专利名称：苄脒衍生物及其作为具有ltb4－拮抗效应药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明是有关新颖苄脒衍生物，其制备方法及作为药物的使用。新颖苄脒衍生物相应于通式1
其中A 表示-O-C2-4-亚烷基-O-或-C1-3-亚烷基-O-；R1表示支链或直链的C1-6-烷基，支链或直链的C3-6-烯基，优选为烯丙基或氟，氯，溴，碘；R2表示氢，支链或直链的C1-6-烷基，支链或直链的C3-6-烯基，优选为烯丙基或氟，氯，溴，碘；R3和R4可相同或不同，它分别表示氢，支链或直链的C1-6-烷基，支链或直链的C3-6-烯基，优选为烯丙基，C1-6-烷氧基，(C1-4-烷基)OC(O)-O-，羟基或CF3，或者共同表示稠合的单环或双环，它可完全或部分共轭并且需要时含有相同或不同的选自氧，硫或氮中的1个或2个杂原子，并需要时，可被-OH，C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；R5表示氢，芳基，优选为苯基，-O-苯基，-CR7R8-苯基，-C(O)苯基，-SO2苯基，-CH(OH)苯基，其中苯环，可被OH,-C1-4-烷氧基取代，或表示-C(O)NR9R10；R6表示氢，C1-6-烷氧羰基，(C1-5-烷基)-羰基或-C(O)-O-(C1-6-亚烷基)-NR11R12；R7和R8可相同或不同，表示氢，支链或直链的C1-8-烷基，或CF3；R9和R10可相同或不同，分别表示氢，支链或直链的C1-8烷基；R11和R12可相同或不同，其分别表示氢，支链或直链的C1-8-烷基；它必要时呈单个光学异构物，个别对映异构物或消旋物的混合物形式及呈游离碱或与医药上可接受的酸形成加成盐形式。
通式1中的优选化合物，其中A 表示-OCH2CH2O-,-CH2O-,-CH2CH2CH2O-；R1表示支链或直链的C1-5-烷基，烯丙基；R2表示氢；R3表示氢，C1-6-烷基，OCH3,C2H5OC(O)O-,OH,Cl,F,CF3；R4表示氢，-OCH3,OH；R3和R4共同表示稠合苯环，3,4-二氢香豆素或1,3-二氧戊环，它可以被OH,C1-3-烷基或OCH3取代；R5表示氢，苯基，O-苯基，-CR7R8-苯基，其中苯环可以被OH或OCH3取代，或表示-C(O)NR9R10；R6表示氢或C1-4-烷氧羰基或-C(O)-O(CH2)2-N(C2H5)2；R7和R8可相同或不同，其分别表示氢，CH3或CF3；R9和R10可相同或不同，表示氢，支链或直链的C1-8-烷基。
除非另有注明，一般使用以下定义C1-8-烷基，C1-5-烷基及C1-4-烷基一般表示含有1到4或5或8个碳原子的支链或直链的烃基，必要时可被一个或多个卤原子(优选)取代，彼此可以相同或不同。作为实例有以下的烃基甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基(异丙基)，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,2,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。除非另有指出，低碳烷基有1到4个碳原子如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，1-异基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基为较佳。
亚烷基表示有1到8个碳原子的支链或直链双键的烃桥，必要时可被一个或多个卤原子(优选氟)取代，它们可相同或不同。
芳基一般表示具有6到10个碳原子的芳香基团，其中芳香基团可以被一个或多个低碳烷基、三氟甲基、氰基，烷氧基，硝基，氨基，和/或一个或多个卤原子取代，它们可相同或不同，优选的芳基必要时是一取代的苯基，其中优选的取代基是卤素-如氟，氯或溴和羟基。
烷氧基一般表示具有1到8个碳原子的直链或支链的烃基并经由一个氧原子键结，优选是具有1到3个碳原子的低碳烷氧基，尤其是甲氧基。
已经发现通式1化合物具有可广泛应用于治疗领域的特性，值得注意的应用是其中LTB4-受体拮抗性质起作用的那些，例如，包括关节炎，气喘，慢性阻塞性肺病，如慢性支气管炎，牛皮癣，溃疡性结肠炎，由非类固醇性消炎药引起的胃病或肠病，纤维化囊肿，阿耳滋海默氏病，休克，再灌流伤害/局部缺血，动脉硬化及多发性硬化。
新的化合物可用于治疗疾病或其中由血液经血管内皮进入组织的细胞通道的疾病(如转移)，或者疾病与其中结合LTB4-或其它分子(如12-HETE)与LTB4-受体而影响细胞增生的疾病(如慢性骨髓性白血病)。
新的化合物可与其它活性成分组合使用，如它们可用于相同病症，或如与抗过敏性，分泌性，β2-肾上腺素性，吸入性类固醇，抗组胺药及/或PAF-拮抗剂相组合使用，它们可通过局部，口服，经皮，经鼻或肠外途径或经吸入而给药。
活性比例可用试验从药理上及生化上进行研究，如参考WO93/16036,15到17页中所述。
治疗性或预防性剂量不仅与具体化合物的能力和与病人体重有关，也对疾病性质及严重性有关。对口服给药剂量是在10及500毫克之间，优选在20及250克毫克之间。对病人吸入法给药，是在约0.5及25毫克之间，优选是2及20毫克活性物质。
可吸入溶液一般含有介于约0.5及5％的活性物质，新化合物可按通常制剂而给药，如片剂或包衣片剂，囊剂，锭剂，粉末，粒剂，液剂，乳剂，糖浆，可吸入的气雾剂，软膏或栓剂。
下列实施例是制剂的一些可能方式制剂实例1．片剂组成本发明的活性物质20份重量硬脂酸 6份重量葡萄糖 474份重量成份按一般方式制成重500毫克的片剂，若要求活性物质含量可增加或减少则葡萄糖量要相应地降低或增加。2．栓剂组成本发明活性物质1000份重量乳糖，粉状45份重量可可奶油 1555份重量成份依一般方式制成重1.7克的栓剂。3．吸入性粉末将活性物质微粒化成为粉末(通式1化合物；颗粒大小约0.5到7微米)并以5毫克量装入硬明胶胶囊中，必要时添加微粒状乳糖。由通常的吸入器吸入粉末，如根据DE-A3345722的，该文献引入本文作参考。
使用下列惯例方法制备新化合物，这些方法由现有技术已周知1．还原通式2的偕胺肟
其中R1到R5及A为上述所定义。
式2的偕胺肟的还原可以由催化性氢化而进行，特别是在低碳醇(如甲醇)中用阮内镍进行。
通式2的偕胺肟可方便地溶解在甲醇中并加入已计量的特定酸，其盐是所要求的终产物，并在低压，(如在5巴)周温下进行氢化直到终止氢气的吸收。2．由通式3的亚氨酸酯和氨的反应
其中R1到R5及A均为上述所定义而R优选表示低碳烷基。
反应适宜地在有机溶剂中在温度介于约0℃及反应混合物沸点温度，优选是介于周温度及约100℃或沸点温度(如果是较低时)之间，适当的溶剂是极性溶剂如甲醇，乙醇及丙醇。3．由通式4的苯酚和通式5化合物反应
通式(4)中R1,R2,R6为上述所定义
式(5)中的A,R3,R4及R5为上述所定义而L1表示离核性离去基，如卤原子或磺酸基团。
反应是在非质子性溶剂，如二甲亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈或醇类(如甲醇，乙醇或丙醇)中，在温度介于约0及140℃或反应混合物沸点温度下加入碱(优选碱金属或碱土金属的碳酸盐，氢氧化物或氢化物)而进行。4．通式6的脒和通式7的化合物的反应
式6中R1到R5及A为上述所定义，L2-R6′ (7)式7中R6′除了H以外与R6意义相同，L2表示一离核性离去基，如卤素原子(如氯或溴)或酰氧基。
反应适宜地在溶剂中；如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿或二甲基甲酰胺，优选是在碱存在下，如碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠存在下，或在叔有机碱如三乙基胺，N-乙基-二异丙胺，N-甲基吗啉或吡啶存在下，上述有机碱也可以同时作为溶剂，在介于-30及100℃的温度间，优选介于-10及80℃的温度间进行。
本发明化合物是由现有技术的已知的化合物制备，其中使用下列实施例中所述方法制备。各种其它方案对本专业的技术人员是明显的。但，要指出这些实施例及有关的描述仅仅作为说明而不是对本发明的限制。
偕胺肟X=C(=NOH)NH25.3克上列通式(X=CN)的乙腈与98毫升乙醇，3.65克羟胺盐酸盐，2.9克碳酸钠及21毫升水一起回流加热5小时，再将该反应物蒸发到干，将残留物与水搅拌并抽吸过滤，将5.7克反应物悬浮在25毫升乙腈中，与0.85毫升甲磺酸混合，加热并再冷却。
抽吸过滤后得到6.4克的甲磺酸盐的白色结晶。脒X=C(=NH)-NH26.4克偕胺肟(X=C(=NOH)-NH2)以甲磺酸盐形式溶解在100毫升甲醇中并使用阮内镍作催化剂在一般情况下氢化，直到百分之百氢被吸收，抽吸过滤后，滤液蒸发并由甲醇再结晶残留物，产率3.8克脒化合物以磺酸盐形式存在，其熔点228-30℃。乙氧基羰基脒X=C(NCOOC2H5)-NH22.6克脒甲磺酸盐与1.6毫升三乙基胺悬浮在50毫升乙酸乙酯中并在周温下在15分钟期间滴加溶在5.5毫升乙酸乙酯的0.6毫升氯甲酸乙酯，反应混合物再用水洗三次，以硫酸钠干燥及蒸发干。在乙腈中再结晶后得到乙氧基羰基脒化合物，熔点142-144℃。
根据这些过程得到下列化合物，如
在这里我们完全公开德国专利申请No.19636689.5它是本申请要求的优先权。
权利要求
1．一种通式1的苄脒衍生物
其中A 表示-O-C2-4-亚烷基-O-或-C1-3-亚烷基-O-；R1表示支链或直链的C1-6-烷基，支链或直链的C3-6-烯基，优选为烯丙基或氟，氯，溴，碘；R2表示氢，支链或直链的C1-6-烷基，支链或直链的C3-6-烯基，优选为烯丙基或氟，氯，溴，碘；R3和R4可相同或不同，它分别表示氢，支链或直链的C1-6-烷基，支链或直链的C3-6-烯基，优选为烯丙基，C1-6-烷氧基，(C1-4-烷基)OC(O)-O-,OH或CF3，或者一起表示稠合的单环或双环，它是完全或部分共轭，并且必要时含有相同或不同的选自氧，硫或氮中的1个或2个杂原子，必要时，可被-OH,C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；R5表示氢，芳基，优选为苯基，-O-苯基，-CR7R8-苯基，-C(O)苯基，-CH(OH)苯基，-SO2苯基，其中苯环可被OH,-C1-4-烷氧基取代，或表示-C(O)NR9R10；R6表示氢，C1-6-烷氧羰基，(C1-5-烷基)-羰基或-C(O)-O-(C1-6-亚烷基)-NR11R12；R7和R8可相同或不同，分别表示氢，支链或直链的C1-8-烷基，或CF3；R9和R10可相同或不同，分别表示氢，支链或直链的C1-8-烷基；R11和R12可相同或不同，其分别表示氢，支链或直链的C1-8-烷基；必要时通式1化合物可呈单个光学异构物，个别对映异构物或消旋物的混合物形式及呈游离碱或与医药上可接受的酸形成的加成盐形式。
2．根据权利要求1的通式1化合物，其中A 表示-OCH2CH2O-,-CH2O-,-CH2CH2CH2O-；R1表示支链或直链的C1-5-烷基，烯丙基；R2表示氢；R3表示氢，C1-6-烷基，OCH3,C2H5OC(O)O-,OH,Cl,F,CF3；R4表示氢，-OCH3,OH；R3和R4一起表示稠合的苯环，3,4-二氢香豆素系或1,3-二氧戊环，它可被OH,C1-3-烷基或OCH3取代；R5表示氢，苯基，O-苯基，-CR7R8-苯基，其中苯环可以被OH或OCH3取代，或表示-C(O)NR9R10；R6表示氢或C1-4-烷氧羰基或-C(O)-O(CH2)2-N(C2H5)2R7和R8可相同或不同，它分别表示氢，CH3或CF3；R9和R10可相同或不同，表示氢，支链或直链的C1-8-烷基。
3．一种制造通式1化合物的方法，其特征在于，由通式2的偕胺肟
按已知方式还原，其中R1至R5及A如权利要求1所定义。
4．根据权利要求3的方法，其特征在于，该还原反应是使用催化剂进行，优选是在阮内镍存在下进行。
5．根据权利要求3或4的方法，其特征在于，偕胺肟的催化性还原是在低碳醇类中进行，以甲醇较佳。
6．一种制造通式1化合物的方法，其特征在于，由通式3-亚氨酸酯与氨反应。
其中R1至R5及A如权利要求1所定义，
7．根据权利要求6的方法，其特征在于，该反应是在有机溶剂中，于约0℃及反应混合物沸点间的反应温度范围内进行，优选的温度范围是介于周温至约100℃或者在较低的沸点温度之间。
8．根据权利要求6或7的方法，其特征在于，该反应是在极性溶剂中进行，优选是甲醇，乙醇或丙醇。
9．一种制造通式1化合物的方法，其特征在于，由通式4苯酚
与通式5化合物反应，通式4中R1,R2及R6如权利要求1所定义，
式5中A,R3,R3及R5如权利要求1所定义及L1表示离核性离去基，优选是卤原子或磺酸基团，该反应是在非质子性溶剂中进行。
10．根据权利要求9的方法，其特征在于，该溶剂是二甲亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈或醇类，以甲醇，乙醇或丙醇较佳。
11．根据权利要求9或10的方法，其特征在于，该反应是在碱存在下进行，优选是在碱金属或碱土金属的碳酸盐，金属氢氧化物或金属氢化物存在下进行。
12．根据权利要求9到11中之一的方法，其特征在于，该反应是在0℃及反应混合物沸点之间的反应温度范围内进行，优选温度范围为0到140℃。
13．一种制造通式1化合物的方法，其特征在于，由通式6脒
与通式7化合物反应，式6中R1到R5及A如权利要求1所定义，L2-R6′(7)式7中，R6′表示C1-C6-烷氧羰基或C1-C6-酰基及L2表示离核性离去基，优选是氯，溴或酰氧基。
14．根据权利要求13的方法，其特征在于，该反应是在极性溶剂中进行。
15．根据权利要求14的方法，其特征在于，该溶剂是四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿或二甲基甲酰胺。
16．根据权利要求14或15的方法，其特征在于，该反应是在无机碱存在下进行，优选是碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠溶液，或在叔有机碱存在下进行，优选是三乙胺，N-乙基-二异丙基胺，N-甲基吗啉或吡啶。
17．根据权利要求14到16中之一的方法，其特征在于，该反应是在-30及100℃的温度范围内进行，优选是在-10至80℃的温度范围。
18．一种药物制剂，其特征在于，除了通常的赋形物和/或载体外，它含有权利要求1和2中之一的化合物及其酸加成盐类。
19．权利要求1和2中之一的化合物作为药物制剂的用途。
20．权利要求19的化合物作为具有LTB4拮抗剂活性的药物制剂的用途。
21．通式1化合物，其立体异构物和酸加成盐在药物制备中的用途，该药物是用于治疗关节炎，气喘，慢性阻塞性肺病，如慢性支气管炎，牛皮癣，溃疡性结肠炎，由非类固醇性消炎药引起的胃病或肠病，纤维化囊肿，阿耳滋海默氏病，休克，再灌流伤害/局部缺血，动脉硬化及多发性硬化。
全文摘要
本发明是有关新颖的苄脒衍生物,其制备方法及其作为药物制剂的用途。新颖苄脒衍生物具有通式1的结构。
文档编号A61P11/00GK1230174SQ97197748
公开日1999年9月29日 申请日期1997年9月9日 优先权日1996年9月10日
发明者库尔特·施罗姆, 拉尔夫·安德斯科维茨, 厄恩斯特-奥托·伦斯, 弗朗兹·伯克, 汉斯·M·詹内怀恩, 克里斯托弗·J·M·米德 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司