尿多酸肽在制备治疗瘢痕药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种尿多酸肽用于制备治疗皮肤瘢痕的药物 的新用途。
【背景技术】
[0002] 尿多酸肽（CDA-II)是从健康人新鲜尿液中分离提纯的一种天然活性成分组成的 非细胞毒性的生物制剂，经过分析发现其主要成分有马尿酸、苯乙酰胺基呱啶二酮、苯乙 酸、吲哚乙酸、苯乙酰谷氨酰胺、吲哚乙酸和小分子肽等。
[0003]目前尿多酸肽主要与化疗联合应用，可用于晚期乳腺癌、非小细胞肺癌的辅助治 疗。CN 99122049公开了一种尿多酸肽组合物及其用途，主要用于治疗及防止癌症的复 发；CN200410000754. 3同样涉及一种尿多酸肽组合物及用于治疗及防止癌症复发的应用； CN200910305445. X涉及一种尿多酸肽的制备方法。
[0004] 瘢痕是皮肤真皮损伤后局部的结缔组织瘤样增生及功能障碍而形成的病理结构， 其组织学特点为细胞外基质中大量胶原，蛋白多糖和糖蛋白沉积，胶原排列紊乱。他是创伤 后，尤其是烧伤后常见的并发症。过度增生的瘢痕常会破坏人体表面的完整性或伴有各种 程度的功能障碍，给病人带来精神和身体上的双重痛苦。现代细胞生物学和分子生物学研 究认为成纤维细胞的大量增殖与凋亡抑制及细胞外基质合成与降解失衡，部分细胞因子的 大量产生构成了瘢痕的生物学机制。
[0005]目前病例性瘢痕的治疗主要通过外科手术切除、机械压迫与激光治疗、放射、冷冻 和激素注射及药物等疗法。用于治疗瘢痕的药物主要有类固醇激素药物，该种类药物主要 通过抑制roEF基因表达抑制了细胞增殖，从而抑制I、III型胶原的合成，导致瘢痕组织中 c-myc和P53升高，最终诱导成纤维细胞的凋亡；此外还有一些与细胞因子相关的药物、抗 组胺的药物。近年来中药在治疗瘢痕方面取得了长足的进步，在瘢痕治疗上独树一帜。
[0006] 早在西汉时期就有关于瘢痕的记载，如《五十二病变》、《太平圣惠方》、《普济方》 等，中医对瘢痕的认识主要概括为气血壅滞、经络痹阻、痰湿搏结，临床上亦采取活血化瘀、 软坚散结、通络止痛等中药，通过内、外治法或者二者结合法治疗。目前对中药治疗瘢痕的 实验研究对象主要集中于常用的活血化瘀和中草药提取物及其有效成分上。
[0007] 活血化瘀药如丹参、川穹、当归等是传统瘢痕治疗的常用药物，经测定体外人增 生性瘢痕成纤维细胞的3h-胸腺嘧啶核苷摄入值和镜下染色计算细胞分裂指数，发现丹参 1. 25mg/ml、川穹嗪125 μ g/ml对瘢痕成纤维细胞增殖有明显抑制作用，而且在较高浓度和 较长时间作用下，被作用细胞的生长抑制为不可逆性。
[0008] 近年来中药提取物对治疗瘢痕的研究日渐增多，主要通过抑制纤维细胞生长，对 细胞因子的影响及抑制细胞外基质的堆积等起作用；刘德伍等运用从中药汉防己中提取的 粉防己碱观察了对体外培养的人皮肤成纤维细胞生长的影响，发现粉防己碱能抑制成纤维 细胞生长，抑制作用与浓度、时间呈正相关；姚恒等研究发现三七的提取物-三七总甙能抑 制瘢痕成纤维细胞的生长周期，使S期细胞比数增。
[0009] 胡小龙等采用不同浓度的姜黄素处理人成纤维细胞后发现姜黄素抑制增生性瘢 痕成纤维细胞的增殖，且随着药物浓度增加，细胞的凋亡率也在逐渐升高。积雪苷霜为现 阶段临床常用的治疗瘢痕的药物，赵文鲁等发现积雪苷霜的有效成分积雪草甙可以降低 TGF-β 1的mRNA表达量，达到抑制瘢痕的作用。瘢痕的形成过程中，细胞外基质代谢紊乱也 是其形成的重要因素，细胞外基质中，又以胶原的合成增多为主，皮肤胶原有十几种，其中 I、III型胶原是其主要成分，III型胶原含量越高，胶原纤维越细，瘢痕越轻，方荃等在仙人 掌提取物对兔耳增生性瘢痕组织块中胶原I、III及基质金属蛋白酶-1表达影响的实验中 证实仙人掌提取物具有降低兔耳腹侧瘢痕组织块中的胶原I表达，促进胶原III表达，从而 减轻瘢痕增生，促进瘢痕组织块软化。最近发现维甲酸可以干扰成纤维细胞的DNA合成，抑 制其增殖，降解I型胶原，对兔子瘢痕模型的瘢痕有一定的治疗作用，因而为临床治疗增生 性瘢痕提供了一定的理论依据。但这类药物因为易复发，以及长期注射给药的不便而限制 了其临床应用。
[0010]目前还尚未发现有关尿多酸肽（CDA-II)用于制备治疗瘢痕的药物的应用的报 道。
【发明内容】
[0011] 针对以上技术现状，本发明提供一种尿多酸肽在制备治疗瘢痕的药物中的应用。
[0012] 本发明尿多酸肽在制备治疗瘢痕的药物的应用中，作为实施方案之一，所述尿多 酸肽可以是本领域任何来源的尿多酸肽，其包括但不限于可以源自市购，也可以由本领域 技术人员根据本领域已知方法或常识进行制备，但是，所述尿多酸肽应该以符合国家标准 或行业标准中的相关规定为前提。
[0013] 本发明尿多酸肽在制备治疗瘢痕的药物的应用中，作为实施方案之一，当受试 者施用尿多酸肽用于治疗瘢痕时，所述给药剂量范围包括为80~8000mg/每天/每人， 优选200-6000mg/每天/每人，作为实例性的说明，例如可以为80、100、150、200、250、 300、350、400、450、500...1000、1050...1500、1550...2000、2050...3000、3050...3500、 3550…· 4500、4550…· 5000、5050…· 5500、5550…· 5950 或 6000mg/ 每天 / 每人的剂量；其 中给药次数和间隔可以根据给药方式的不同而进行适当的变化，通常一天内每次给药的次 与次之间的时间段是相同的，例如作为示例性的说明，如一天三次，通常是早中晚各一次。
[0014] 本发明尿多酸肽在制备治疗瘢痕的药物的应用中，所述尿多酸肽的给药方式可以 为本领域常用的给药方式，本发明包括但不限于注射、口服或外用。
[0015] 本发明尿多酸肽在制备治疗瘢痕的药物的应用中，作为实施方案之一，当向受 试者注射尿多酸肽用于治疗瘢痕时，向患者施用所述尿多酸肽的量包括80~3500mg/ 每天/每人，作为示例性的说明，例如可以为80、100、150、200、250、300、350、400、450、 500. · · 1000、1050· · · 1500、1550· · · 2000、2050· · · 3000、3050· · · 3450 或 3500mg/每天 / 每人 的剂量。给药次数包括不限于1~3次/每天；作为示例性的说明，如每天一次、两次或三 次。
[0016] 本发明应用中以注射方式给药时，所制成的制剂包括但不限于注射液、冻干制剂 或粉针制剂等等，其中所述注射制剂中含尿多酸肽的量可以由本领域技术人员结合本发明 及本领域相关常识进行确定，作为实施方案之一，在所述单元制剂中尿多酸肽的含量包括 但不限于例如35~60mg/ml。
[0017] 本发明尿多酸肽在制备治疗瘢痕的药物的应用中，作为实施方案之一，当向受 试者口服尿多酸肽时，所述给药剂量范围为80~8000mg/每天/每人，作为示例性的 说明，例如可以为 80、100、150、200、250、300、350、400、450、500· ·· 1000、1050. ·· 1500、 1550. .. 2000、2050. .. 3000、3050. .. 3500、3550. .. 4500、4550...5000、5050...5500、 5550…· 5950、6000…· 7000、7050·…7500、7550·…7950、8000mg/ 每天 / 每人的剂量；给药 次数包括不限于1~3次/每天；作为示例性的说明，如每天一次、两次、或三次。
[0018] 本发明应用中以口服方式给药时，所制成的口服制剂包括但不限于片剂、胶囊或 软胶囊等，本发明所述口服制剂中含尿多酸肽的量可以由本领域技术人员结合本发明及本 领域相关常识进行确定，作为实施方案之一，在所述单元制剂中尿多酸肽的含量包括但不 限于例如50_500mg。
[0019] 本发明尿多酸肽在制备治疗瘢痕的药物的应用中，作为实施方案之一，当向受 试者外用尿多酸肽用于治疗瘢痕时，所述给药剂量范围包括为80-8000mg/每天/每人 作为示例性的说明，例如可以为 80、100、150、200、250、300、350、400、450、500·…1000、 1050... 1500、1550. .. 2000、2050. .. 3000、3050. .. 3500、3550...4500、4550...5000、 5050. · · 5500、5550· · · 5950、6000· · · 7000、7050· · · 7500、7550· · · 7950、8000mg/ 每天 / 每人 的剂量；给药次数包括不限于1~6次/每天，优选1~4次/每天；作为示例性的说明，如 每天一次、两次、三次、四次、五次或六次等等。
[0020] 本发明应用中以外用方式给药时，所制成的制剂包括但不限于凝胶剂、软膏剂、喷 雾剂或透皮贴剂等，所述外用制剂中含尿多酸肽的量可以由本领域技术人员结合本发明 及本领域相关常识进行确定，作为实施方案之一，所述外用制剂含尿多酸肽的量占所述制 剂总质量的百分比包括但不限于为1 %~48 %，作为示例性说明，例如1 %、2 %、4 %、8 %、 16 %、32 %或48