专利名称：：多肽及相关化合物的透皮给药系统的制作方法
技术领域：
：本发明涉及多肽及相关化合物的透皮给药系统，通过将多肽转化为带正电荷的水溶性前药，以及这些前药在治疗人或动物的多肽及相关化合物可治疗的状态中的治疗用途。具体地说，本发明使多肽及相关化合物可快速穿透皮肤，并使它们可以经透皮给药。
背景技术：
：所有的多肽都是聚合体，通过结合而构成多肽的单体是氮基酸。含有2-50个氨基酸残基的肽链被总称为多肽。如果肽链有超过50个氨基酸残基，则被称为蛋白质。多肽在所有生命体中都发挥极其多样的作用。多肽类激素是最大的一类激素。不断地有新的多肽激素被发现和合成。它们在生命控制过程中起着非常重要的作用。给小鼠注射1纳克的促甲状腺激素释放激素可以提高甲状腺从血液中对碘化物的摄取(R丄.Kisliuk,PrinciplesofMedicinalChemistry,4thEd.,W,O.Foye，etal.Eds.，Williams&Wilkins,4thEd.1995,p.606)。促吞噬素(Tuftsin,Thr-Lys-Pro-Arg)可刺激噬菌作用并促进抗体依赖的细胞毒作用(V.A.Najjar,Mol.Cell.Biochem.41,1,1981)，蛋氨酸脑啡月太(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)分离自脑和小肠，其作用与吗啡相同，因其结合相同的受体且具有镇痛作用(J.R.JaffeandW.R.Martin,inPharmacologicalBasisofTherapeutics,A,GGilman,etal"Eds.,NewYork,PergamonPress,1990,p.481)。催产素(Pierceetal"J.Biol.Chem.逃929,1952)、加压素(Kammetal"J.Am.Chem.Soc.^，573,1928)、血管紧张素(J.C.GarrisonandM丄Peach,inPharmacologicalBasisofTherapeutics,A.G.Gilman,etal.,Eds.，NewYork,PergamonPress,1990，p,749)、胃泌激素(P.C.EmsonandB.E.B.Sandberg，A觀,Rep.Med.Chem"息31，1983)、生长激素抑制素(A.V.Schally,etal"Annu.Rev.Biochem.，42,89,1978)、强啡肽(M.GWeisskopf,etal.,Nature,巡，423，1993)、内皮素(A.M.Doherty,J.Med.Chem.,"93，1992)、分泌素(E.Jorper,Gastroenterology,157,1968)、降钙素(M.V丄.Ray,etal.,Biotechnology,U,64,1993)、胰岛素(F.Sanger,Br.Med.Bull"近183,1960)，以及其它许多激素都是多肽，其结构已知并已用于多种疾病的治疗中。但是，多肽及相关化合物会被蛋白分解酶迅速分解。多肽在口服时，几分钟内就会被破坏。注射多肽给药时会产生疼痛，很多时候为治疗慢性病要经常到医院注射，花费也增加。一种可以替代的给药方式就是外用给药。外用给药有几大优点。这种方法可以避免因肝脏和胃肠道的首过效应引起的药物失活。它不需系统药物暴露的情况下将药物局部传递至目的作用位点并达到适当的局部浓度。Fishman(Fishman;Robert,美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了有效治疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Yeager试图通过渗透促进剂给药PGR用于治疗男性勃起功能障碍(Yeager,JamesL.美国专利号6,693,135)。SusanMilosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮酯盐酸盐(TSBH)，其具有一脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度是母药(TS)的近60倍[SusanMilosovich,etal.,J.Pharm.Sci.，82,227(1993)〗。
发明内容技术问题多肽在生命体内扮演着极其多样的作用，并且被用于治疗多种疾病。但是，多肽及相关化合物会被蛋白水解酶迅速水解。多肽在口服时，它们在几分钟内就会被破坏。注射多肽给药时会产生疼痛，很多时候为治疗慢性病要经常到医院注射，花费也增加。解决方案本发明涉及新型的带有正电荷的多肽及相关化合物的制备以及它们的治疗用途。这些多肽及相关化合物的前药具有通式(1)"结构式l"所表示的结构结构式1其中，X代表O，S或NH;X!或Xn代表CO，SO，S02，PO(OR)，NO，或无；Zn或Z^代表H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5或C3F7;Rn代表氨基酸的任一脂肪族侧链，氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一含有芳基的侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基或胍基的侧链，或氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链，H，任一1-12个碳原子的烷基、l-12个碳原子的烷氧基、l-12个碳原子的烯基、l-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或者无；Yxl，Yx2或Yn代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的垸氧基、1-12个碳原子的烯基、l-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或以下基团，8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>Rx4^^或无；Rxi，Rx2，Rx3，Rx4，Rx5或R^代表H，O，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、l-12个碳原子的烯基、l-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无；A—代表C1—，Br-,F-，1—，AcO-，柠檬酸根或其它任何负离子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10;所有R，-(012)11-或-((:112)111-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键。任何CH2基团可以被0，S或NH取代。多肽序列中的一个或多个氨基酸残基可以被非天然氨基酸，如，^-氨基酸、2-萘基丙氨酸，以及任一烷基、垸氧基、烯基或炔基、芳基或杂芳基取代。多肽链上氨基酸的氨基和羧基可以通过内酰胺桥形成均环肽(homodeticcyclicpeptides)。半胱氨酸、同型半胱氨酸或其它氨基酸上的巯基可以通过二硫键桥形成杂环肽(heterodeticcyclicpeptides)。设计多肽及相关化合物的这些前药有以下几个原则1、前药分子中必须有一个亲脂性的部分和一个在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺的结构、胍基、或单保护的胍基团(亲水性部分)。2、每个多肽前药应该只能有一个或两个(最好是一个)在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺基团、胍基、或单保护的胍基团(亲水性部分)。3、一级胺、二级胺或三级胺、胍、或单保护的胍基团可以在多肽的N端、C端或侧链。N端或C端是优选的位置。4、羧基、氨基、胍基或其它亲水性基团可以用垸基、芳基或杂芳基以酯键或者酰胺键形式保护起来以提高多肽的脂溶性。以下是这些前药的一些例子Ac-HN结构式29结构式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>结构式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>结构式5其中，R代表H，支链或直链，-(CH2)n-，其中，n=0，1，2,3，4，5，6，7，8，9,10;芳基或杂芳基；X4、X5、X6、X7、X8或X9代表CO，S02，PO(OR)，NO或无；R2，R3，R4，R5，Re，R7，Rs或Rs代表H，O，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的垸氧基、l-12个碳原子的烯基、l-12个碳原子的炔基，芳基或者杂芳基；A—代表C1—，Br—，F，I—，AcO—，柠檬酸根或其它仟何负离子；n=0，1，2，3，4，5，6，7,8，9，10;Ar代表苯基、2'-萘基，4-碘苯基，或其它芳基或者杂芳基；所有R，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。结构式6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>结构式10药物无论是经过肠胃道消化系统还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会通过高浓度的区域到低浓度的区域，跨过细胞膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构，并且，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水的头部结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物(大多数的多肽)无法通过穿过生物膜的疏水层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的-一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。本发明的目的是通过提高多肽及相关化合物穿过生物膜和皮肤屏障的速度，使其可通过透皮的方式给药(外用给药)。这些多肽及相关化合物的新型前药在结构上有两个共性它们都有一个亲脂性部分(该亲脂性部分可通过亲脂性的醇形成从而保护羧基，以及通过亲脂性的酸形成从而保护氨基、羟基或胍基或多肽上的其它亲水基团)和一个在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺的结构，胍基，或单保护的胍基(亲水性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物能有效穿过生物膜必需的条件[SusanMilosovich,etal.,J.Pharm.Sci.,82,227(1993)]。带有正电荷的氨基大大提高了药物在水中的溶解度，亲脂性部分可以帮助前药进入亲脂性的生物膜和皮肤屏障。当这些新型的前药以溶液、喷雾、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药时，它们能迅速地溶解在皮肤表面的水分中。这些前药分子中氨基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，这些前药在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓縮水溶液或悬浮液。某些前药通过人体皮肤中的穿透速度在体外通过改进的Fmnz池测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400/xm厚)。接受溶液由2ml含有2%的牛血清球蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。这些前药及其母药穿过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以含有10。/。这些前药和多肽的0.2mlpH7.4的磷酸盐13缓冲溶液(0.2M)作为供体溶液，结果如图l所示。计算得到，乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、盐酸盐二甲氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸正丁酯、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸(乙酰基)-色氨酸-赖氨酸酰胺盐酸盐、环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-丙氨酸(2-萘基)-精氨酸-色氨酸-赖氨酸酰胺盐酸盐、乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(二乙酰基)二乙氨基乙酯盐酸盐、乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸、环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸、环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺和缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸透过人体皮肤的表观穿透值力、另ij为0.52mg、0.55mg、0.46mg、0.34mg、0.50mg、0.60mg、0.001mg、0.001mg、0.001mg和0.001mg/cm2/h。结果说明前药透过人体皮肤的速度比多肽及相关化合物快了340~600倍。结果说明二垸基胺基乙基基团上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。一个好的前药在血浆中应该能回到母药。我们发现本发明中的多肽前药在人的血浆中能以较高的产率迅速回到母药多肽的结构。将1ml含有20mg乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐的全血在37T保温30分钟。混合液用HPLC分析。实验测到3%的乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、2%的乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、8%的乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸、60%的酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸和27%其它副产物(氨基酸、二肽、三肽、四肽)。在盐酸盐二甲氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸丁酯实验中测到5%盐酸盐二甲氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸丁酯、6%的二甲氨基丁羰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸丁酯、10%的二甲氨基丁羰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸、55%的酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸和24%的其它副产物。在环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-酪氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐的实验中测到4%的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-酪氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、8%的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(乙酰基)-酪氨酸-赖氨酸、10%的环(1，6)-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-酪氨酸-赖氨酸、45%的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-酪氨酸-赖氨酸和33%的其它副产物。结果显示大多数多肽前药回到了母肽的结构，说明多肽的透皮给药系统是成功的。肠抑素(Enterostatins)[缬氨酸-腩氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPDPR)，缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)和丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR)]是五肽，衍生自经胰蛋白酶剪切的辅脂肪酶前酶(procolipase)的NH2端，属于肠-脑多肽家14族。它们调控脂肪的摄入，可用于治疗肥胖(Erlanson-AlbertssonC,YorkD，Obes.Rev.1997Jul;5(4):360-72andSorhedeM,MeiJ,Erlanson-AlbertssonC.,JPhysiol.87:273—275,1993)。在饥饿过夜的Osbome-Mendd大鼠中腹腔注射缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸，产生了剂量依赖性的摄食减少。在高脂食物喂养的大鼠中观察到了摄食抑制，但在高碳水化合物低脂食物喂养的大鼠中未观察到(OkadaS.etal.尸/ywo/5e/wv.,1991Jun;49(6):1185-9)。在黑暗的喂食期间开始时，将溶于0.5ml水中的5mg/kg的乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(二乙酰基)-二乙氨基乙酯盐酸盐透皮给药于大鼠背部(每组5只大鼠，一组为饥饿过夜后供给食物的大鼠，另一组为自由采食的大鼠)。实验观察到脂肪摄取的选择性抑制。黑素细胞皮质激素II(melanocortinII)是一个内酰胺类的环肽(cycliclactampeptides),即环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸。它是帕拉丁公司(Palatin,AMEX:PTN)的一个新型候选药物，用于治疗男性和女性性功能障碍。作为黑素细胞皮质激素激动剂这一新的药物种类的第一个药物，黑素细胞皮质激素II有望有效治疗男性勃起功能障碍(ED)和女性性功能障碍而且不会产生其它ED药物常见的心血管副作用。黑素细胞皮质激素n通过与中枢神经系统相关的作用机制起效，而不是直接作用于血管系统。因此，它的安全性和有效性显著优于目前的产品。本发明中的新型前药能以非常快的速度穿过人的皮肤(-0.3-0.5mg/h/cm2)，而且为治疗勃起功能障碍或提高女性性兴奋提供了一种几乎没有副作用的方法。将溶于0.2mlpH值7.0的磷酸盐缓冲溶液(0.1M)的环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐(肽A)和溶于0.2mlpH值7.0的磷酸盐缓冲溶液(0.1M)的环(l，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(硝基)-色氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐(肽B)以2mg/kg的剂量涂于雄性大鼠(30只)的背部，每天一次连续五天。实验结果显示与未给药肽A或肽B的大鼠相比，给药肽A的大鼠和给药肽B的大鼠的性冲动分别增加了5倍和6倍，给药肽A的大鼠和给药肽B的大鼠性交次数都增加了3倍。将溶于0.2mlpH值7.0的磷酸盐缓冲溶液(0.1M)的等量的环(l,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸(肽A)和环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(硝基)-色氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐(肽B)透皮给药于雄性大鼠(30只)和雌性大鼠(30只)的背部，每天一次连续5天，结果显示与不用药的大鼠相比，给药肽A或给药肽B的大鼠的性冲动增加了6倍，性交配次数增加了5倍。阿片肽，如，蛋氨酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸)，亮氨酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸)，酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯丙氨酸-蛋氨醇(氧)(H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL)，酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸及其它许多多肽都显示出类吗啡样的镇痛作用。对小鼠腹腔注射醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于空白组计算抑制率。在注射醋酸溶液30分钟前，在小鼠颈部透皮给药酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸正己酯盐酸盐(10mg/kg，B)，乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸二乙胺基乙乙酯盐酸盐(10mg/kg，C)和酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨醇(氧)盐酸盐(10mg/kg，D)。A组为对照组。结果见表l所示。表1.脑啡肽及相关'f七合物的前药对扭体的抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>上述结果显示多肽前药的透皮给药系统可有效治疗肥胖和疼痛，以及治疗男性和女性的性功能障碍。多肽及相关化合物亲水性高，它们很难穿过皮肤和膜屏障。当口服多肽时，多肽及相关化合物会在几分钟内被胃肠道中的蛋白水解酶迅速分解。注射多肽给药时会产生疼痛，很多时候为治疗慢性病要经常到医院注射，花费也增加。当多肽前药局部涂于皮肤给药时，它们能迅速地溶于皮肤表面的水分中。这些前药分子的氨基上的正电荷可与皮肤膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，膜外面的药物局部浓度很高，有利于药物通过高浓度区域到低浓度的区域。这些前药分子进入生物膜后，前药分子中的亲水性部分将推动前药进入细胞质中。上述通式(l)"结构式l"所表示的化合物可以通过标准的多肽合成方法合成。通式(4-C)"结构式4-C"中的环肽及相关化合物的制备中，多肽链可通过标准的多肽合成方法合成，亮氨酸侧链可通过2-，或4-Pyoc保护基团保护，多肽的环化可在树脂上完成。优点本发明中的多肽及相关化合物的这些前药结构中都有一个脂溶性部分和一个水溶性部分(在生理pH值时以质子化形式存在的胺基)。这些前药中带正电荷的氨基有两大好处。首先，它使这些前药可溶于水；当这些新型前药以诸如溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药时，其能迅速与皮肤、眼睛、生殖部位、嘴、鼻子或身体其他部位表面的水分迅速混合。第二，这些前药氨基上的正电荷可与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合。因此，生物膜外侧的局部浓度很高从而促进这些前药通过高浓度区域到低浓度区域。前药分子的亲脂性部分(通过对极性基团用亲脂性的烷基修饰)有助于药物进入皮肤膜。当这些前药分子进入生物膜后，亲水性部分会推动前药分子进入细胞质，一种半液态的浓縮水溶液或悬浮液。由于在皮肤、眼睛、生殖部位、嘴巴、鼻子或身体其它部位停留的时间很短，前药不会引起皮肤、眼睛、生殖部位、嘴巴、鼻子或身体其它部位的瘙痒、灼烧或疼痛。实验结果显示超过40%的前药可以在几分钟内变回母肽结构。前药甚至可以很容易地穿过血脑屏障。多肽及相关化合物的透皮给药系统可使多肽激素在医药领域得到应用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。图l:通过Franz池(n=5)中分离的人体皮肤组织的乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙胺基乙酯盐酸盐、一甲氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸丁酯、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐、环(1,6)乙酰基-正亮氨酸-大冬氨酸-组氨酸-D-苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸(乙酰基)-色氨酸-赖氨酰胺盐酸盐、环(1,6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-丙氨酸(2-萘基)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺盐酸盐，乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐、乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸、环(1,6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸、环(1,6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D苯内氨酸(4-碘)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺和缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸的累积总量。在每个例子中，载体溶液均为pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。图2:结构式l。其中，X代表O，S或NH;X！或Xn代表CO，SO,S02，PO(OR)，NO，或无；Zn或Zni代表H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，(3^5或<:^7;Rn代表氨基酸的任-脂肪族侧链，氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一芳基侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基或胍基的侧链，或氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链，任一含有1-12个碳原子的烷基、l-12个碳原子的垸氧基、l-12个碳原子的烯基，l-12个碳原子的块基，芳基或杂芳基，或者无；Yxl，Yx2或Y,'代表H，任一含有1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的l-12个碳原子的垸氧基、l-12个碳原子的烯基、l-12个碳原了的炔基，芳基或杂芳基，Rx3Rx4RxsN+A-或无；Rxl，Rx2，Rx3，Rx4，Rx5或R^代表H，O，任一1-12个碳原子的垸基、l-12个碳原子的烷氧基、l-12个碳原子的烯基、l-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基或无；A-代表Cr，Br—，F，I—,AcCT，拧檬酸根或其它任何负离子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8,9，10……；所有R,-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和二键；任何CH2基团可以被0，S或NH取代；多肽序列中一个或多个氨基酸残基可以被非天然氨基酸，如/3-氨基酸，2-萘基丙氨酸，和任烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基取代。多肽链上氨基酸的氨基和羧基可以通过内酰胺桥形成均环肽。半胱氨酸、同型半胱氨酸或其它氨基酸上的巯基可以通过二硫键桥形成杂环肽。最佳实施方式乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐的合成1.精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯的合成。30.8gZ-精氨酸溶解于500ml丙酮中。将200ml20y。的氢氧化钠溶液加入反应混合液中。将40g醋酸酐滴加至混合液中。混合溶液在室温下搅拌2小时。蒸干溶剂。残留物用500ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。蒸干乙酸乙酯溶液。残留物(Z-精氨酸(双乙酰基)，30g)溶解于300ml乙腈中。混合液用冰水浴冷却到0°C。将12gN，N-二乙胺基乙醇、2g4-二甲氨基吡啶，和22gl,3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液中。17混合液在0。C搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体，并把溶液蒸干。残留物用乙酸乙酯提取两次，每次250ml。乙酸乙酯溶液用5%的碳酸氢钠溶液洗一次，每次500ml，以及用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。溶液蒸干。残留物[Z-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯，28g]溶解于300ml甲醇中。将2g10%的Pd/C加入至溶液。混合液在氢气气氛中室温搅拌10小时。过滤除去Pd/C。溶液蒸干，得到22g精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯(H-Arg(di-Ac)-OCH2CH2N(CH2CH3)2)。2.叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-N-丁二酰亚胺(Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu)的合成。将15gL-脯氨酸溶解于300ml10%的碳酸氢钠溶液。接着将150ml丙酮和36g叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-丁二酰亚胺加入至混合液。混合溶液在室温搅拌5小时。反应溶液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至水溶液层。用冰冷却的3NHC1将乙酸乙酯和水的混合液pH值调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。将25g残留物(叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸)和llgN-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲垸中。混合溶液冷却到0°C。然后将16gl,3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合液在0。C搅拌1小时。过滤除去固体副产物。二氯甲垸溶液用200ml5。/。的碳酸氢钠溶液洗一次和水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到28g叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-N-丁二酰亚胺。3.天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯.双三氟醋酸盐的合成。将22g精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯溶解于30011115%碳酸氢钠水溶液中。反应混合液中加入150ml含有24g叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的丙酮。混合溶液在室温搅拌5小时。混合液中加入500ml乙酸乙酯。乙酸乙酯层用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物溶解在250ml二氯甲垸中。混合液中加入250ml三氟醋酸，混合溶液搅拌30分钟。将混合溶液蒸干。得到32g天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯.双三氟醋酸盐(H-Asp(OEt)-Pro-Arg(di-Ac)-CH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA)。4.乙酰基-缬氮酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的合成。将15gL-脯氨酸溶解于300mllOy。的碳酸氢钠溶液。反应混合液中加入溶解了26g乙酰基-缬氨酸-N-羟基丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合液在室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至水层。混合液的pH值用冰冷却的3NHCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。将20g残留物(乙酰基-缬氨酸-脯氨酸)和11gN-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲垸。混合溶液冷却到0°C。将16g1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合溶液在0。C搅拌1小时，室温搅拌l小时。过滤除去固体副产物。二氯甲烷溶液用200ml5。/。碳酸氢钠水溶液洗一次和200ml水洗三次。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。得到20g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺(Ac画Val-Pro-OSu)。185.乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐的合成(Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(di-Ac)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl)。将31g天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐溶于300ml10%的碳酸氢钠水溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。将500ml乙酸乙酯加入至混合液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有3.5g盐酸气的二氧六环(50ml)加入至乙酸乙酯溶液。过滤收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到20克易吸湿的目标产物。水中的溶解度150mg/ml。元素分析C39H66ClN9On;MW:872.45。理论值(%):C:53.69;H:7.62;Cl:4.06;N:14.45;0:20.17;实测值(%)53.61;H:7.67;Cl:4.10;N:14,40，0:20.22。质谱m/e:836.4;m/e+l:836,4。实施方案乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐的合成(Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-0CH2CH2N(CH2CH3)2.HC1).1.蛋氨酸二乙胺基乙酯三氟醋酸盐(H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA)的制备。将25g叔丁氧基碳酰基-蛋氨酸溶解于300ml二氯甲烷中。混合物用冰水浴冷却到0。C。反应混合液中加入12gN,N-二乙胺基乙醇，2g4-二甲基氨基吡啶和22gl,3-二环己基碳酰亚胺。反应混合液0。C搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体副产物，二氯甲垸溶液用500ml5。/。碳酸氢钠洗一次和用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物[叔丁氧基碳酰基-蛋氨酸二乙胺基乙酯，30g]溶解于250ml二氯甲烷。250ml三氟醋酸加入至混合液，搅拌混合液30分钟。溶液蒸干。得到26g蛋氨酸二乙胺基乙酯三氟醋酸盐。2.叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。将20gL-苯丙氨酸溶解于300ml10%的碳酸氢钠水溶液。150ml丙酮和28g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至水层。混合液的pH值用冰冷却的3NHCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。将22g残留物(叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸)和10gN-羟基丁二酰亚胺溶解在300ml二氯甲垸中。混合液冷却至0°C。将15g1,3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合液在0°C搅拌1小时。过滤除去固体副产物。二氯甲烷溶液用200ml5。/。的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到25g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-丁二酰亚胺。3.甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙胺基乙酯三氟醋酸盐的制备。25g蛋氨酸-二乙胺基乙酯三氟醋酸溶解在300ml5%的碳酸氢钠溶液中。反应混合液中加入150ml含有22g叔丁氧19基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-羟基丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温搅拌5小时。500ml乙酸乙酯加入混合液。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。将200ml三氟醋酸加入至混合液，并搅拌30分钟。混合液蒸干。得到25g甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙胺基乙酯三氟醋酸±卜4.乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。11gL-甘氨酸溶解于300ml10%的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和36g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-N-羟基丁二酰亚胺加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。混合溶液用300ml乙醚洗一次。水层加入500ml乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3NHC1调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。28g残留物(乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸)和13gN-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲垸。混合溶液冷却至0。C。18gl,3-二环己基碳酰亚胺加入反应混合溶液。混合液在0。C搅拌1小时。过滤除去固体副产物。二氯甲烷溶液用200ml5。/。的碳酸氢钠洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到20g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺。5.乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐的合成。24g甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙胺基乙酯三氟醋酸盐溶解于300ml10%的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有3.5g盐酸气的二氧六环溶液(50ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到18g易吸湿的目标产物。水中的溶解度200mg/ml;元素分析C37H53C1N609S;分子量793.37。理论值(％):C:56.01;H:6.73;Cl:4.47;N:10.59;0:18.15;S:4.04。实测值(%):C:55.96;H:6.76;Cl:4.52;N:10.54，0:18.19;S:4.03。质谱:m/e:757.4;m/e+l:758.4。乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐的制备(Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl)1.叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。15gL-脯氨酸溶解于300ml10%的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和27.2g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。水层加入500ml乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3NHC1调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。将21g残留物(叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸)和11gN-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲垸。混合液冷却至0°C。将17g1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应溶液。混合液在0°C搅拌1小时。过滤20除去固体副产物。二氯甲烷溶液用200ml5。/。的碳酸氢钠水溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。得到23g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺。2.甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐的合成。22g精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯溶解于300ml5%的碳酸氢钠溶液。反应混合液中加入150ml含有20g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温搅拌5小时。混合溶液中加入500ml乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。蒸干溶剂。残留物溶解在250ml二氯甲垸中。将250ml三氟醋酸加入至混合溶液并搅拌30分钟。混合溶液蒸干。得到28g甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐。3.乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯盐酸盐的合成。26g甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐溶于300mllO。/。的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。将500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有3.5g盐酸气的二氧六环(50ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到18g易吸湿的目标产物。水中的溶解度150mg/ml;元素分析C35H6()C1N909;分子量786.36。理论值(%)C:53.46;H:7.69;Cl:4.51;N:16.03;0:18.31;实测值(％)C:53.43;H:7.73;Cl:4.55;N:16.01，0:18.29。质谱m/e:750.4;m/e+l:751.4。环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐的合成(Cycl0(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl)1.乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴甲醇酯)的合成。43g天冬氨酸(9-芴甲醇酯)三氟醋酸盐(H-Asp(OFm)-OH.TFA)和27g乙酰基-正亮氨酸-N-丁二酰亚胺悬于300ml丙酮中。将300ml5%的碳酸氢钠溶液加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌过夜。混合溶液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入水层。混合溶液的pH值用冰冷却的3NHC1调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到42g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴甲醇酯)[Ac-Nle-Asp(OFm)-OH]。2.9-荷甲氧碳酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)的合成。根据参考文献(H.KunzandS.Bimbach,TetrahedronLett.,21,3567，1984;H.KunzandR.Barthels,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl"22,783,1983)制备赖氨酸(4-Pyoc)[H-Lys(4墨Pyoc)-0H]。33g赖氨酸(4-Pyoc)悬于300ml5%的碳酸氢钠溶液中。将300ml丙酮和52g芴甲氧碳酰基-色氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌过夜。混合溶液加入500ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至混合液，混合溶液的pH值用冰冷却的3N盐酸调至2.2-2.3。收集乙酸乙酯层，并用水洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。得到55g芴甲氧碳酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)[Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH]。3.环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸的合成。100g王-树脂悬于700ml二甲基甲酰胺。将50g芴甲氧碳酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)，13gl-羟基苯并二唑，2g4-二甲氨基吡啶和12gN,N-二异丙基碳酰亚胺。混合溶液室温搅拌过夜。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇洗三次，每次400ml、用二氯甲垸洗三次，每次400ml。700ml20%哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。树脂中加入700ml二甲基甲酰胺，48g芴甲氧碳酰基-精氨酸(双乙酰基)，13gl-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38gO-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲加入至树脂。在室温下混合溶液搅拌2h。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml20。/。哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，39g芴甲氧碳酰基-苯丙氨酸，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38gO-(苯并二唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲加入至树脂中。在室温K混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用—一甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml20%哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和二氯甲垸洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，60g芴甲氧碳酰基-组氨酸(芴甲氧碳酰基)，13gl-羟基苯并三唑，35ml二乙胺和38gO-(苯并三唑-l-基)-N，N,N',N'-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小吋。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、一氯甲垸洗三次，每次400ml。700ml20%哌啶加入至树脂屮。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和一氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，60g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴基甲醇酯)，13gl-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38gO-(苯并三唑-l-基)-N,N,N'，N'-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗二次，每次400ml、甲醇洗二次，每次400ml、二氯甲垸洗三次，每次400ml。带有肽的树脂悬于700ml二甲基甲酰胺中。反应混合物中加入50g碘甲烷(Mel)。混合溶液在室温下搅拌1小时和在50。C搅拌1小时。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml30。/。哌啶加入至树脂中。搅拌混合液60分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲垸洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，13gl-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g0-(苯并三唑-l-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲加入至树脂中。混合溶液室温搅拌IO小时。过滤收集树22脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。500ml三氟醋酸加入至树脂中，混合溶液室温搅拌1小时。过滤除去树月旨，有机溶液蒸干。残留物用乙醚洗三次，每次100ml。4.环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸-二乙胺基乙酯盐酸盐的制备。10g环(1,6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸溶解于300ml二甲基甲酰胺。混合溶液用冰水浴冷却至0°C。将12gN,N-二甲氨基乙醇，2g4-二甲氨基吡啶和22g1,3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合溶液。反应溶液在0。C搅拌1小时，室温搅拌过夜。过滤除去固体副产物，二氯甲垸溶液用500ml5。/。的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。将含有2g盐酸气的二氧六环(20ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次100ml。得到8g。工业实用性通式(1)"结构式1"中所表示的这些前药能很容易地穿过皮肤屏障。多肽及相关化合物的透皮给药系统可以使多肽激素在治疗人或动物的许多疾病上得到应用，如类风湿性关节炎和骨关节炎的疼痛，发烧，男性勃起功能障碍和女性性功能障碍，体循环血压，低血压控制，抑制血小板凝聚，肺病，肠胃疾病，炎症，休克，生殖疾病，不育症等症状。2权利要求1.通式(1)“结构式1”所表示的化合物，结构式1其中，X代表O，S或NH；X1或Xn代表CO，SO，SO2，PO(OR)，NO或无；Zn或Zn1代表H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5或C3F7；Rn代表氨基酸的任一脂肪族侧链，氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一芳基侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基或胍基的侧链，氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或者无；Yx1，Yx2或Yn代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，任一以下基团，或无；Rx1，Rx2，Rx3，Rx4，Rx5或Rxn代表H，O，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......；所有R，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代；氨基酸可以是L-构型或D-构型；多肽序列中的一个或多个氨基酸残基可以被非天然氨基酸如β-氨基酸、2-萘基丙氨酸，任一烷基、烷氧基、烯基，炔基，芳基或杂芳基取代；多肽链上氨基酸中的氨基和羧基可以通过酰胺键桥形成均环肽，多肽链上的半胱氨酸、同型半胱氨酸或其它氨基酸上的巯基可以通过二硫键桥形成杂环肽。2.多肽及相关化合物的透皮给药系统的设计；设计这些多肽或相关化合物的前药的原则如下1、前药分子中必须有一个亲脂性的部分和一个在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺的基团、胍基、或单保护的胍基团(亲水性部分)；2、每个多肽前药应该只能有一个或两个(最好是一个)在生理pH值时可以质子化形式存在的一级胺、二级胺A或三级胺基团、胍基、或单保护的胍基团(亲水性部分)；3、所述一级胺、二级胺或三级胺、胍、或单保护的胍基团可以在多肽的N端、C端或侧链；N端或C端是优选的位置；4、羧基、氨基、胍基或其它亲水性基团可以用烷基、芳基或杂芳基的酯基或者酰胺基保护起来以提高多肽的脂溶性。3.通式(2-C)"结构式2-C"所表示的化合物及其在治疗牙痛、头痛、关节炎、其它任何炎症、发烧、癌症、月经疼痛和急性偏头痛等疾病上的应用；结构式2-C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n二0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......，芳基或杂芳基；X代表CO，SO，S02或无；Xi代表CH3SCH2CH2-，CH3SOCH2CH2-或(CH3)2CHCH2-;X2代表H，CH3或CF3;X3代表H,CH3，C2Hs或CF3;R,，R2，R3,R4或Rs代表H，任一l-12个碳原子的烷基、l-12个碳原子的垸氧基、l-12个碳原子的烯基，l-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无；A—代表C1—，Br—，F—，I—，AcO—，柠檬酸根，或其它任何负离子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......;氨基酸可以是L-构型或D-构型；所有的R，Rn，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或支链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2可以被0，S或NH取代。4.通式(3-C)"结构式3-C"所表示的化合物及其在治疗牙痛、头痛，关节炎，其它任何炎症，发烧，癌症，月经疼痛和急性偏头痛的应用；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>结构式3-C其中，R4或R2代表H，任一l-12个碳原子的烷基、l-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，l-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基或无；R3代表H或CH3;A—代表Cr，Br.，F，r，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n=0,1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......;氨基酸可以是L-构型或D-构型；所有的R，Rn，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2可以被0，S或NH取代。5.通式(4-C)"结构式4-C"所表示的化合物及其在治疗男性勃起功能障碍，女性功能障碍，白化病和其它皮肤疾病上的用途。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R代表直链或支链，-(CH2)n-，其中11=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......，芳基或杂芳基；X4，X5，X6，X7，Xs或X9代表CO，S02，PO(OR)，NO,或无；R,，R2,R3，R4，R5，Ro，R7，Rs或R9代表H，O，任一1-12个碳原子的垸基、1-12个碳原子的烷氧基、l-12个碳原子的烯基，l-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无；A—代表C1—，Br—，F—，I-，AcCT，柠檬酸根，或其它任何负离子；n=0，1，2，3，4，5,6，7，8，9，10……；Ar代表苯基，2'-萘基，4-碘苯基，或者其它芳基或杂芳基；氨基酸可以是L-构型或D-构型；所有的R，-(012)-或-((:112)111-基团可以是直链或支链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被0，S或NH取代。6.通式(5-C)"结构式5-C"所表示的化合物及其在治疗肥胖症上的用途；结构式5-C其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n-0，1，2，3，4，5，6，7，8，9,10......，芳基或杂芳基，或无；X,代表H或RiOCOCH2-;X2代表H或(CH3)2CH-;R"R2，R3，R4，R5或R^代表H，任一1-12个碳原子的烷基、l-12个碳原子的垸氧基、l-12个碳原子的烯基，l-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；A-代表Cr，Br.，F.，r，AcO.，柠檬酸根，或其它任何负离子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8,9，10;所有的R，Rn，-(CH2)n-或-(CH2V-基团可以是支链或直链，Bj-以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和二键；任何CH2可以被0，S或NH取代。7.如权利要求5所述的通式(4-C)"结构式4-C"所表示的环肽及其相关化合物的制备方法，其中所述肽链可以通过标准多肽合成方法制备，亮氨酸侧链被2-，或4-Pyoc保护基团保护，所述肽的环化在树脂上进行。8.如权利要求1所述的通式(1)"结构式l"所表不的化合物或含有至少一种通式(1)"结构式l"所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可以口服或透皮给药用于治疗任何多肽及相关物可以治疗的人或动物的状态；这些状态包括但不限于青光眼或高眼压，男性勃起功能障碍和女性性功能障碍，全身的血压，人工流产，低血压控制、抑制血小板凝固，肺病，肠胃疾病，炎症，休克，生殖疾病，不育症，肥胖等。9.治疗人或动物的任何多肽及相关化合物可以治疗的状态的方法，该方法通过对人或动物的任何部位透皮给药权利要求1所述的通式(1)"结构式l"所表示的化合物或含有至少一种通式(1)"结构式l"所表示的化合物作为活性成分的组合物，并达到治疗有效浓度，其中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。10.透皮治疗应用系统，含如权利要求1所述通式(1)"结构式l"表示的化合物或含有至少一种通式(1)"结构式l"表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何多肽及相关化合物可治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使多肽及相关化合物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少多肽及相关化合物的副作用。全文摘要通式(1)“结构式1”中新型带有正电荷的多肽及其相关化合物的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由标准的多肽合成方法制备。多肽前药分子中带正电荷的氨基不仅使药物在水中可溶，而且还可结合生物膜磷酸盐端基上的负电荷从而推动药物进入细胞质。前药分子中的亲脂性部分(通过将极性基团用亲脂性的烷基修饰)将会促进药物进入皮肤膜。实验结果表明这些前药分子穿过人体皮肤的速度比多肽及相关化合物快了约100-1000倍。在血浆中，超过40％的前药分子能在几分钟内回到母药结构。在治疗中前药可用于治疗人或动物的任何多肽及相关化合物可以治疗的状态。前药可以通过透皮给药用于任何药物治疗，并且可以避免在胃肠道中被蛋白水解酶水解。通过前药的控释透皮给药系统可以使血液中多肽及相关化合物的浓度稳定在最佳治疗血药浓度，提升疗效并减少多肽及相关化合物产生的副作用。这些前药的透皮给药系统还有另一大好处，就是给药更加便利，特别是对儿童给药。文档编号C07C323/26GK101541743SQ200680056334公开日2009年9月23日申请日期2006年11月8日优先权日2006年11月8日发明者于崇曦申请人:于崇曦