经鼻给药型粉末制剂化的探讨，把生理活性肽均匀分散、吸附在本发明者新发现的特异性载体上形成的组合物，已确认能通过鼻粘膜而极其良好地使生理活性肽在生物体内吸收，在这一点上已完成了专利申请(例如，美国专利No.5574006和美国专利No.5603943)。
本发明者所提出的经鼻给药制剂，对于迄今为止经口给药有困难的生理活性肽来说，显示出与用先有技术注射给药制剂达到的情况大致相同的生物利用率，其临床可应用性是优异的，但在考虑到患者的QOL的情况下，还是希望能开发出可经口给药的制剂。
本发明者基于这样的观点进行锐意探讨的结果，终于发现对于经口给药时生物体内吸收性低的生理活性肽来说，为了提高其吸收性，使用平均粒径500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物作为这些活性物质的药物保持分散系的载体，也可以进行制剂化。
即，利用作为多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物的特性的多孔性，在制成分散了降钙素、胰岛素等生理活性肽的组合物之后作为肠溶性制剂经口给药的情况下，可以确认生理活性肽的极其良好生物体内吸收。尤其发现，其生物有效度与标准注射给药可以达到的大致相同，从而可以进行有效的临床治疗。本发明者，基于这样的发现，终于完成了本发明。
因此，本发明是以提供对于迄今为止经口给药时吸收性低的生理活性肽来说生物体内吸收性良好、制剂稳定、可经口给药的药物组合物为课题的。
发明公开于是，本发明提供一种使生理活性肽的有效给药量分散、混合于平均粒径500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体中并制成肠溶性制剂的经口给药用药物组合物。
要说明的是，平均粒径500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体，也包含那些因其微细颗粒与崩解剂一起再造粒的结果而且具有平均粒径在5,000μm以下，例如2,000～3,000μm左右范围内的造粒形态者。
作为本发明的较好形态，是提供一种使肽激素、类鸦片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等生理活性肽、尤其其中的肽激素能良好地经口吸收的药物组合物。
此外，作为另一种较好的形态，本发明提供一种其作为分散、混合生理活性肽的有效给药量的药物保持担体的载体是铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物、锌化合物等2价以上金属化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物，使得迄今为止经口吸收有困难的生理活性肽能良好地经口吸收。很久以来，关于生理活性肽的经口给药制剂化的探讨一直有人在进行，尽管如此，还几乎没有看到可以临床应用的经口给药制剂。然而，本发明提供的药物组合物使这一点成为可能，因此，本发明是给与医疗上颇大贡献的。
发明实施的最佳形态本发明提供的经口给药用药物组合物中所含有的生理活性肽，可以列举肽激素、类鸦片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等，其中肽激素可以良好地经口吸收。
作为肽激素，有降钙素、胰岛素、促甲状腺激素释放激素(TRH)例如促甲状腺素释放素，黄体化激素释放激素(LH-RH)例如(buserelin)布舍瑞林，LH-RH拮抗剂，生长激素释放抑制因子，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)例如促皮质激素释放素，生长激素释放激素(GH-RH)例如(somatorelin)生长瑞林，促性腺激素(gonadotropin)，促性腺激素释放激素(GnRH)例如促性腺液素释放素，副甲状腺激素(PTH)，促甲状腺激素(TSH)，生长激素(GH)例如促生长素，促乳素(促乳腺激素)，促滤泡激素(FSH)，胰高血糖素，后叶加压素，生长激素释放抑制因子(somatostatin)，甲状旁腺激素(副甲状腺激素)，血管紧张素，胃泌素，分泌素，促黑素细胞激素，催产素，普罗瑞林(protirelin)，促(肾上腺)皮质(激)素，促甲状腺激素，G-CSF，促红细胞生成素，和超氧化物岐化酶(SOD)等。
此外，还可以列举各种内啡肽、干扰素、间白细胞素(interleukins)、尿激酶、溶菌酶、疫苗等。
要说明的是，这些生理活性肽不限于上述那些，只要是可以与本发明的特异性载体一起分散、混合、制成肠溶性制剂而经口给药者，当然能制作本发明的组合物。
上述生理活性肽当中，较好的是肽激素，特别好的是降钙素、岛素、副甲状腺激素(PTH)、布舍瑞林(buserelin)(黄体化激素释放激素LH-RH)、生长激素(somatotropin,GH)、促性腺激素(gonadotropin)，促性腺激素释放激素(GnRH)等。
要说明的是，作为降钙素，可以列举鲑降钙素、人降钙素、鲑-人嵌合体降钙素、猪降钙素、禽降钙素、牛降钙素、鳗降钙素等，这些降钙素都是天然存在而可以萃取的，均有市售。本发明中这些降钙素中任何一种都可以使用。
此外，作为副甲状腺激素(PTH)，有人PTH、牛PTH、猪PTH等，但其中较好的是人PTH(1-34)。进而，作为促进LH分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)及其衍生物，可以列举乙酸布舍瑞林(Buserelin)，作为生长激素(GH)较好的是人生长激素(HGH)。
另一方面，本发明中分散、混合生理活性肽的载体是多价金属化合物。
适合用作此类载体的多价金属化合物是2价以上的金属化合物，即，具体地说，是铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物、锌化合物等2价以上的金属化合物。这些多价金属化合物中有一些也是可以作为制剂学上的赋形剂、稳定剂、填充剂、粘结剂、分解剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂等使用的粉末状乃至结晶状的化合物。然而，还不知道有适合用作生理活性肽的肠溶性经口给药制剂的载体的。
然而，按照本发明者的研究，这些多价金属化合物作为生理活性肽经口给药、尤其作为肠溶性制剂经口给药情况下的载体是极其良好的，能防止生理活性肽被消化道蛋白酶所分解，给出关于生物体内吸收的良好结果，是新的发现。
作为可以用作这样的多价金属化合物载体的铝化合物，具体地说，可以列举干燥氢氧化铝胶、氯氢氧化铝、合成硅酸铝、轻质氧化铝、胶体性含水硅酸铝、氢氧化铝镁、氢氧化铝、氢氧化铝胶、硫酸铝、乙酸二羟基铝、硬脂酸铝、天然硅酸铝、单硬脂酸铝、硫酸铝钾等。
此外，作为钙化合物，可以列举磷灰石、羟基磷灰石、碳酸钙、依地酸钙二钠、氯化钙、柠檬酸钙、甘油磷酸钙、葡糖酸钙、硅酸钙、氧化钙、氢氧化钙、硬脂酸钙、磷酸钙、乳酸钙、泛酸钙、油酸钙、棕榈酸钙、D-泛酸钙、藻酸钙、无水磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、乙酸钙、糖酸钙、硫酸钙、磷酸一氢钙、对氨基水杨酸钙、生物体内石灰化合物等。
进而，作为镁化合物，可以列举L-天冬氨酸镁、氯化镁、葡糖酸镁、硅酸铝酸镁、硅酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硬脂酸镁、碳酸镁、偏硅酸铝酸镁、硫酸镁、硅酸钠镁、合成硅酸钠镁等。
此外，作为硅化合物，可以列举含水二氧化硅、轻质无水硅酸、合成水滑石、硅藻土、二氧化硅；作为铁化合物，可以列举硫酸铁；作为锌化合物，可以列举氯化锌、硬脂酸锌、氧化锌、硫酸锌等。
本发明药物组合物中使用的这些载体既可以其中1种单独使用，也可以适当的多种组合使用。
这种情况下的多价金属化合物载体是其平均粒径在500μm以下、较好在250μm以下、更好在0.1～100μm左右的多孔质粉末状乃至结晶状物。进而，即使是微细颗粒状物，只要其微细颗粒与崩解剂一起再造粒的结果，有作为大载体的平均粒径在5,000μm以下，例如2,000～3,000μm左右范围内的形态，而且有多孔质粉末状乃至结晶状的结构，也同样可以使用。
作为这样的崩解剂，可以列举玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等淀粉，或羧甲基淀粉钠，诸如primogel等加工淀粉，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素等。
与这样的崩解剂一起造粒的微粒由于经口给药的结果而容易崩解，使得分散、混合于各个微细颗粒状载体中的有效成分生理活性肽的吸收成为可能。
已发现，以上多价金属化合物载体中，尤其钙化合物的羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、镁化合物的硬脂酸镁，以及铝化合物的氢氧化铝，显示出良好的结果。
此类化合物的多孔质粉末状乃至结晶状物，通过把生理活性肽分散于作为载体的它本身中并封入孔内，防止了蛋白酶引起的分解，在制成经口给药制剂、给药的情况下，肠道粘膜能高效率地吸收生理活性肽。
本发明提出的药物组合物中，作为特异性载体的多价金属化合物当中钙化合物羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)是动物骨骼或齿的无机质主成分，其迄今为止的医疗用途包括用来作为陶瓷材料人造骨的表面涂料成分等，但作为经口给药制剂的载体的应用，迄今为止还没有进行过任何探讨。
作为类似于这种羟基磷灰石的载体，也可以使用生物体内石灰化合物，而作为这样的化合物，可以列举焦磷酸钙(Ca2P2O7·2H2O)、磷酸氢钙结晶(CaHPO4·2H2O)、磷酸八钙结晶(Ca8H2(PO4)6·5H2O)、磷酸三石灰(Ca3(PO4)2)、草酸钙结晶(CaC2O4·H2O)等。要说明的是，作为这样的羟基磷灰石，可以使用干式合成法或湿式合成法得到的合成羟基磷灰石和生物的骨或齿中除有机物外的生物羟基磷灰石中任何一种。
进而，按照本发明者的研究，已发现生理活性肽分散、混合于上述记载的多价金属化合物载体中制成的经口给药用组合物中，在进一步含有非甾类消炎、镇痛作用化合物的情况下，对于迄今为止经口吸收有困难的生理活性肽来说，进一步提高了其经口吸收性。即，新发现非甾类消炎、镇痛作用化合物有生理活性肽经口吸收性促进作用。
因此，本发明的又一种形态，是提供非甾类消炎、镇痛作用化合物作为生理活性肽经口吸收促进物质的用途。
作为这样的生理活性肽吸收性促进物质的非甾类消炎、镇痛作用化合物，可以列举先有技术上已知的非甾类消炎、镇痛化合物，具体地说，可以列举消炎痛、双氯芬酸(Diclofenac)、舒林酸(Sulindac)、布洛芬、酮苯丙酸、氟比洛芬(Flurbiprofen)、萘普生、苯氧基氢化阿托酸、恶丙嗪(Oxaprozin)、氯索洛芬(Loxoprofen)、甲分那(Mefenamic)酸、4-联苯基乙酸、吡罗昔康(Piroxicam)等，其含量以组合物总重量为基准可以占5～20％(重量)、较好占8～15％(重量)。
除此之外，按照本发明者的研究，还发现在上述至此已经说明的本发明经口给药用生理活性肽组合物(制剂)中若含有明胶，则令人惊讶地提高了其制剂的稳定性。例如，对于先有技术上只能制成使用时溶解型的注射给药制剂、其保存也只能冷处保存的胰岛素，已发现，属于经口给药制剂的本发明含胰岛素组合物当含有明胶时其稳定性变得极其良好。
因此，本发明的又另一种形态，涉及生理活性肽与本发明提供的载体一起分散、混合、进一步含有作为稳定剂的明胶的经口给药药物组合物，特别是也提供明胶在含有生理活性肽的经口给药用制剂中作为稳定剂的用途。
在这种情况下，已发现，相对于药物组合物的总重量而言，明胶含量为0.05～5％(重量)、较好为0.1～2％(重量)时给出好结果。
本发明的经口给药用药物组合物中含有的生理活性肽的有效给药量，因所选择的各种活性物质、所处置的对象疾病、所希望的经口给药次数、所需要的各种治疗效果等而异，可以通过与含有各该肽的已知制剂的生物有效度的比较来决定。
本发明的经口给药用组合物中生理活性肽的有效配合量，是诸如粉末制剂重量每100％，可为0.005～30％、较好为0.01～20％、更好地为0.1～5.0％。
例如，更具体地说，在降钙素的情况下，较好能达到200IU/30mg组合物这样的配合量，在PTH(1-34)的情况下较好能达到60μg/30mg组合物或90μg/40mg组合物这样的配合量，在促性腺激素释放激素(GnRH)的情况下较好能达到50μg/30mg组合物这样的配合量。
此外，构成本发明的经口给药用药物组合物的载体多价金属化合物的配合量，在诸如作为代表例的羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁或氢氧化铝等的情况下，已发现组合物重量每100％为70～99.995％、较好为80～99.99％、更好地为95～99.9％，可达到良好的经口吸收。
为了得到本发明的经口给药用药物组合物，可以适当应用先有技术上广泛采用的制剂学技术来进行。
例如，在用羟基磷灰石、碳酸钙或乳酸钙等钙化合物、硬脂酸镁等镁化合物或氢氧化铝等铝化合物作为载体的情况下，组合物可以通过使这些载体与生理活性肽混合来制备。这种混合也可以诸如像用研钵混合那样边施加压力或剪切力边进行。
要说明的是，生理活性肽较好的是尽可能微细的粉末，其平均粒径通常在20μm以下，较好的是10μm以下。
因此，可以得到预期的经口给药用药物组合物，但组合物中含有的活性物质是生理活性肽，其吸收部位是肠道组织，为了避免蛋白酶的影响，制成肠溶性制剂形式的经口给药用组合物。作为这样的肠溶性制剂，较好的是用填充到肠溶性胶囊中，或压片而制成片剂后进行肠溶性包衣等方法，制成预期的肠溶性经口给药用含肽组合物。
要说明的是，本发明的组合物中，当然也可以适当添加制剂学上一般使用的其它赋形剂、稳定剂、填充剂、粘结剂、分散剂、崩解剂、润滑剂等。
以下用试验例显示本发明的肠溶性经口给药用药物组合物的特异性效果。
〔试验例〕试验例1本发明组合物的配制作为生理活性肽，选择作为LH-RH的布舍瑞林(Buserelin)，而作为载体的制剂基剂，选择钙化合物中的碳酸钙，制成本发明的肠溶性经口给药用组合物。
将两者混合分散，使得布舍瑞林(Buserelin)的含量为300μg/30mg组合物，得到的混合物填充到肠溶性胶囊中，配制了本发明的组合物。
要说明的是，作为载体的碳酸钙，使用其粒径为40～45μm者。
经口给药吸收用3只猴子(cynomolgus monkey)，经口给药(1次)上述组合物，给药前和给药后30、45、60、120和150分钟各采血一次，用直接法测定布舍瑞林(Buserelin)的浓度。
其结果列于表1中。
表1布舍瑞林(Buserelin)值
表中结果清楚地显示，LH-RH中的布舍瑞林(Buserelin)不因消化道内的酶即蛋白酶而受到分解，表明经口给药有良好的生物体内吸收。
因此，可以理解，使用了本发明特异性载体(制剂基剂)碳酸钙的肠溶性制剂组合物，虽然是经口给药，但吸收而进入血液中的布舍瑞林可与一般注射给药法的情况相匹敌。尤其，本发明组合物的经口给药，使生理活性肽的生物体内吸收性得以持续，与注射给药制剂相比，可以说其临床应用性是颇良好的。
试验例2本发明组合物的配制
选择胰岛素作为生理活性肽，选择钙化合物硬脂酸钙或镁化合物硬脂酸镁和氧化镁作为载体制剂基剂，制作本发明的肠溶性经口给药用组合物。
将两者混合分散，使得胰岛素含量达到60IU/150mg组合物，得到的混合物填充到肠溶性胶囊中，配制了本发明的组合物。
要说明的是，使用的载体粒径是40～45μm。
经口给药吸收用2只体重5kg的猴子(cynomolgus monkey)，经口给药(1次)上述组合物，给药前和给药后30、60、90、120、180、240、300和360分钟各采血一次，进行胰岛素血中浓度的测定。
其结果列于表2～表4中。
表2血中胰岛素值
<p>表3血中胰岛素值
表4血中胰岛素值
<p>从各表中的结果清楚地看出，胰岛素没有因消化道内的酶即蛋白酶而受到分解，经口给药显示出良好的生物体内吸收。如果考虑到迄今为止的胰岛素制剂只能以注射制剂得到，则可以说本发明组合物的效果是相当可观的。
试验例3本发明组合物的配制选择PTH(1-34)作为生理活性肽，并选择钙化合物碳酸钙或磷灰石化合物AW陶瓷以及镁化合物氧化镁作为载体制剂基剂，制成本发明的肠溶性经口给药用组合物。
将两者混合分散，使得PTH(1-34)的含量达到600μg/200mg组合物，得到的混合物填充到肠溶性胶囊中，配制了本发明的组合物。
要说明的是，作为载体的碳酸钙、AW陶瓷和氧化镁，使用了其粒径为40～45μm者。
经口给药吸收用2只体重5kg的猴子(cynomolgus monkey)，经口给药(1次)上述组合物，给药前、给药后30、60、90、120、180、240、300和360分钟各采血一次，用ELISA1-34PTH2抗体进行PTH(1-34)的血中浓度测定。
其结果列于表5～表7中。
表5血中PTH(1-34)值
<p>表6血中PTH(1-34)值
表7血中PTH(1-34)值
从各表中的结果可以清楚看出，PTH(1-34)经口给药显示出良好的生物体内吸收。
试验例4本发明组合物的配制选择胰岛素作为生理活性肽，选择镁化合物氧化镁作为载体制剂基剂，制成其中含有非甾类消炎、镇痛作用化合物吡罗昔康(piroxicam)作为吸收性促进物质的本发明肠溶性经口给药用组合物。
将两者混合分散，使得胰岛素含量达到60IU/150mg组合物，并使之进一步含有吡罗昔康10mg，得到的混合物填充到肠溶性胶囊中，配制本发明的组合物。
要说明的是，使用的载体的粒径是40～45μm。
经口给药吸收用2只体重5kg的猴子(cynomolgus monkey)，经口给药(1次)上述组合物，给药前、给药后30、60、90、120、1 80、240、300和360分钟各采血一次，进行血中胰岛素浓度的测定。
其结果列于表8中。
表8血中胰岛素值
<p>从表中的结果可以清楚地了解到，胰岛素没有因消化道内的酶即蛋白酶而受到分解，经口给药显示出良好的生物体内吸收，而且因含有吡罗昔康而促进了其吸收。
试验例5本发明组合物的配制选择PTH(1-34)作为生理活性肽，并选择镁化合物氧化镁作为载体制剂基剂，制作其中含有非甾类消炎、镇痛作用化合物双氯芬酸作为吸收性促进物质的本发明肠溶性经口给药用组合物。
将两者混合分散，使PTH(1-34)的含量达到600μg/200mg组合物，进一步含有双氯芬酸10mg，得到的混合物填充到肠溶性胶囊中，配制了本发明的组合物。
此外，作为载体的氧化镁，使用的是其粒径为40～45μm者。
经口给药吸收使用2只体重5kg的猴子(cynomolgus monkey)，经口给药(1次)上述组合物，给药前、给药后30、60、90、120、180、240、300和360分钟各采血一次，用ELISA1-34PTH2抗体进行PTH(1-34)的血中浓度测定。
其结果列于表9中。
表9血中PTH(1-34)值
<p>从表中的结果可以看出，PTH(1-34)没有因消化道内的酶即蛋白酶而受到分解，经口给药显示出良好的生物体内吸收，而且因含有双氯芬酸而促进了其吸收性。
试验例6稳定性试验本发明组合物的配制选择胰岛素作为生理活性肽，并选择钙化合物碳酸钙作为载体制剂基剂，制作其中含有明胶作为制剂稳定剂的本发明经口给药用组合物。
将两者混合分解，使胰岛素含量平均达到24IU/40mg组合物，明胶的添加量相对于组合物重量而言可达0.3％～1.0％。
稳定性试验上述配制的组合物放置在40℃的恒温箱内，测定10日后和1个月后制剂组合物中胰岛素的残存量。
试验是用每个明胶添加浓度各3个样品进行的，以配制时制剂组合物中胰岛素的含量为100％，求出各样品中的平均残存率。
其结果列于表10中。
表10稳定性试验结果(胰岛素残存率
从表中的结果可以看出，本发明的经口给药用含胰岛素组合物中，由于明胶的添加，从而确保了胰岛素的稳定性。
通常胰岛素原粉的稳定性，在40℃的严酷条件下1个月后，其残存率低达10％左右，与此相比，上述稳定性可以说是颇高的。
以下显示本发明组合物的制剂例，但不限于此。
粉末组合物1降钙素组合物从以下组成制备降钙素组合物。降钙素6540IU碳酸钙余额1000mg由上述成分组成的微细粉末填充到肠溶性胶囊中，制成经口给药胶囊剂。
粉末组合物2PTH(1-34)组合物从以下组成制备PTH(1-34)组合物。
PTH(1-34) 1962μg氢氧化铝 余额1000mg由上述成分组成的微细粉末填充到肠溶性胶囊中，制成经口给药胶囊剂。
粉末组合物3布舍瑞林组合物从以下组成制备布舍瑞林组合物。
布舍瑞林 10,000μg碳酸钙(或氢氧化铝)余额1000mg由上述成分组成的微细粉末填充到肠溶性胶囊中，制成经口给药胶囊剂。
产业上利用的可能性如上所述，按照本发明，对于迄今为止经口给药时吸收性低的生理活性肽，通过使用多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物作为药物保持分散系的载体，使提高生物体内吸收性成为可能。
具体地说，降钙素、胰岛素、布舍瑞林、高血糖素、生长激素等生理活性肽分散在作为特异性载体多价金属化合物的碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁或氢氧化铝中制成的本发明组合物可通过制成肠溶性制剂而以经口途径给药，提高了其肽的生物体内吸收性，从而使有效的临床治疗变得可能。
此外，本发明使用的特异性载体，不仅可以提高生理活性肽的吸收性，而且也可以提高经口吸收时生物体内吸收性低的其它药物的吸收性，作为这样的生物体内吸收性低的药物，可以列举维生素B12等维生素类，抗过敏剂，免疫抑制剂，非经口给药型抗生物质/抗菌剂，抗恶性肿瘤剂，骨质疏松症治疗剂等。因此，其医疗效果是颇大的。
权利要求
1．经口给药用药物组合物，其中，使生理活性肽的有效给药量分散、混合于平均粒径在500μm以下、多孔质粉末状乃结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体中，同时制成肠溶性制剂。
2．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，平均粒径在500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体与崩解剂一起造粒，并使其造粒后的粒径为5,000μm以下。
3．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，生理活性肽是肽激素、类鸦片肽、生理活性蛋白或酶蛋白。
4．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，生理活性肽是是降钙素、胰岛素、类鸦片肽、促甲状腺激素释放激素(TRH)、黄体化激素释放激素(LH-RH)、LH-RH拮抗剂、生长激素释放抑制因子、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长激素释放激素(GH-RH)、促性腺激素、促性腺激素释放激素(GnRH)、甲状旁腺激素(PTH)、生长激素(GH)、生长激素(somatotrapin)、促乳腺激素、促卵泡激素(FSH)、胰高血糖素或后叶加压素。
5．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，多价金属化合物载体是铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物或锌化合物等二价以上金属化合物。
6．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，多价金属化合物载体是从干燥氢氧化铝凝胶、氯羟基铝、合成硅酸铝、轻质氧化铝、胶体状含水硅酸铝、氢氧化铝镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、硫酸铝、乙酸二羟基铝、硬脂酸铝、天然硅酸铝、一硬脂酸铝或硫酸铝钾中选择的铝化合物。
7．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，多价金属化合物载体是从磷灰石、羟基磷灰石、碳酸钙、依地酸二钠、氯化钙、柠檬酸钙、甘油磷酸钙、葡糖酸钙、硅酸钙、氧化钙、氢氧化钙、硬脂酸钙、二磷酸三钙、乳酸钙、泛酸钙、油酸钙、棕榈酸钙、D-泛酸钙、藻酸钙、无水磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、乙酸钙、糖酸钙、硫酸钙、磷酸一氢钙、对氨基水杨酸钙或生物体内石灰化合物中选择的钙化合物。
8．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，多价金属化合物载体是从L-天冬酰胺镁、氯化镁、葡糖酸镁、硅酸铝酸镁、硅酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硬脂酸镁、碳酸镁、偏硅酸铝酸镁、硫酸镁、硅酸钠镁或合成硅酸钠镁中选择的镁化合物。
9．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，多价金属化合物载体是从含水二氧化硅、轻质无水硅酸、合成水滑石、硅藻土或二氧化硅中选择的硅化合物。
10．权利要求1～9中任何一项记载的经口给药用药物组合物，其中含有非甾类消炎、镇痛作用化合物作为吸收性促进物质。
11．非甾类消炎、镇痛作用化合物作为权利要求1～9中任何一项记载的经口给药用药物组合物的吸收性促进物质的用途。
12．权利要求1～9中任何一项记载的经口给药用药物组合物，其中含有明胶作为稳定剂。
13．明胶作为权利要求1～9中任何一项记载的经口给药用药物组合物的稳定剂的用途。
全文摘要
经口给药用药物组合物,其中含有生理活性肽例如肽激素、类鸦片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等,其制剂稳定性优异,且提高了经口给药时发现的生理活性肽的生物体内吸收性,更准确地说,经口给药用含肽药物组合物是通过使有效剂量的一种生理活性肽与一种平均粒径为500μm以下、由从铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物、锌化合物等中选择的至少二价金属化合物制成的多孔质粉末状或结晶状、生理学上可接受的载体混合,使该肽分散于该载体中,并将所得到的混合物配制成肠溶性制剂来制备的。此类药物组合物使得提高那些按照先有技术经口给药时不能显示令人满意的吸收性的生理活性肽的生物体内吸收性成为可能。
文档编号A61K38/08GK1228708SQ9719763
公开日1999年9月15日 申请日期1997年9月3日 优先权日1996年9月4日
发明者柳川明 申请人:有限会社多特