专利名称：用生长抑素兴奋剂抑制纤维变性的方法
组织包括附着在胞外基质和被血管网包围的有机细胞群。纤维变性是一种胶原基质的异常聚集，它是由于损伤或炎症使各种组织的结构和功能发生改变而引起的。不论发生的部位在哪，纤维变性的主要病理包括胶原基质的过量沉积，这种基质取代了该部位的正常组织。肾脏、肝脏、肺、心脏、骨或骨髓以及皮肤中的进行性纤维变性是引起死亡和病痛的主要原因。参见，如Border，等，《新英格兰医学杂志》33l:1286(1994)。
已知纤维变性的形成还与许多组织中的TGF-β的超量表达和过多生成以及纤维变性疾病状态(disease states)有关(参见Border等，《新英格兰医学杂志》1994，第1286-92页)。
本发明涉及一种治疗患者(例如，类似人的哺乳动物)的纤维变性的方法。此方法包括给所述患者施用治疗上有效量的生长抑素或生长抑素兴奋剂。生长抑素或生长抑素兴奋剂可以经口服、外用非肠道给药，例如静脉内、皮下或以持续释放剂植入的形式给药。纤维变性指组织中的胞外基质(如胶原)的异常聚集。例如，纤维变性可以位于肾脏，如在肾小球肾炎、糖尿病性肾病、同种移植排斥反应和人免疫缺陷病毒(HIV)肾病中所观察到的纤维变性；肝脏，如肝硬变或静脉闭塞性疾病；肺部，如自发的纤维变性；皮肤，如全身性硬皮病、疤痕疙瘩、疤痕和嗜酸粒细胞增多肌痛综合征；中枢神经系统，如眼内纤维变性；心血管系统，如血管再狭窄；鼻中，如鼻息肉；骨或骨髓；内分泌器官；以及胃肠系统。
纤维变性的疾病可以由许多原因诱发，包括化疗，例如用博莱霉素、苯丁酸氮芥、环磷酰氨、氨甲喋呤、氮芥或甲基苄肼治疗所引起的肺纤维变性；在放射治疗中有意或无意的放射线照射，例如因放射线所致的肺间质疾病(ILD)；环境或工业因素或污染物，如化学药品、烟尘、金属、蒸汽、气体等(例如，由石棉或煤灰所致的ILD)；药物或药物的相互作用，例如，抗菌素(如青霉素、磺胺等)、心血管药物(如肼苯哒嗪、β阻断剂等)、CNS(中枢神经系统)药物(苯妥英、氯丙嗪等)、抗炎药物(如金盐、保泰松等)，等等，都可引起ILD；免疫反应疾病，例如伴有皮肤纤维变性的慢性移植抗宿主疾病；包括寄生虫所致的纤维变性在内的疾病状态(如吸入性肺炎，它是ILD的已知病因)；以及创伤，例如钝性创伤、外科切开、战场创伤等，这些类似CNS的穿透性损伤。
一方面，本发明提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗上有效量的生长抑素或生长抑素兴奋剂；前面所述方法中优选的一种方法是包括给所述患者使用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂的方法。
另一方面，本发明提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中被抑制的纤维变性出现在肾脏，其中被抑制的肾的纤维变性疾病优选肾小球肾炎、糖尿病性肾病、同种移植排斥反应或人免疫缺陷病毒(HIV)肾病，肺部，其中被抑制的肺的纤维变性疾病优选自发的纤维变性或自身免疫性纤维变性，肝脏，其中被抑制的肝的纤维变性疾病优选肝硬变或静脉闭塞性疾病，皮肤，其中被抑制的皮肤的纤维变性疾病优选全身性硬皮病、疤痕疙瘩、疤痕或嗜酸粒细胞增多肌痛综合征，
中枢神经系统，其中被抑制的中枢神经系统的纤维变性疾病优选眼内纤维变性，骨或骨髓，心血管系统，内分泌器官或胃肠系统。优选刚才前面所述的每种方法。
另一方面，本发明还提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中纤维变性是因化疗所致，且优选被抑制的纤维变性出现在肾脏、肺部、肝脏、皮肤、中枢神经系统、骨或骨髓、心血管系统、内分泌器官或胃肠系统。优选刚才前面所述的每种方法。
另一方面，本发明还提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中纤维变性是因放疗所致，且优选被抑制的纤维变性出现在肾脏、肺部、肝脏、皮肤、中枢神经系统、骨或骨髓、心血管系统、内分泌器官或胃肠系统。优选刚才前面所述的每种方法。
另一方面，本发明还提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中纤维变性是因药物或药物的相互作用所致，且优选被抑制的纤维变性出现在肾脏、肺部、肝脏、皮肤、中枢神经系统、骨或骨髓、心血管系统、内分泌器官或胃肠系统。优选刚才前面所述的每种方法。
另一方面，本发明还提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中纤维变性是因疾病的状态所致，且优选被抑制的纤维变性出现在肾脏、肺部、肝脏、皮肤、中枢神经系统、骨或骨髓、心血管系统、内分泌器官或胃肠系统。优选刚才前面所述的每种方法。
另一方面，本发明还提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中纤维变性是因环境或工业因素所致，且优选被抑制的纤维变性出现在肾脏、肺部、肝脏、皮肤、中枢神经系统、骨或骨髓、心血管系统、内分泌器官或胃肠系统。优选刚才前面所述的每种方法。
另一方面，本发明还提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中纤维变性是因患者的免疫反应所致，且优选被抑制的纤维变性出现在肾脏、肺部、肝脏、皮肤、中枢神经系统、骨或骨髓、心血管系统、内分泌器官或胃肠系统。优选刚才前面所述的每种方法。
另一方面，本发明还提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中纤维变性是因创伤所致，且优选被抑制的纤维变性出现在肾脏、肺部、肝脏、皮肤、中枢神经系统、骨或骨髓、心血管系统、内分泌器官或胃肠系统。优选刚才前面所述的每种方法。
还有一方面，本发明提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体1较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力、对人生长抑素亚型受体2较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力、对人生长抑素亚型受体3较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力、对人生长抑素亚型受体4较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力、对人生长抑素亚型受体5较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力；或者其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素受体亚型如1、2、3、4和/或5中的两种或多种具有较强的结合亲和力。优选刚才前面所述的每种方法。
还有一方面，本发明提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中生长抑素兴奋剂为
或其药学上可接受的盐，其中A1为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；A2为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3为吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6为Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；其中每次出现的X各自选自CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3和NO2；每个R1和R2各自为H、低级酰基或低级烷基；R3为OH或NH2；条件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必须是芳香氨基酸；而且进一步的条件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸。
还有一方面，本发明提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中生长抑素兴奋剂为H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其药学上可接受的盐。
还有一方面，本发明提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中生长抑素兴奋剂为D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,其中酰胺桥在Lys*与Asp之间；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me-)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg (CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NHH-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-TrP-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；环(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；环(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；或环(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)或其药学上可接受的盐。
还有一方面，本发明提供了一种抑制患者的纤维变性的方法，它包括给患者施用治疗上有效量的生长抑素兴奋剂，其中生长抑素兴奋剂为D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2，
或D-Phe-环(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇或其药学上可接受的盐。优选刚才前面所述的每种方法。
本发明还进一步提供了一种抑制TGF-β的超量表达的方法，它包括给患者施用有效量的生长抑素、生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐；此方法中优选给予一种生长抑素兴奋剂；刚才前面所述方法的优选方法中，生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体1较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力、对人生长抑素亚型受体2较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力、对人生长抑素亚型受体3较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力、对人生长抑素亚型受体4较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力、对人生长抑素亚型受体5较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力；或者其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素受体亚型如1、2、3、4和/或5中的两种或多种具有较强的结合亲和力。优选刚才前面所述的每种方法。
本发明还进一步提供了一种抑制TGF-β的超量表达的方法，它包括给患者施用有效量的生长抑素兴奋剂，其中生长抑素兴奋剂为
或其药学上可接受的盐，其中A1为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；A2为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3为吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6为Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；其中每次出现的X各自选自CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3和NO2；每个R1和R2各自为H、低级酰基或低级烷基；R3为OH或NH2；条件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必须是芳香氨基酸；而且进一步的条件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸。
本发明还提供了一种抑制TGF-β的超量表达的方法，它包括给患者施用有效量的生长抑素兴奋剂，其中生长抑素兴奋剂为H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种抑制TGF-β的超量表达的方法，它包括给患者施用有效量的生长抑素兴奋剂，其中生长抑素兴奋剂为D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,其中酰胺桥在Lys*与Asp之间；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；环(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；环(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；或环(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种抑制TGF-β的超量表达的方法，它包括给患者施用有效量的生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐，其中生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐为D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2，
或D-Phe-环(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇或其药学上可接受的盐。优选前面所述的每种方法。
本发明另一方面还提供了一种方法，其中优选上述将生长抑素兴奋剂经非肠道途径给药的每一种方法，更好的优选是将生长抑素兴奋剂以持续释放剂的形式经非肠道途径给药。也优选上述将生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐经口服或外用给药的每一种方法。优选前面所述的每种方法。
本发明还提供了一种用于抑制患者的纤维变性的药学组合物，它包括药学上可接受的载体和有效量的生长抑素、生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐，刚才前面所述的药学组合物中优选包含生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐的药学组合物。
本发明还提供了一种用于抑制TGF-β的超量表达的药学组合物，它包括药学上可接受的载体和有效量的生长抑素、生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐，刚才前面所述的药学组合物中优选包括生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐的药学组合物。
“生长抑素兴奋剂”的定义如下。治疗上的有效量是根据所治疗的疾病、治疗方案、所选择的给药途径和所用化合物的特有活性而定，但最终是由主管医生或兽医来决定。在一种实施方案中，患者可使用生长抑素兴奋剂直至纤维变性被抑制和/或被逆转。另一种实施方案中，患者终身使用生长抑素兴奋剂。还有另一种实施方案，在纤维变性发生之前就使用生长抑素兴奋剂(如，化疗或放疗的放射线照射之前)。
生长抑素或生长抑素兴奋剂可以经肠道外，如静脉内，注射到所治疗的患者的血流中。但是，本领域技术人员很容易知道诸如皮下、肌内、腹膜内、肠内、经皮、经粘液、持续释放的聚合物组合物(如，乳酸聚合物或乳酸-乙醇酸共聚物微颗粒或植入物)、大剂量、鼻、口、外用、阴道、直肠、鼻、舌下等的给药途径是根据所治疗的疾病以及所使用的生长抑素的活性和生物利用度的不同而改变的。
本发明方法中所给予的活性成分的剂量可以不同；但是，活性成分的数量应该是可得到适合的剂型，这一点是必需的。所选择的剂量根据预期的治疗效果、给药途径和治疗时间而定。通常，对于人和其它动物如哺乳动物，给药量为每天0.000001至100mg/kg体重。
优选的剂量范围是每天0.01-5.0mg/kg体重，它可以以单剂量或分成多种剂量的形式给药。
虽然对于生长抑素兴奋剂来说以纯的或实际上纯的化合物的形式给药是可能的，但它也可以以药学配方或制剂的形式出现。对于人和动物两者来说，本发明所使用的制剂包括下面所述的任何生长抑素兴奋剂、以及其一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。
载体在与配方的活性成分相容(如能使肽稳定)这一点上必须是“可接受的”，而且对所治疗的患者没有害处。就合乎需要而言，配方中不应包含与肽不相容的氧化剂或其它物质。例如，使环化型(如，内部的半胱氨酸二硫化物键)的生长抑素兴奋剂氧化；这样，在有作为赋形剂的还原剂存在时，可使半胱氨酸二硫化物桥断开。另一方面，强氧化条件可形成半胱氨酸亚砜，并使色氨酸氧化。因此，认真选择赋形剂是非常重要的。pH是另一个关键因素，在弱酸条件(pH5-6)下缓冲产品也是有必要的。
就便利而言，本发明制剂可以以单位剂型的形式出现，也可用药学领域中任何众所周知的方法来制备。所有方法都包括将活性成分与载体结合在一起这一步骤，该载体构成一种或多种附加成分。
一般来说，通过将活性成分与细分的固体载体均匀且紧密地结合来制备片剂或粉剂，然后，如果需要，如对于片剂，可将产品制成所需的形状和大小。
另一方面，为便利起见，适用于非肠道(如静脉内)途径给药的制剂可以包括活性成分的无菌水溶液。优选与所治疗的患者的血液等渗的溶液。这些制剂可通过以下很方便地制成，即将活性成分溶解在含水的溶剂中生成水溶液、再使上述溶液变成无菌。该制剂可以按单位剂量或多剂量包装，例如密闭安瓿或小瓶。
适用于持续释放非肠道途径给药的制剂(如生物可降解的聚合物制剂)在本技术领域也是众所周知的。参见，如美国专利号3,773,919和4,767,628，其中所述在此引作参考，以及PCT公开号WO94/15587。
用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，它可包含附加的活性物质、赋形剂如可可脂或栓剂蜡。
也可用本领域熟知的标准赋形剂来制备用于鼻或舌下给药的组合物。
对于外用给药，最好使用溶液的形式，如乳膏、油膏、洗液、软膏等。
也可以将生长抑素或生长抑素兴奋剂与已知的纤维变性过程的引发剂(如化学疗法)一同给药，以改善纤维变性或预防纤维变性的发生。
从以下所述优选的实施方式和权利要求书中可以很显然地发现本发明的其它特征和优点。缩写词β-Nal=β-萘基丙氨酸β-Pal=β-吡啶基丙氨酸hArg(Bu)=N-胍基-(丁基)-高精氨酸hArg(Et)2=N,N’-胍基-(二乙基)-高精氨酸hArg(CH2CF3)2=N,N’-胍基-二-(2,2,2-三氟乙基)-高精氨酸hArg(CH3，己基)=N,N’-胍基-(甲基，己基)-高精氨酸Lys(Me)=N6-甲基赖氨酸Lys(iPr)=N6-异丙基赖氨酸AmPhe=氨基甲基苯基丙氨酸AChxAla=氨基环己基丙氨酸Abu=α-氨基丁酸Tpo=4-噻唑烷甲酸Meleu=N-甲基亮氨酸Om=鸟氨酸Nle=正亮氨酸Nva=正缬氨酸Trp(Br)=5-溴-色氨酸Trp(F)=5-氟-色氨酸Trp(NO2)=5-硝基-色氨酸Gaba=γ-氨基丁酸Bmp=β-巯基丙酰基Ac=乙酰基Pen=青霉素胺对于本领域技术人员来说完全可以根据本文的说明来充分应用本发明。因此，下面具体的实施方案仅仅是用来举例说明，无论如何不能看成是对公开说明书的其余部分的限定。
除非另有说明，本文所用的所有科技词语的含义与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的一样。还有，所有出版物、专利申请、专利和上述的其它文献在此均引作参考。
被抑制的纤维变性可以位于身体的各个部位，也可具有某一特定类型，例如，纤维变性可位于肾脏，例如，在肾小球肾炎(见Yoshioka等，《实验室调查研究》(LabInvest)1993；68:154-63)、糖尿病性肾病(见Yamamoto等，Proc Natl Acad SciUSA1993；90:1814-8)、同种移植排斥反应(见Shihab等，J Am SocNephrol 1993；4:671摘要)和人免疫缺陷病毒(HIV)肾病(见Border等，JAm Soc Nephrol 1993；4:675摘要)中所观察到的纤维变性；肝脏，例如，肝硬变(见Castilla等，《新英格兰医学杂志》1991；324:933-940和Nagy等，《肝病学》1991；14:269-73)或静脉闭塞性疾病(见Anscher等，《新英格兰医学杂志》1993；328:1592-8)；肺部，例如，自发的纤维变性(见Anscher等，《新英格兰医学杂志》1993；328:1592-8和Brockelmann等，Proc Natl Acad Sci USA1991；88:6642-6)和自身免疫性纤维变性(见Deguchi，《风湿病年刊》1992；51:362-5)；皮肤，例如，全身性硬皮病(见Kulozik等，《临床调查研究杂志》(J ClinInvest)1990；86:917-22)、疤痕疙瘩(见Peltonen等，《皮肤病学研究杂志》1991；97:240-8)、疤痕(见Ghahary等，《实验室临床医学杂志》1993；122:465-73)和嗜酸粒细胞增多肌痛综合征(见Varga等，《内科学年刊》1992；116:140-7)；中枢神经系统，例如，眼内纤维变性(见Conner等，《临床调查研究杂志》1989；83:1661-6)；心血管系统，例如，血管再狭窄(见Nikol等，《临床调查研究杂志》1992；90:1582-92)；鼻，例如鼻息肉(见Ohno等，《临床调查研究杂志》1992；89:1662-8)；骨或骨髓(见Harrison的《内科学原理》第13版，第2卷，第362章，2197-2219页；Najean,Y.等，《Leuk淋巴瘤》1996；22增刊1:111-119和Reith,J.D.等，《美国外科病理学杂志》1996 20(11):1368-1377)；内分泌器官(见《内分泌学》第3版，由Leslie J.DeGroot编写，第1卷，165-177和747-751页)；和胃肠系统(见Mizoi,T.等，《癌症研究》1993；53(1):183-190；和Tahara,E.，《癌症研究临床肿瘤学杂志》(J.Cancer Res.Clin.Oncol.)1990；116(2):121-131))。
纤维变性疾病可以由许多原因诱发，包括化疗，例如用博莱霉素、苯丁酸氮芥、环磷酰氨、氨甲喋呤、氮芥或甲基苄肼治疗所引起的肺纤维变性(见Lilly《药物治疗》1994，第11页的《肿瘤学中的关键因素》)；在放射治疗中有意或无意的放射线照射，例如因放射线所致的肺间质疾病(ILD)(见Cecil Textbook of Medcine，第19版，由James B.Wyngaarden,Lloyd H.Smith,Jr.，和J.Claude Bennet编写，第60章，表60-5，第399页，1992)；环境或工业因素或污染物，如化学药品、烟尘、金属、蒸汽、气体等，例如，由石棉或煤灰所致的ILD(见Cecil Textbook of Medcine，第19版，由James B.Wyngaarden,Lloyd H.Smith,Jr.，和J.Claude Bennet编写，第60章，表60-2，第398页，1992)；药物或药物的相互作用，例如，抗菌素(如青霉素、磺胺等)、心血管药物(如肼苯哒嗪、β阻断剂等)、CNS(中枢神经系统)药物(苯妥英、氯丙嗪等)、抗炎药物(金盐、保泰松等)，等等，都可引起ILD(见CecilTextbook of Medcine，第19版，由James B.Wyngaarden,Lloyd H.Smith,Jr.,和J.Claude Bennet编写，第60章，表60-4，第398页，1992)；免疫反应疾病，例如伴有皮肤纤维变性的慢性移植抗宿主疾病(见《纤维变性的皮肤疾病》，J.Uitto和S.Jimenez,Arch，皮肤病学，第126卷，1990年5月，662页)；疾病状态，如为ILD的已知病因的吸入性肺炎(见Harrison的《内科学原理》第12版，第211章，表211-1,1083页)以及寄生虫所致的纤维变性(见Wahl,S.M.等，Kidney Int,1997,51(5):1370-1375)；以及创伤，例如钝性创伤、外科切开、战场创伤等，这些类似CNS的穿透性损伤(见Ann Logan等，《大脑研究》587(1992),216-225)。
生长抑素及其兴奋剂生长抑素(促生长素释放抑制因子或SRIF)同时具有14氨基酸同种型(生长抑素-14)和28氨基酸同种型(生长抑素-28)。参见Wilson,J.和Foster,D.,Williams Textbook of Endocrinology，第510页(第7版，1985)。此化合物是生长激素的分泌抑制剂，最初是从下丘脑分离出来的。Brazeau等，《科学》179:77(1973)。由于天然的生长抑素可被内肽酶和外肽酶快速灭活，所以它在体内的有效期非常短。为了提高这些激素的有效期、生物活性和选择性(如对特殊的生长抑素受体的选择性)，已经制备了许多新的类似物。这些类似物在本文中称作“生长抑素兴奋剂”。另外，那些属于被有机部分修饰的短肽和非肽、并与生长抑素受体结合的化合物，如其结构中不含有人工识别的氨基酸的有机分子，也在“生长抑素兴奋剂”之列。
已经分离出各种生长抑素受体(SSTRs)，如SSTR-1、SSTR-2、SSTR-3、SSTR-4和SSTR-5。因此生长抑素兴奋剂可以是SSTR-1兴奋剂、SSTR-2兴奋剂、SSTR-3兴奋剂、SSTR-4兴奋剂和SSTR-5兴奋剂。在一种实施方案中，生长抑素兴奋剂为SSTR-2兴奋剂或SSTR-5兴奋剂。“SSTR-2兴奋剂”或“SSTR-5兴奋剂”意思是指这样一种化合物，它(1)分别对SSTR-2或SSTR-5有强亲和力(如，Ki小于1nM，或优选小于10nM)(根据下述的受体结合测定法来确定)；并且(2)可抑制纤维变性的形成(如，通过下述的生物测定来确定)。生长抑素兴奋剂也可对特殊的生长抑素受体具有选择性，如，对特殊的生长抑素受体亚型具有较强的结合亲和力。在一种实施方案中，生长抑素受体为SSTR-2或SSTR-5选择性兴奋剂。
可用于实施本发明的治疗方法的生长抑素兴奋剂包括，但不限于此，下面所述公开出版物中的所有化学式或特别列举的化学式，所有这些出版物在此均引作参考。
欧洲专利申请号P5 164EU(发明人G.Keri)；Van Binst,G.等《肽研究》5:8(1992)；Horvath,A.等，摘要，“具有抗肿瘤活性的生长抑素类似物的构象”，第22届欧洲肽专题论文集，1992年9月13-19,Interlaken，瑞士；PCT专利申请号WO91/09056(1991)；欧洲专利申请0 363 589A2(1990)；美国专利号4,904,642(1990)；美国专利号4,871,717(1989)；美国专利号4,853,371(1989)；美国专利号4,725,577(1988)；美国专利号4,684,620(1987)；美国专利号4,650,787(1987)；
美国专利号4,603,120(1986)；美国专利号4,585,755(1986)；欧洲专利申请0 203 031A2(1986)；美国专利号4,522,813(1985)；美国专利号4,486,415(1984)；美国专利号4,485,101(1984)；美国专利号4,435,385(1984)；美国专利号4,395,403(1983)；美国专利号4,369,179(1983)；美国专利号4,360,516(1982)；美国专利号4,358,439(1982)；美国专利号4,328,214(1982)；美国专利号4,316,890(1982)；美国专利号4,310,518(1982)；美国专利号4,291,022(1981)；美国专利号4,238,481(1980)；美国专利号4,235,886(1980)；美国专利号4,224,190(1980)；美国专利号4,211,693(1980)；美国专利号4,190,648(1980)；美国专利号4,146,612(1979)；和美国专利号4,133,782(1979)；生长抑素兴奋剂的实例包括，但不限于此，上述参考文献所公开的下列生长抑素类似物及其药学上可接受的盐
-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2(BIM-23014)；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Peh-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-醇；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2(酰胺桥在Lys*与Asp之间形成)；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；
Ac-L-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；
H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；环(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；环(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；和H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2(BIM-23268)。
注意，对于本文所述的所有生长抑素兴奋剂，每个氨基酸残基代表-NH-C(R)H-CO-结构，其中R为除Thr-醇(即-NH-CH(CH(CH3)OH)-CH2-OH)和Pro(即脯氨酸基)之外的侧链(如，Ala的CH3)。氨基酸残基之间的线代表连接氨基酸的肽键。而且，如果氨基酸残基具有光学活性，除非明确标明为D-型，一般都是预定的L-型构型。两个Cys残基之间形成二硫化物桥；但是这并没有显示出来。
下式的线性生长抑素兴奋剂的用途也在本发明的范围内
或其药学上可接受的盐，其中A1为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；A2为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3为吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6为Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；每个R1和R2各自为H、低级酰基或低级烷基；R3为OH或NH2；条件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必须是芳香氨基酸；而且进一步的条件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸。
用于本发明方法中的线性兴奋剂的实例包括H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；
H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；和H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其药学上可接受的盐。
如果需要，可以将一个或多个化学部分，如糖衍生物，单或聚羟基C2-12烷基、单或聚羟基C2-12酰基，或哌嗪衍生物与生长抑素兴奋剂相连，如与N-末端氨基酸相连。参见PCT申请WO88/02756、欧洲申请0 329 295和PCT申请WO94/04752。含有N-末端化学取代的生长抑素兴奋剂的例子有
(BIM-23197)或其药学上可接受的盐。
生长抑素兴奋剂的合成合成生长抑素兴奋剂的方法在文献中已记述清楚，对于本领域普通技术人员来说完全能够实施，例如，在上述的美国专利和其它参考文献中已举例说明。
在肽领域中可很好地合成短氨基酸序列。例如，通过美国专利号4,853,371记载的方案可以合成上述的D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2，根据欧洲专利申请0 395 417A1的实施例1记载的方案可以合成上述的H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2。例如，根据WO88/02756、欧洲专利申请号0 329 295和PCT公开号WO94/04752记载的方案可以合成含有取代的N-末端的生长抑素兴奋剂。
生长抑素受体结合测定有关人SSTR-1、SSTR-2、SSTR-3、SSTR-4和SSTR-5cDNA克隆已经有记载(SSTR-1和SSTR-2记载在Yamada,Y.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:251-255(1992)中；SSTR-3在Yamada，等，《分子内分泌学》6:2136-2142(1993)中；SSTR-4和SSTR-5在Yamada，等，《生物化学生物物理学交流研究》195:844-852(1993))，它们也可从美国典型培养物保藏中心，(ATCC,Rockville,MD)(ATCC Nos.79044(SSTR-1)、79046(SSTR-2)和79048(SSTR-3))获得。根据限制性内切核酸酶图谱，可以通过合适的限制性内切核酸酶酶切消化将每个SSTR cDNA的全部编码区切除(Maniatis,T.，等，《分子克隆--实验室手册》，CSHL,1982)。从新英格兰生物实验室(Beverly,MA)可以获得限制性内切核酸酶。使用标准的分子生物学技术(参见如Maniatis,T.，等，《分子克隆--实验室手册》，冷泉港实验室，1982)将这些cDNA片断插入哺乳动物的表达载体pCMV中(Russell,D.等，《生物化学杂志》264:8222-8229(1989))，产生表达质粒，pCMV-人SSTR-1至pCMV-人SSTR-5。其它哺乳动物表达载体包括pcDNA1/Amp(Invitrogen,Sandlesy,CA)。将表达质粒导入适合的细菌宿主、大肠杆菌HB101(Stratagene,La Jolla,CA)中和用于转染的质粒DNAs在氯化铯梯度上进行制备。
从ATCC(ATCC号，CCL61)得到CH0-K1(卵巢，中国仓鼠)细胞。在标准的组织培养条件下，将这些细胞置于补加有10％胎牛血清的Ham’sF12培养基(Gibco BRL,Grand Island,NY)中生长培养。为了转染，将这些细胞种在密度为1×106/60-cm的平板(Baxter科学产品，McGaw Park,1L.)中。用磷酸钙共沉淀法(Ausubel,F.M.，等，《分子生物学的流行方法》，John Wiley和Sons,1987)进行DNA介导的转染。在1/10的表达质粒的浓度时，质粒pRSV-neo(ATCC；ATCC号37198)为一种可选择的标记。选择可稳定地遗传转染DNA的CH0-K1克隆细胞系，将它置于含10％胎牛血清和0.5mg/ml G418(Sigma)的Ham’s F12培养基中生长。将此细胞在同样的培养基中进行环克隆和膨胀，以用于分析。
通过对从这些细胞制备的总RNA的Northem印迹分析(Sambrook,J.E.，等，《分子克隆--实验室手册》，第2版，冷泉港实验室，冷泉港，纽约，1989)和用[125I-Tyr11]生长抑素-14作为配体的受体结合，来测定CH0-K1细胞中的人SSTR-1至SSTR-5受体的表达。在培养基中将表达人SSTR受体的转染细胞系进行克隆化膨胀，并用于下面的SSTR结合方法中。
用组织匀浆器(设为6、15秒)使转染细胞在20ml用冰预冷的50mMTris-HCl中匀浆来制备粗制膜。加入缓冲液使最终体积为40ml，在0-4℃下在Sorval_SS-34转头(Sorval,Newtown,Connecticut)中以39,000g将匀浆液离心10分钟。倾析并清除所得的上清液。在用冰预冷的缓冲液中将粒状沉淀再匀浆、稀释、并按上述离心。将最终沉淀再悬浮在10mM Tris HCl中，置于冰上以用于受体结合测定。
在50mM包含各种浓度的(如10-11-10-6)的测试生长抑素兴奋剂、10mg/ml牛血清白蛋白(V级)(Sigma化学公司，St.Louis,MO)、MgCl2(5mM)、胰蛋白酶抑制剂(也称作抑蛋白酶肽)(Sigma化学公司)(200KIU ml)、杆菌肽(Sigma化学公司)(0.02mg/ml)和苯基甲基磺酰氟(Sigma化学公司)(0.02mg/ml)的HEPES(PH7.4)中，于30℃将等份膜制剂与0.05nM[125I-Tyr11]生长抑素-14(2000Ci/mmol；Amersham Corp.,Arlington Heights,IL)培养30分钟。最终的测定体积为0.3ml。培养结束后，使用Brandel多功能过滤装置(Brandel研究和开发公司，Gaithersburg,Maryland)通过GF/C滤膜(在0.3％聚乙烯亚胺中预浸渍30分钟)快速过滤。然后用5ml等份用冰预冷的缓冲液冲洗试管和滤膜3次。
特异性的结合定义为总[125I-Tyr11]生长抑素-14结合减去在有1000nM生长抑素-14存在时的结合。用下式计算被测试的生长抑素兴奋剂的Ki值Ki=IC50/(1+(LC/LEC)]，其中IC50为抑制50％放射性配体[125I-Tyr11]生长抑素-14的特异性的结合所需的测试生长抑素兴奋剂的浓度。LC为放射性配体(0.05nM)的浓度，LEC为放射性配体(0.16nM)的平衡解离常数。被测试的生长抑素兴奋剂的Ki值(nM)如表1所示。
表1
纤维变性的抑制可以对生长抑素兴奋剂抑制纤维变性的能力进行测试。
(a)体外抗纤维变性活性的论证用抗-胸腺细胞血清注射大鼠(见S.Okuda等，《临床调查研究杂志》86卷，1990，第453-462页)以诱发肾小球肾炎，或用磷酸缓冲盐水(PBS)注射作为对照。6天后，去除肾脏，分离出肾小球并于培养基中放置72小时。培养条件为在1ml无血清的RPMI1640(含补加胰岛素)(Gibco,Gaithersburg,Maryland)中含2000肾小球/孔。培养时加入测试的生长抑素或生长抑素兴奋剂。收集培养后的上清液并贮存在-70℃，直至用来测定胶原Ⅰ、转化生长因子β-1(TGFβ-1)、含外域A的纤连蛋白(纤连蛋白EDA+)和作为纤维变性活性标记的纤溶酶原激活抑制剂Ⅰ(PAI-I)的浓度。另外用免疫荧光染色检测单个肾小球并给有关的基质蛋白评分。与PBS-处理的、阴性纤维变性的对照肾小球的值；ATS-处理的、非药物治疗的阳性纤维变性的对照肾小球的值以及ATS-处理的、用药物治疗的纤维变性肾小球的值进行比较，以确定纤维变性过程被生长抑素或生长抑素兴奋剂抑制的程度。
(b)体内的抗纤维变性活性的论证用抗-胸腺细胞血清(ATS)注射大鼠以诱发肾小球肾炎，或用磷酸缓冲盐水(PBS)注射作为对照。1小时后，开始用生长抑素或生长抑素兴奋剂治疗。皮下给予生长抑素或生长抑素兴奋剂，2次/天，共给药5天。在第5天，将大鼠置于代谢笼中，收集24小时尿以确定蛋白含量。在第6天，去除肾脏，将组织样品或放在福尔马林中或冰冻以进行组织学评定。从残余组织中分离出肾小球并在培养基中放置72小时。培养条件为在1ml无血清的RPMI1640(含补加胰岛素)中含2000肾小球/孔。收集培养物中的上清液并贮存在-70℃，直至用来测定胶原Ⅰ、转化生长因子β-1(TGFβ-1)、含外域A的纤连蛋白(纤连蛋白EDA+)和作为纤维变性活性标记的纤溶酶原激活抑制剂Ⅰ(PAI-I)的浓度。通过用针对被TGFβ-1如纤连蛋白EDA+、胶原Ⅰ、PAI1和腱生蛋白诱发的基质蛋白的抗体免疫荧光染色冰冻肾切片来测定基质蛋白的存在。通过ELISAs(酶联免疫吸附测定)从已培养的分离的肾小球直接测定分泌到培养物上清液中的TGFβ-1、PAI1和纤连蛋白。每组样品中的肾小球可用于提取mRNA，用Northern分析可确定TGFβ-1、GADPH、胶原Ⅰ、胶原Ⅲ、纤连蛋白和PAI1的信使水平。作为总组织学变化的指示剂，根据其病理学基质评分来对PAS(高碘酸希夫)染色的石蜡切片分级。与PBS-处理的、阴性纤维变性的对照动物的值；ATS-处理的、非药物治疗的阳性纤维变性的对照动物的值以及ATS-处理的、用药物治疗的动物的值进行比较，以确定纤维变性过程被生长抑素或生长抑素兴奋剂抑制的程度。
其它实施方案前面所述的说明是对本发明的特殊实施方案进行限定。然而，很显然，为达到本发明的某些或所有突出特点，可以对本发明进行变化和改进。这些实施方案也都是在下列权利要求的范围之内。
权利要求
1．一种抑制患者的纤维变性的方法，其特征在于所述方法包括给所述患者施用治疗上有效量的生长抑素或生长抑素兴奋剂。
2．根据权利要求1所述的方法，其中上述方法包括给上述患者施用治疗上有效量的一种生长抑素兴奋剂。
3．根据权利要求2所述的方法，其中所述的纤维变性出现在肾脏。
4．根据权利要求2所述的方法，其中所述的纤维变性出现在肺部。
5．根据权利要求2所述的方法，其中所述的纤维变性出现在肝脏。
6．根据权利要求2所述的方法，其中所述的纤维变性出现在皮肤。
7．根据权利要求2所述的方法，其中所述的纤维变性是因化疗所致。
8．根据权利要求2所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是经非肠道途径给药。
9．根据权利要求8所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是以持续释放剂的形式给药。
10．根据权利要求3所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是经非肠道途径给药。
11．根据权利要求10所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是以持续释放剂的形式给药。
12．根据权利要求4所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是经非肠道途径给药。
13．根据权利要求12所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是以持续释放剂的形式给药。
14．根据权利要求5所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是经非肠道途径给药。
15．根据权利要求14所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是以持续释放剂的形式给药。
16．根据权利要求6所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是经非肠道途径给药。
17．根据权利要求2所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是外用给药。
18．根据权利要求7所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是经非肠道途径给药。
19．根据权利要求18所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂是以持续释放剂的形式给药。
20．根据权利要求2所述的方法，其中所述的纤维变性是因放疗所致。
21．根据权利要求3所述的方法，其中肾的纤维变性疾病是肾小球肾炎。
22．根据权利要求3所述的方法，其中肾的纤维变性疾病是糖尿病性肾病。
23．根据权利要求3所述的方法，其中肾的纤维变性疾病是同种移植排斥反应。
24．根据权利要求3所述的方法，其中肾的纤维变性疾病是人免疫缺陷病毒HIV肾病。
25．根据权利要求4所述的方法，其中肺的纤维变性疾病是自发的纤维变性。
26．根据权利要求4所述的方法，其中肺的纤维变性疾病是自身免疫性纤维变性。
27．根据权利要求5所述的方法，其中肝的纤维变性疾病是肝硬变。
28．根据权利要求5所述的方法，其中肝的纤维变性疾病是静脉闭塞性疾病。
29．根据权利要求6所述的方法，其中皮肤的纤维变性疾病是全身性硬皮病。
30．根据权利要求6所述的方法，其中皮肤的纤维变性疾病是疤痕疙瘩。
31．根据权利要求6所述的方法，其中皮肤的纤维变性疾病是疤痕。32根据权利要求6所述的方法，其中皮肤的纤维变性疾病是嗜酸粒细胞增多肌痛综合征。
33．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性是指中枢神经系统纤维变性。
34．根据权利要求33所述的方法，其中纤维变性疾病是指眼内纤维变性。
35．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性出现在骨或骨髓。
36．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性出现在心血管系统。
37．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性出现在内分泌器官。
38．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性出现在胃肠系统。
39．根据权利要求7所述的方法，其中化疗所致的纤维变性出现在肾脏。
40．根据权利要求7所述的方法，其中化疗所致的纤维变性出现在肺部。
41．根据权利要求7所述的方法，其中化疗所致的纤维变性出现在肝脏。
42．根据权利要求7所述的方法，其中化疗所致的纤维变性出现在皮肤。
43．根据权利要求7所述的方法，其中化疗所致的纤维变性为中枢神经系统纤维变性。
44．根据权利要求7所述的方法，其中化疗所致的纤维变性出现在骨或骨髓。
45．根据权利要求7所述的方法，其中化疗所致的纤维变性出现在心血管系统。
46．根据权利要求7所述的方法，其中化疗所致的纤维变性出现在内分泌器官。
47．根据权利要求7所述的方法，其中化疗所致的纤维变性出现在胃肠系统。
48．根据权利要求20所述的方法，其中放疗所致的纤维变性出现在肾脏。
49．根据权利要求20所述的方法，其中放疗所致的纤维变性出现在肺部。
50．根据权利要求20所述的方法，其中放疗所致的纤维变性出现在肝脏。
51．根据权利要求20所述的方法，其中放疗所致的纤维变性出现在皮肤。
52．根据权利要求20所述的方法，其中放疗所致的纤维变性为中枢神经系统纤维变性。
53．根据权利要求20所述的方法，其中放疗所致的纤维变性出现在骨或骨髓。
54．根据权利要求20所述的方法，其中放疗所致的纤维变性出现在心血管系统。
55．根据权利要求20所述的方法，其中放疗所致的纤维变性出现在内分泌器官。
56．根据权利要求20所述的方法，其中放疗所致的纤维变性出现在胃肠系统。
57．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性是由药物或药物的相互作用所致。
58．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性是因疾病的状态所致。
59．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性是因环境或工业因素所致。
60．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性是由免疫反应所致。
61．一种抑制TGF-β的超量表达的方法，它包括给患者施用有效量的生长抑素、生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐。
62．根据权利要求61所述的方法，其中施用生长抑素兴奋剂。
63．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体1较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
64．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体2较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
65．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体3较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
66．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体4较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
67．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体5较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
68．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素受体亚型1、2、3、4和/或5中的两种或多种具有较强的结合亲和力。
69．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为
或其药学上可接受的盐，其中A1为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；A2为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3为吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6为Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；其中每次出现的X各自选自CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3和NO2；每个R1和R2各自为H、低级酰基或低级烷基；R3为OH或NH2；条件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必须是芳香氨基酸；而且进一步的条件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸；
70．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其药学上可接受的盐。
71．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-醇；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,其中酰胺桥在lys*与Asp之间；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；环(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；环 N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；环(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；环(Ash-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；或环(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)或其药学上可接受的盐。
72．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2或其药学上可接受的盐。
73．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2或其药学上可接受的盐。
74．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为
或其药学上可接受的盐。
75．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为
或其药学上可接受的盐。
76．根据权利要求62所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为D-Phe-环(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇或其药学上可接受的盐。
77．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体1较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
78．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体2较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
79．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体3较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
80．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体4较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
81．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素亚型受体5较对其它人生长抑素亚型受体有更强的结合亲和力。
82．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂对人生长抑素受体亚型1、2、3、4和/或5有较强的结合亲和力。
83．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为
或其药学上可接受的盐，其中A1为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；A2为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A3为吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A6为Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu或Ser；A7为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、o-X-Phe或p-X-Phe；A8为Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2,4-二氯-Phe、五氟-Phe、p-X-Phe或o-X-Phe的D-或L-异构体；其中每次出现的X各自选自CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3和NO2；每个R1和R2各自为H、低级酰基或低级烷基；R3为OH或NH2；条件是，至少A1和A8之一以及A2和A7之一必须是芳香氨基酸；而且进一步的条件是，A1、A2、A7和A8不能都是芳香氨基酸。
84．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；或H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2或其药学上可接受的盐。
85．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-醇；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,其中酰胺桥在lys*与Asp之间；Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-TrP-D-Phe)；环(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；环(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；环(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；或环(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)或其药学上可接受的盐。
86．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2或其药学上可接受的盐。
87．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2或其药学上可接受的盐。
88．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为
或其药学上可接受的盐。
89．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为
或其药学上可接受的盐。
90．根据权利要求2所述的方法，其中生长抑素兴奋剂为D-Phe-环(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-醇或其药学上可接受的盐。
91．根据权利要求57所述的方法，其中由药物或药物的相互作用所致的纤维变性出现在肾脏。
92．根据权利要求57所述的方法，其中由药物或药物的相互作用所致的纤维变性出现在肺部。
93．根据权利要求57所述的方法，其中由药物或药物的相互作用所致的纤维变性出现在肝脏。
94．根据权利要求57所述的方法，其中由药物或药物的相互作用所致的纤维变性出现在皮肤。
95．根权利要求57所述的方法，其中由药物或药物的相互作用所致的纤维变性为中枢神经系统纤维变性。
96．根据权利要求57所述的方法，其中由药物或药物的相互作用所致的纤维变性出现在骨或骨髓。
97．根据权利要求57所述的方法，其中由药物或药物的相互作用所致的纤维变性出现在心血管系统。
98．根据权利要求57所述的方法，其中由药物或药物的相互作用所致的纤维变性出现在内分泌器官。
99．根据权利要求57所述的方法，其中由药物或药物的相互作用所致的纤维变性出现在胃肠系统。
100．根据权利要求58所述的方法，其中由疾病的状态所致的纤维变性出现在肾脏。
101．根据权利要求58所述的方法，其中由疾病的状态所致的纤维变性出现在肺部。
102．根据权利要求58所述的方法，其中由疾病的状态所致的纤维变性出现在肝脏。
103．根据权利要求58所述的方法，其中由疾病的状态所致的纤维变性出现在皮肤。
104．根据权利要求58所述的方法，其中由疾病的状态所致的纤维变性为中枢神经系统纤维变性。
105．根据权利要求58所述的方法，其中由疾病的状态所致的纤维变性出现在骨或骨髓。
106．根据权利要求58所述的方法，其中由疾病的状态所致的纤维变性出现在心血管系统。
107．根据权利要求58所述的方法，其中由疾病的状态所致的纤维变性出现在内分泌器官。
108．根据权利要求58所述的方法，其中由疾病的状态所致的纤维变性出现在胃肠系统。
109．根据权利要求59所述的方法，其中因环境或工业因素所致的纤维变性出现在肾脏。
110．根据权利要求59所述的方法，其中因环境或工业因素所致的纤维变性出现在肺部。
111．根据权利要求59所述的方法，其中因环境或工业因素所致的纤维变性出现在肝脏。
112．根据权利要求59所述的方法，其中因环境或工业因素所致的纤维变性出现在皮肤。
113．根据权利要求59所述的方法，其中因环境或工业因素所致的纤维变性为中枢神经系统纤维变性。
114．根据权利要求59所述的方法，其中因环境或工业因素所致的纤维变性出现在骨或骨髓。
115．根据权利要求59所述的方法，其中因环境或工业因素所致的纤维变性出现在心血管系统。
116．根据权利要求59所述的方法，其中因环境或工业因素所致的纤维变性出现在内分泌器官。
117．根据权利要求59所述的方法，其中因环境或工业因素所致的纤维变性出现在胃肠系统。
118．根据权利要求60所述的方法，其中因免疫反应所致的纤维变性出现在肾脏。
119．根据权利要求60所述的方法，其中因免疫反应所致的纤维变性出现在肺部。
120．根据权利要求60所述的方法，其中因免疫反应所致的纤维变性出现在肝脏。
121．根据权利要求60所述的方法，其中因免疫反应所致的纤维变性出现在皮肤。
122．根据权利要求60所述的方法，其中因免疫反应所致的纤维变性为中枢神经系统纤维变性。
123．根据权利要求60所述的方法，其中因免疫反应所致的纤维变性出现在骨或骨髓。
124．根据权利要求60所述的方法，其中因免疫反应所致的纤维变性出现在心血管系统。
125．根据权利要求60所述的方法，其中因免疫反应所致的纤维变性出现在内分泌器官。
126．根据权利要求60所述的方法，其中因免疫反应所致的纤维变性出现在胃肠系统。
127．根据权利要求2所述的方法，其中纤维变性是因创伤所致。
128．根据权利要求127所述的方法，其中因创伤所致的纤维变性出现在肾脏。
129．根据权利要求127所述的方法，其中因创伤所致的纤维变性出现在肺部。
130．根据权利要求127所述的方法，其中因创伤所致的纤维变性出现在肝脏。
131．根据权利要求127所述的方法，其中因创伤所致的纤维变性出现在皮肤。
132．根据权利要求127所述的方法，其中因创伤所致的纤维变性为中枢神经系统纤维变性。
133．根据权利要求127所述的方法，其中因创伤所致的纤维变性出现在骨或骨髓。
134．根据权利要求127所述的方法，其中因创伤所致的纤维变性出现在心血管系统。
135．根据权利要求127所述的方法，其中因创伤所致的纤维变性出现在内分泌器官。
136．根据权利要求127所述的方法，其中因创伤所致的纤维变性出现在胃肠系统。
137．一种用于抑制患者的纤维变性的药物组合物，其包括药学上可接受的载体和有效量的生长抑素、生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐。
138．根据权利要求137所述的药物组合物，其中所述的组合物包括生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐。
139．一种用于抑制TGF-β的超量表达的药物组合物，其包括药学上可接受的载体和有效量的生长抑素、生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐。
140．根据权利要求139所述的药物组合物，其中所述的组合物包括生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐。
141．根据权利要求2所述的方法，其中所述的生长抑素兴奋剂为口服给药。
全文摘要
本发明涉及一种抑制患者的纤维变性的方法。该方法包括给所述患者施用治疗上有效量的生长抑素、生长抑素兴奋剂或其药学上可接受的盐。
文档编号A61K38/08GK1229357SQ97197671
公开日1999年9月22日 申请日期1997年8月27日 优先权日1996年8月30日
发明者迈克尔·D·卡勒, 菲利浦·G·卡斯普日克 申请人:生物测量公司