具有ccr3拮抗作用的哌啶衍生物的制作方法

专利名称：具有ccr3拮抗作用的哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有CCR3(C-C趋化因子受体3)拮抗作用的哌啶衍生物。更详细地讲，本发明涉及具有作为以下疾病的治疗和/或预防药物的预期作用的CCR3拮抗剂，所述疾病包括如过敏性疾病，诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎，炎性肠疾病，诸如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎，主要病因是嗜曙红细胞、嗜碱性细胞或激活的T细胞的加速或持续增加或组织浸润的疾病，诸如嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠道病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽瘤、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病，或者由HIV(人体免疫缺陷病毒)感染引起的AIDS(获得性免疫缺乏综合征)。
背景技术：
近年来，过敏性疾病(如支气管哮喘)是基本的慢性炎症疾病的概念已经确立，现认为嗜曙红细胞在炎症的局部位置的聚集是其主要特征(例如，参见Busse，W.W.J.Allergy Clin.Immunol.1998，102，S17-S22；Fujisawa，T。Gendai Iryou 1999，31，1297)。例如，在猴哮喘模型中，给予抗-粘附分子(ICAM-1)抗体能抑制嗜曙红细胞的聚集并能抑制晚期哮喘症状，暗示嗜曙红细胞在过敏性疾病中的重要性(Wegner，C.D.等，Science，1990，247，456)。
现已将嗜曙红趋化原(eotaxinx)鉴定为包括嗜曙红细胞的聚集和/或迁移的特异性趋化因子(嗜曙红细胞特异性趋化因子)(例如，参见Jose，P.J.等，J.Exp.Med.1994，179，881；Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449；Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.1996，97，604；Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725)。也已证实嗜曙红趋化原与表达在嗜曙红细胞上的CCR3结合，显示促进嗜曙红细胞的聚集和/或迁移的作用。另外，也已知诸如嗜曙红趋化原-2、RANTES(调节激活、正常T-细胞表达和分泌的缩写)抗体、MCP-2(单核细胞化学引诱性蛋白-2的缩写)、MCP-3(单核细胞化学引诱性蛋白-3的缩写)、MCP-4(单核细胞化学引诱性蛋白-4的缩写)等趋化性因子通过CCR3显示出与嗜曙红趋化原类似的作用，尽管它们的效力比嗜曙红趋化原弱(例如，参见Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725；Daugherty，B.L.等，J.Exp.Med.1996，183，2349；Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.1996，183，2437；Hiath，H.等，J.Clin.Invest.1997，99，178；Patel，V.P.等，J.Exp.Med.1997，185，1163；Forssmann，U.等，J.Exp.Med.185，2171，1997)。
所报道的嗜曙红趋化原对嗜曙红细胞的作用不仅包括诱发嗜曙红细胞的迁移，还包括涉及嗜曙红细胞的激活的作用，例如增加粘附分子受体的表达(CD11b)(例如，参见Tenscher，K等，Blood，1996，88，3195)、加速活性氧的生成(例如，参见Elsner，J.等，Eur.J.Immunol.1996，26，1919)以及促进EDN的释放(嗜曙红细胞衍生的神经毒素)(参见El-Shazly，等，Int.Arch.Allergy Immunol.1998，117(suppl.1)，55)。也已报道嗜曙红趋化原能加速嗜曙红细胞及其前体从骨髓向血液中的释放(例如，参见Palframan，R.T.等，Blood，1998，91，2240)。
大量报道表明，嗜曙红趋化原和CCR3在过敏性疾病(如支气管哮喘)中起着重要作用。例如，已有报道在小鼠哮喘模型中通过抗-嗜曙红趋化原抗体抑制嗜曙红细胞的渗透(Gonzalo，J.-A.等，J.Clin.Invest.1996，98，2332)，在小鼠皮肤过敏模型中通过抗-嗜曙红趋化原抗血清抑制嗜曙红细胞的浸润(Teixeira，M.M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1657)，在小鼠模型中通过抗-嗜曙红趋化原抗体抑制肺肉芽瘤的形成(Ruth，J.H.等，J.Immunol.1998，161，4276)，在嗜曙红趋化原基因缺陷小鼠哮喘模型和间质角膜炎模型中抑制嗜曙红细胞的浸润(参见Rothenberg，M.E等，J.Exp.Med.1997，185，785)，与健康对照组相比，在哮喘性支气管炎中，嗜曙红趋化原和CCR3在基因和蛋白水平上的表达增加(参见Ying，S.等，Eur.J.Immunol.1997，27，3507)，以及在慢性窦炎患者的鼻皮下组织中嗜曙红趋化原表达增加(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，17，683)。
另外，根据嗜曙红趋化原大量表达于溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的炎性肠疾病中的炎症部位的有关报道(参见Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449)，确信嗜曙红趋化原在这类炎性肠疾病中起着重要作用。
这些数据强烈表明嗜曙红趋化原通过在损害部位上CCR3介导的聚集和嗜曙红细胞的激活，密切参与其中嗜曙红细胞与损害的发展密切相关的疾病的发生、发展或维持过程，所述损害包括，例如，过敏性疾病，诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎，炎性肠疾病，诸如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎，以及嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠道病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽瘤、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病。另外，由于CCR3不仅表达于嗜曙红细胞上，而且还表达于嗜碱性细胞和Th2淋巴细胞上，并且嗜曙红趋化原诱发胞内钙离子浓度的增加和这些细胞的迁移，因此确信嗜曙红趋化原和CCR3还通过嗜碱性细胞和Th2淋巴细胞的聚集和激活参与与这些细胞相关的疾病(如过敏性疾病)的发生、发展或维持过程(例如，参见Sallusto，F.等，Science 1997，277，2005；Gerber，B.O.等，Current Biol.1997，7，836；Sallusto，F.等，J.Exp.Med。1998，187，875；Uguccioni，M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1137；Yamada，H.等，Biochem Biophys.Res.Commun.1997，231，365)。
因此，抑制CCR3与CCR3配体(如嗜曙红趋化原)结合的化合物，换言之，CCR3拮抗剂，应该抑制靶向细胞上CCR3配体的作用，因此期望用作过敏性疾病和炎性肠疾病的治疗和/或预防药物。然而，尚未知具有这种活性的药物。
另外，也已报道HIV-1(人体免疫缺陷病毒-1)可利用CCR3感染宿主细胞，因此还期望CCR3拮抗剂可用作由HIV感染引起的AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的治疗或预防药物(例如，参见Choe，H.等，Cell 1996，85，1135；Doranz，B.J.等，Cell 1996，85，1149)。
近来，已报道哌啶衍生物(参见专利说明书号WO9802151、专利说明书号WO9804554、专利说明书号WO0029377、专利说明书号WO0031033、专利说明书号WO0035449、专利说明书号WO0035451、专利说明书号WO0035452、专利说明书号WO0035453、专利说明书号WO0035454、专利说明书号WO0035876、专利说明书号WO0035877、专利说明书号WO0051607、专利说明书号WO0051608、专利说明书号WO0051609、专利说明书号WO0051610、专利说明书号WO0053600、专利说明书号WO0058305、专利说明书号WO0059497、专利说明书号WO0059498、专利说明书号WO0059502、专利说明书号WO0059503、专利说明书号WO0076511、专利说明书号WO0076512、专利说明书号WO0076513、专利说明书号WO0076514、专利说明书号WO0076972、专利说明书号WO0076973、专利说明书号WO0105782、专利说明书号WO0114333、专利说明书号WO0164216、专利说明书号WO0177101、专利说明书号WO0192227、专利说明书号WO0198268、专利说明书号WO0198269、专利说明书号WO0198270、专利说明书号WO0202525、专利说明书号WO0204420)、哌嗪衍生物(参见专利说明书号EP0903349、专利说明书号WO0034278、专利说明书号WO0102381)和其它低分子化合物(参见专利说明书号WO9955324、专利说明书号WO9955330、专利说明书号WO0004003、专利说明书号WO0027800、专利说明书号WO0027835、专利说明书号WO0027843、专利说明书号WO0031032、专利说明书号WO0041685、专利说明书号WO0053172、专利说明书号WO0109088、专利说明书号WO0128987、专利说明书号WO0129000)对CCR3显示出拮抗作用。但是这些化合物与本发明化合物不同。
专利说明书号WO0107436和专利说明书号WO9937304描述了对Xa因子具有抑制活性的氧代哌嗪衍生物，但它们并未特别指出本发明的哌啶衍生物，也未了解是否这些氧代哌嗪衍生物对CCR3显示竞争性抑制作用。专利说明书号WO0132615和专利说明书号WO0268409描述了具有NMDA/NR2B拮抗作用的N-取代的哌啶衍生物，但并未特别指出本发明的哌啶衍生物，也未了解是否这些N-取代的哌啶衍生物对CCR3显示竞争性抑制作用。
本发明的一个目的是提供具有抑制CCR3配体与靶细胞上CCR3结合的活性的低分子化合物，即CCR3拮抗剂。
本发明的另一个目的是提供病因是CCR3配体与靶细胞上CCR3结合的疾病的治疗和/或预防药物。
发明公开本发明提供下列内容(1)下式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物 [其中R1代表苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基(具有1-3个作为杂原子的选自氧、硫和氮的原子)，R1的苯基或芳族杂环基可任选与苯环或芳族杂环基(具有1-3个作为杂原子的选自氧、硫和氮的原子)稠合形成稠合环，R1中的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、(甲酰基)氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环的取代基可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素和叔丁氧基羰基氨基，前提是当R1是C3-C8环烷基时，所述取代基不包括氨基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；p代表1-6的整数；R2和R3可以相同或不同，各自独立代表氢、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基；X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或单键；q代表0或1；r代表0或1；Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C4-C10环烷酰基氨基、C3-C7链烯酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-C6N-烷基氨磺酰基、(甲酰基)氨基、(硫代甲酰基)氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的上述基团各自独立可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷酰基)哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基和杂环或芳族杂环(其中杂环或芳族杂环具有1-3个作为杂原子的选自氧、硫和氮的原子，并可被C1-C6烷基取代)；以及R8代表氢或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(其中苯基可未被取代或被一或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苄氧基的取代基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧基羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C6烷基磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和脲基]。
(2)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-SO2-。
(3)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CO-。
(4)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CH2-。
(5)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CS-。
(6)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为单键。
(7)根据(1)-(6)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-(R4)C＝C(R5)-。
(8)根据(1)-(6)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-S-。
(9)根据(1)-(6)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-NR8-。
(10)根据(1)-(9)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1为取代的或未取代的苯基。
(11)根据(1)-(10)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2为氢。
(12)根据(1)-(11)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3为氢。
(13)根据(1)-(12)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
(14)根据(1)-(12)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
(15)根据(1)-(12)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
(16)根据(1)-(15)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
(17)根据(2)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(18)根据(3)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(19)根据(4)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(20)根据(6)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(21)根据(17)-(20)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺酰基。
(22)根据(17)-(20)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自独立为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺酰基。
(23)根据(17)-(22)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的R1的取代基可以相同或不同，独立为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
(24)具有CCR3拮抗作用的药用组合物，它包含作为其有效成分的根据(1)-(23)中任一项的式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
(25)预防和/或治疗任何与CCR3相关的疾病的药用组合物，它包含作为其有效成分的根据(1)-(23)中任一项的式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
(26)根据(25)的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为过敏性疾病。
(27)根据(26)的预防和/或治疗组合物，其中所述过敏性疾病为支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎。
(28)根据(25)的预防和/或治疗性的药用组合物，其中所述疾病为炎性肠疾病。
(29)根据(25)的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为AIDS(获得性免疫缺乏综合征)。
(30)根据(25)的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠道病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽瘤、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病。
进行本发明的最佳方式R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环上的取代基数目以及R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环的取代基上的取代基数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-15，更优选0-10，并最优选0-7。
R1的术语“C3-C8环烷基”指诸如下列实例的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，可提及的优选实例为环丙基、环戊基和环己基。
R1的术语“芳族杂环基(具有1-3个作为杂原子的选自氧、硫和氮的原子)”指诸如下列实例的芳族杂环基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)或噻二唑基，可提及的优选实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基。
R1的术语“稠合环”指在任何可能的位置上通过苯基或芳族杂环基与苯环或芳族杂环基(具有1-3个作为杂原子的选自氧、硫和氮的原子)稠合形成的双环芳族杂环基，可提及的优选实例为萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基。
本发明的R1最优选苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
作为在R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环上的取代基，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘等。可提及的优选实例为氟、氯、溴和碘。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷基”指C1-C6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基或1-乙基丁基，可提及的优选实例为甲基、乙基、丙基和异丙基。
作为R1上的取代基，术语“C3-C8环烷基”具有与R1本身为“C3-C8环烷基”相同的意义，可以提及相同的优选实例。
作为R1上的取代基，术语“C2-C6链烯基”指C2-C6直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基或4-甲基-3-戊烯基，可提及的优选实例为乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷氧基”指包含C1-C6烷基和氧基的基团，可提及的优选实例为甲氧基和乙氧基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷硫基”指包含C1-C6烷基和硫的基团，可提及的优选实例为甲硫基和乙硫基。
作为R1上的取代基，术语“C3-C5亚烷基”指C3-C5二价亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或1-甲基三亚甲基，可提及的优选实例为三亚甲基和四亚甲基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C4亚烷基氧基”指包含C2-C4二价亚烷基和氧基的基团，例如亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)或1，1-二甲基亚乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)，可提及的优选实例为亚乙基氧基和三亚甲基氧基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C3亚烷基二氧基”指包含C1-C3二价亚烷基和两个氧基的基团，例如亚甲基二氧基(-OCH2O-)、亚乙基二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-)或亚丙基二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)，可提及的优选实例为亚甲基二氧基和亚乙基氧基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷酰基”指C2-C7直链或支链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基或5-甲基己酰基，可提及的优选实例为乙酰基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷氧基羰基”指包含上述C1-C6烷氧基和羰基的基团，可提及的优选实例为甲氧基羰基和乙氧基羰基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷酰基氧基”指包含上述C2-C7烷酰基和氧基的基团，可提及的优选实例为乙酰氧基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷酰基氨基”指包含以上所提的C2-C7烷酰基和氨基的基团，可提及的优选实例为乙酰氨基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷基磺酰基”指包含以上所提的C1-C6烷基和磺酰基的基团，可提及的优选实例为甲磺酰基。
作为R1上的取代基，术语“C3-C8(烷氧基羰基)甲基”指包含以上所提的C2-C7烷氧基羰基和甲基的基团，可提及的优选实例为(甲氧基羰基)甲基和(乙氧基羰基)甲基。
作为R1上的取代基，术语“单(C1-C6烷基)氨基”指被以上所提的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的优选实例为甲氨基和乙氨基。
作为R1上的取代基，术语“二(C1-C6烷基)氨基”指被两个相同或不同的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的优选实例为二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7N-烷基氨基甲酰基”指包含以上所提的C1-C6烷基和氨基甲酰基的基团，可提及的优选实例为N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。
作为R1上的取代基，术语“C4-C9N-环烷基氨基甲酰基”指包含以上所提的C3-C8环烷基和氨基甲酰基的基团，可提及的优选实例为N-环戊基甲酰基和N-环己基氨基甲酰基。
作为R1上的取代基，术语“哌啶基羰基”指由哌啶基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-哌啶基)羰基。
作为R1上的取代基，术语“吗啉基羰基”指由吗啉基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-吗啉基)羰基。
作为R1上的取代基，术语“吡咯烷基羰基”指由吡咯烷基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-吡咯烷基)羰基。
作为R1上的取代基，术语“哌嗪基羰基”指由哌嗪基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-哌嗪基)羰基。
作为R1上的特别优选的取代基，可提及的有卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
作为再取代在R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环上的取代基上的取代基，术语“C2-C6炔基”指C2-C6炔基，例如乙炔基、甲基乙炔基和乙基乙炔基，可提及的优选实例为乙炔基。
作为再取代在R1上的取代基上的取代基，术语“C3-C8环烯基”指C3-C8环烯基，例如环戊烯基、环己烯基或1，3-环己二烯基，可提及的优选实例为环己烯基。
作为再取代在R1上的取代基上的取代基，术语“C3-C7内酰胺基”指从环酰胺基团上，如3-丙基内酰胺、4-丁基内酰胺、5-戊基内酰胺或6-己基内酰胺上除去一个氢原子衍生的基团，可提及的优选实例为“从4-丁基内酰胺上除去一个氢原子衍生的基团”。
作为再取代在R1上的取代基上的取代基，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C2-C7烷氧基羰基或C2-C7N-烷基氨基甲酰基具有R1上的取代基的相同的定义，可以提及相同的优选实例。
在式(I)中，p代表1-6的整数，优选1或3。
本发明R2和R3的C1-C6烷基或苯基上的取代基数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-13，更优选0-10，并最优选0-7。
R2和R3的C1-C6烷基具有R1上的取代基的相同的定义，可以提及相同的优选实例。
作为R2和R3的C1-C6烷基或苯基上的取代基，卤素、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基和C1-C6烷氧基具有R1上的取代基的相同的定义，可以提及相同的优选实例。
式(I)的R2和R3之一优选代表氢，最优选两者都为氢。
在式(I)中，X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或单键，它们均可作为优选的实例被提及。在此，-CO-代表羰基，-SO2-代表磺酰基，-CS-代表硫代羰基。
在式(I)中，q代表0或1，r代表0或1。其中q＝0且r＝0，q＝1且r＝0以及q＝0且r＝1的情况可以作为优选的实例被提及。
在式(I)中，Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-，其全部均可作为优选的实例被提及。
根据本发明，R4、R5、R6和R7基团上的取代基数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-15，更优选0-10，并更优选0-7。
R4、R5、R6和R7的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基或C4-C9N-环烷基氨基甲酰基具有R1上的取代基或进一步取代于那些取代基上的取代基相同的各自定义，可以提及相同的优选实例。
R4、R5、R6和R7的术语“C4-C10环烷酰基氨基”指包括C4-C10环烷酰基和氨基的基团，可以提及相同的优选实例为环丙酰基氨基、环丁酰基氨基、环戊酰基氨基和环己酰基氨基。
R4、R5、R6和R7的术语“C3-C7链烯酰基氨基”指包括C3-C7链烯酰基和氨基的基团，可以提及的优选实例为丙烯酰基氨基。
R4、R5、R6和R7的术语“C1-C6烷基磺酰基氨基”指包括C1-C6烷基磺酰基和氨基的基团，可以提及的优选实例为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基和丁磺酰基氨基。
R4、R5、R6和R7的术语“N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基”指包括氨基甲酰基和C7-C12苯基烷基的基团，可以提及的优选实例为苯甲基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
R4、R5、R6和R7的术语“C1-C6N-烷基氨磺酰基”指包括具有与R1上的取代基“C1-C6烷基”相同定义的C1-C6烷基和氨磺酰基的基团，可以提及的优选实例为N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
作为R4、R5、R6和R7的特别优选基团，可提及的有卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基和C1-C6N-烷基氨磺酰基。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C7内酰胺基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基或C2-C7烷氧基羰基具有R1上的取代基、再取代于那些取代基上的取代基或者R4、R5、R6和R7本身相同的各自定义，可以提及相同的优选实例。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，术语“(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)”指包括一个C1-C6烷氧基和一个C1-C6烷氧基的基团，可以提及相同的优选实例为甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，术语“苯基(C1-C6烷氧基)”指包括一个苯基和一个C1-C6烷氧基的基团，可以提及相同的优选实例为苄氧基、苯乙氧基和苯丙氧基。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，术语“(C2-C7烷酰基)哌啶基”指包括一个C2-C7烷酰基和一个哌啶基的基团，可以提及相同的优选实例为1-(乙酰基)-4-哌啶基。
R8的C1-C6烷基上的取代基的数目以及作为本发明的R8的C1-C6烷基上的取代基的苯基上的取代基的数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-15，更优选0-10，并更优选0-7。
R8的C1-C6烷基具有R1上的取代基的相同的定义，可以提及相同的优选实例。
作为R8的C1-C6烷基上的取代基卤素、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C6烷基磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基具有与R1的取代基相同的各自定义，并且可提及相同优选的实例。
作为R8的取代C1-C6烷基的苯基上的取代基，术语“卤素”、“C1-C6烷基”和“C1-C6烷氧基”具有与R1上取代基相同的定义，并且可提及相同优选的实例。
可提及的式(I)的哌啶衍生物的优选实例为含有下表1-8中所列的取代基的化合物。在表1-8中，在标题为“Compnd.No.”的列中列出化合物的编号。
表1-1至1-6列出优选的化合物实例，其中X＝单键，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表2列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表3列出优选的化合物实例，其中X＝-SO2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表4列出优选的化合物实例，其中X＝-CH2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表5列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-S-。表6列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-N(R8)-。表7列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝1，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表8列出优选的化合物实例，其中X＝-CS-，q＝1，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。
《表1-1》X＝单键，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R71-1-1 H H H H H H1-1-2 H H H H NO2H1-1-3 H H H H Me H1-1-4 H H H H Cl H1-1-5 H H H H F H1-1-6 H H H H CF3H1-1-7 H H H H COOH H1-1-8 H H H Cl Cl H1-1-9 H H H H H Me1-1-10 H H H H MeOH1-1-11 H H H H H NO2
1-1-12 HHHHH MeO1-1-13 HHHHH F1-1-14 HHHHH Cl1-1-15 HHHHOCF3H1-1-16 HHHHCN H1-1-17 HHHHH CN1-1-18 HHHHH COOH1-1-19 HHHHOH H1-1-20 HHHHH OH1-1-21HHHHNO2 H1-1-22HHHHMe H1-1-23HHHHCl H
1-1-24 HHHH F H1-1-25 HHHH CF3H1-1-26 HHHH COOH H1-1-27 HHHClCl H1-1-28 HHHH H Me1-1-29 HHHH MeOH1-1-30 HHHH H NO21-1-31 HHHH H MeO1-1-32 HHHH H F1-1-33 HHHH H Cl1-1-34 HHHH OCF3 H1-1-35 HHHH CN H
1-1-36 HHHHH CN1-1-37 HHHHH COOH1-1-38 HHHHOH H1-1-39 HHHHH OH1-1-40 HHHHNO2 H1-1-41 HHHHMe H1-1-42 HHHHCl H1-1-43 HHHHF H1-1-44 HHHHCF3 H1-1-45 HHHHCOOHH1-1-46 HHHCl Cl H1-1-47 HHHHH Me
1-1-48 HHHHMeO H1-1-49 HHHHHNO21-1-50 HHHHHMeO1-1-51 HHHHHF1-1-52 HHHHHCl1-1-53 HHHHOCF3 H1-1-54 HHHHCN H1-1-55 HHHHHCN1-1-56 HHHHHCOOH1-1-57 HHHHOH H1-1-58 HHHHHOH1-1-59 HHHHNO2 H
1-1-60 HHHHMeH1-1-61 HHHHClH1-1-62 HHHHF H1-1-63 HHHHCF3 H1-1-64 HHHHCOOH H1-1-65 HHHCl ClH1-1-66 HHHHH Me1-1-67 HHHHMeO H1-1-68 HHHHH NO21-1-69 HHHHH MeO1-1-70 HHHHH F1-1-71 HHHHH Cl
1-1-72HHHHOCF3H1-1-73HHHHCN H1-1-74 HHHHH CN1-1-75HHHHH COOH1-1-76HHHHOH H1-1-77HHHHH OH1-1-78 HHHHNO2 H1-1-79 HHHHMe H1-1-80 HHHHCl H1-1-81 HHHHF H1-1-82 HHHHCF3 H1-1-83 HHHHCOOHH
1-1-84 HHHClClH1-1-85 HHHHH Me1-1-86 HHHHMeOH1-1-87 HHHHH NO21-1-88 HHHHH MeO1-1-89 HHHHH F1-1-90 HHHHH Cl1-1-91 HHHHOCF3 H1-1-92 HHHHCN H1-1-93 HHHHH CN1-1-94 HHHHH COOH1-1-95 HHHHOH H
1-1-96 HHHHH OH1-1-97 HHHHNO2H1-1-98 HHHHMe H1-1-99 HHHHCl H1-1-100 HHHHF H1-1-101 HHHHCF3H1-1-102 HHHHCOOH H1-1-103 HHHCl Cl H1-1-104 HHHHH Me1-1-105 HHHHMeOH1-1-106 HHHHH NO21-1-107 HHHHH MeO
1-1-108 HHHHH F1-1-109 HHHHH Cl1-1-110 HHHHOCF3H1-1-111 HHHHCN H1-1-112 HHHHH CN1-1-113 HHHHH COOH1-1-114 HHHHOH H1-1-115 HHHHH OH1-1-116 HHHHNO2 H1-1-117 HHHHMe H1-1-118 HHHHCl H1-1-119 HHHHF H
1-1-120 HHHHCF3 H1-1-121 HHHHCOOH H1-1-122 HHHCl ClH1-1-123 HHHHH Me1-1-124 HHHHMeO H1-1-125 HHHHH NO21-1-126 HHHHH MeO1-1-127 HHHHH F1-1-128 HHHHH Cl1-1-129 HHHHOCF3 H1-1-130 HHHHCNH1-1-131 HHHHH CN
1-1-132 HHHHH COOH1-1-133 HHHHOH H1-1-134 HHHHH OH1-1-135 HHHHNO2H1-1-136 HHHHMe H1-1-137 HHHHCl H1-1-138 HHHHF H1-1-139 HHHHCF3H1-1-140 HHHHCOOH H1-1-141 HHHCl Cl H1-1-142 HHHHH Me1-1-143 HHHHMeOH
1-1-144 HHHHH NO21-1-145 HHHHH MeO1-1-146 HHHHH F1-1-147 HHHHH Cl1-1-148 HHHHOCF3H1-1-149 HHHHCN H1-1-150 HHHHH CN1-1-151 HHHHH COOH1-1-152 HHHHOH H1-1-153 HHHHH OH
《表1-2》X＝单键，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物编号R1 R2R3 R4 R5 R6 R71-2-1 HHHHHH1-2-2 HHHHHH1-2-3 HHHHHH1-2-4 HHHHHH1-2-5HHHHHH1-2-6 HHHHHH1-2-7 HHHHHH1-2-8 HHHHHH1-2-9 HHHHHH1-2-10HHHHHH
1-2-11 HHHHHH1-2-12HHHHHH1-2-13 HHHHHH1-2-14 HHHHHH1-2-15 HHHHHH1-2-16HHHHHH1-2-17 HHHHHH1-2-18 HHHHHH1-2-19HHHHHH1-2-20 HHHHHH1-2-21HHHHHH
1-2-22 HHHHHH1-2-23HHHHHH1-2-24 HHHHHH1-2-25 HHHHHH1-2-26 HHHHHH1-2-27 HHHHHH1-2-28 HHHHHH1-2-29HHHHHH1-2-30 HHHHHH1-2-31 HHHHHH1-2-32 HHHHHH
1-2-33 HHHHHH1-2-34 HHHHHH1-2-35 HHHHHH1-2-36 HHHHHH1-2-37 HHHHHH1-2-38 HHHHHH1-2-39 HHHHHH1-2-40HHHHHH1-2-41 HHHHHH1-2-42 HHHHHH1-2-43 HHHHHH
1-2-44 HHHHHH1-2-45 HHHHHH1-2-46 HHHHHH1-2-47 HHHHHH1-2-48 HHHHHH1-2-49HHHHHH1-2-50 HHHHHH1-2-51 HHHHHH1-2-52 HHHHHH1-2-53 HHHHHH1-2-54 HHHHHH
1-2-55 HHHHHH1-2-56HHHHHH1-2-57 HHHHHH1-2-58 HHHHHH1-2-59HHHHHH1-2-60 HHHHHH1-2-61 HHHHHH1-2-62 HHHHHH1-2-63 HHHHHH1-2-64 HHHHHH1-2-65HHHHHH
1-2-66HHHHHH1-2-67 HHHHHH1-2-68 HHHHHH1-2-69 HHHHHH1-2-70HHHHHH1-2-71 HHHHHH1-2-72 HHHHHH1-2-73 HHHHHH1-2-74 HHHHHH1-2-75HHHHHH1-2-76HHHHHH
1-2-77 HHHHHH1-2-78 HHHHHH1-2-79 HHHHHH1-2-80 HHHHHH1-2-81 HHHHHH1-2-82 HHHHHH1-2-83 HHHHHH1-2-84 HHHHHH1-2-85 HHHHHH1-2-86 HHHHHH1-2-87 HHHHHH
1-2-88HHHHHH1-2-89HHHHHH1-2-90 HHHHHH1-2-91 HHHHHH1-2-92 HHHHHH1-2-93HHHHHH1-2-94 HHHHHH1-2-95 HHHHHH1-2-96 HHHHHH1-2-97 HHHHHH1-2-98 HHHHHH
1-2-99 HHHHHH1-2-100 HHHHHH1-2-101 HHHHHH1-2-102 HHHHHH1-2-103 HHHHHH1-2-104 HHHHHH1-2-105 HHHHHH1-2-106 HHHHHH1-2-107 HHHHHH1-2-108 HHHHHH1-2-109HHHHHH
1-2-110HHHHHH1-2-111 HHHHHH1-2-112 HHHHHH1-2-113 HHHHHH1-2-114HHHHHH1-2-115HHHHHH1-2-116 HHHHHH1-2-117 HHHHHH1-2-118 HHHHHH1-2-119 HHHHHH1-2-120 HHHHHH
1-2-121 HHHHHH1-2-122 HHHHHH1-2-123HHHHHH1-2-124 HHHHHH1-2-125 HHHHHH1-2-126 HHHHHH1-2-127 HHHHHH1-2-128 HHHHHH1-2-129HHHHHH1-2-130 HHHHHH1-2-131 HHHHHH
1-2-132 HHHHHH1-2-133 HHHHHH1-2-134 HHHHHH1-2-135 HHHHHH1-2-136 HHHHHH1-2-137 HHHHHH1-2-138 HHHHHH1-2-139 HHHHHH1-2-140 HHHHHH1-2-141 HHHHHH1-2-142 HHHHHH
1-2-143HHHHHH1-2-144 HHHHHH1-2-145HHHHHH1-2-146 HHHHHH1-2-147HHHHHH1-2-148HHHHHH1-2-149 HHHHHH1-2-150 HHHHHH1-2-151HHHHHH1-2-152 HHHHHH1-2-153HHHHHH
1-2-154 HHHHHH1-2-155 HHHHHH1-2-156 HHHHHH1-2-157 HHHHHH1-2-158 HHHHHH1-2-159HHHHHH1-2-160 HHHHHH1-2-161 HHHHHH1-2-162 HHHHHH1-2-163HHHHHH1-2-164 HHHHHH
1-2-165 HHHHHH1-2-166 HHHHHH1-2-167 HHHHHH1-2-168 HHHHHH1-2-169 HHHHHH1-2-170HHHHHH1-2-171 HHHHHH1-2-172 HHHHHH1-2-173HHHHHH1-2-174HHHHHH1-2-175 HHHHHH
1-2-176HHHHHH1-2-177 HHHHHH1-2-178 HHHHHH1-2-179 HHHHHH1-2-180 HHHHHH
《表1-3》X＝单键，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物编号R1R2 R3 R4 R5 R6 R71-3-1 HHHHH 1-3-2 HHHHH 1-3-3 HHHHH 1-3-4 HHHHH 1-3-5 HHHHH 1-3-6 HHHHH1-3-7 HHHH H1-3-8 HHHH H1-3-9 HHHHH 1-3-10 HHHHH 1-3-11 HHHHH
1-3-12 HHHHH 1-3-13 HHHHH 1-3-14 HHHHH 1-3-15 HHHHH 1-3-16 HHHHH 1-3-17 HHHHH 1-3-18 HHHHH 1-3-19 HHHHH 1-3-20 HHHHH 1-3-21 HHHHH 1-3-22 HHHHH
1-3-23 HHHHH1-3-24 HHHHH1-3-25 HHHHH1-3-26 HHHHH1-3-27 HHHHH1-3-28 HHHHH1-3-29 HHHHH 1-3-30 HHHHH1-3-31HHHHH1-3-32HHHHH1-3-33 HHHHH
1-3-34HHHHH1-3-35 HHHHH1-3-36HHHHH1-3-37HHHHH1-3-38HHHHH1-3-39HHHHH1-3-40HHHHH1-3-41HHHHH1-3-42HHHHH1-3-43HHHHH1-3-44HHHHH
1-3-45 HHHHH1-3-46 HHHHH1-3-47 HHHHH1-3-48 HHHHH1-3-49 HHHHH1-3-50 HHHHH1-3-51 HHHHH1-3-52 HHHH H1-3-53 HHHH H1-3-54 HHHHH1-3-55 HHHH H
1-3-56 HHHH H1-3-57 HHHHH 1-3-58 HHHHH1-3-59 HHHHH 1-3-60 HHHH H1-3-61 HHHHH NH21-3-62 HHHHNH2 H1-3-63 HHHHH1-3-64 HHHHH1-3-65 HHHHH1-3-66 HHHHH
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1-3-122 HHHHH 1-3-123 HHHHH 1-3-124 HHHHH 1-3-125 HHHHH 1-3-126 HHHHH 1-3-127 HHHHH 1-3-128 HHHHH 1-3-129 HHHHH 1-3-130 HHHHH 1-3-131 HHHHH 1-3-132 HHHHH
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1-3-177 HHHH H1-3-178 HHHH H1-3-179 HHHH H1-3-180 HHHH H1-3-181 HHHH H1-3-182 HHHH H1-3-183 HHHH H1-3-184 HHHHH1-3-185 HHHH H1-3-186 HHHHH1-3-187 HHHH H
1-3-188 HHHH H1-3-189 HHHHH1-3-190 HHHH H1-3-191 HHHH H1-3-192 HHHHH1-3-193 HHHH H1-3-194 HHHH H1-3-195 HHHH H1-3-196 HHHH H1-3-197 HHHHH1-3-198 HHHH H
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1-3-288 HHHH H1-3-289 HHHHH1-3-290 HHHH H1-3-291 HHHH H1-3-292 HHHH H1-3-293 HHHH H1-3-294 HHHHH1-3-295 HHHH H1-3-296 HHHH H
《表1-4》X＝单键，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物编号R1 R2 R3 R4 R5 R6R71-4-1 HHHHH 1-4-2 HHHHH 1-4-3 HHHHH 1-4-4 HHHHH 1-4-5 HHHHH 1-4-6 HHHHH 1-4-7 HHHHH 1-4-8 HHHHH 1-4-9 HHHHH 1-4-10 HHHHH 1-4-11 HHHHH
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《表1-5》X＝单键，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物编号R1 R2 R3 R4 R5 R6 R71-5-1 HHHHCOOEtH1-5-2 HHHHCOOEtH1-5-3 HHHHCOOEtH1-5-4 HHHHCOOEtH1-5-5 HHHHCOOCH(Me)2 H1-5-6 HHHHCOOCH(Me)2 H1-5-7 HHHHCOOCH(Me)2 H1-5-8 HHHHCOOCH(Me)2 H1-5-9 HHHHCOOMeH1-5-10 HHHHCOOMeH1-5-11 HHHHCOOMeH
1-5-12 HHHHCOOMe H1-5-13 HH H HCOOMe H1-5-14 HMeH HCOOMe H1-5-15 HMeH HCOOMe H1-5-16 HMe HHCOOMe H1-5-17 HMe HCOOMeH H1-5-18 HMe HCOOMeH H1-5-19 HMe HCOOMeH H1-5-20 HHHHCOOH H1-5-21 HHHHCOOH H1-5-22 HHHHCOOH H1-5-23 HHHH H
1-5-24 HHHHH1-5-25 HHHH H1-5-26 HHHH H1-5-27 HHHH H1-5-28 HHHH H1-5-29 HHHHH1-5-30 HHHH H1-5-31 HHHH H1-5-32 HHHH H1-5-33 HHHH H1-5-34 HHHH H1-5-35 HHHH H
1-5-36 HHHH H1-5-37 HHHH H1-5-38 HHHHH1-5-39 HHHH H1-5-40 HHHHH1-5-41 HHHHH1-5-42 HHHH H1-5-43 HHHH H1-5-44 HHHH H1-5-45 HHHH H1-5-46 HHHH H1-5-47 HHHHH
1-5-48HHHH H1-5-49HHHH H1-5-50HHHH H1-5-51HHHH H1-5-52HHHH H1-5-53HHHHH1-5-54 HHHH H1-5-55 HHHH H1-5-56 HHHHH1-5-57 HHHH H1-5-58 HHHH H1-5-59 HHHH H
1-5-60 HHHH H1-5-61 HHHH H1-5-62 HHHHH1-5-63 HHHH H1-5-64 HHHH H1-5-65 HHHH H1-5-66 HHHHH1-5-67 HHHH H1-5-68 HHHH H1-5-69 HHHH H1-5-70 HHHH H1-5-71 HHHH H
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1-5-108 HHHH H1-5-109 HHHH H1-5-110 HHHH H1-5-111 HHHH H1-5-112 HHHH H1-5-113 HHHHH1-5-114 HHHH H1-5-115 HHHH H1-5-116 HHHH H1-5-117 HHHH H1-5-118 HHHH H1-5-119 HHHH H
1-5-120 HHHHH1-5-121 HHHHH1-5-122 HHHHH1-5-123 HHHH H1-5-124 HHHH H1-5-125 HHHH H1-5-126 HHHH H1-5-127 HHHH H1-5-128 HHHHH1-5-129 HHHHH1-5-130 HHHH H1-5-131 HHHH H
1-5-132 HHHH H1-5-133 HHHH H1-5-134 HHHHH1-5-135 HHHHH1-5-136 HHHHH1-5-137 HHHH H1-5-138 HHHH H1-5-139 HHHHH1-5-140 HHHH H1-5-141 HHHHH1-5-142 HHHH H1-5-143 HHHH H
1-5-144 HHHH H1-5-145 HHHHH1-5-146 HHHH H1-5-147 HHHH H1-5-148 HHHH H1-5-149 HHHH H1-5-150 HHHH H1-5-151 HHHH H1-5-152 HHHH H1-5-153 HHHH H1-5-154 HHHH H1-5-155 HHHHH
1-5-156 HHHH H1-5-157 HHHH H1-5-158 HHHH H1-5-159 HHHH H1-5-160 HHHH H1-5-161 HHHHH1-5-162 HHHHH1-5-163 HHHHH1-5-164 HHHH H1-5-165 HHHH H1-5-166 HHHH H1-5-167 HHHH H
1-5-168 HHHH H1-5-169HHHH H1-5-170 HHHH H1-5-171 HHHH H1-5-172 HHHHH1-5-173 HHHH H1-5-174 HHHH H1-5-175 HHHH H1-5-176 HHHH H1-5-177 HHHH H1-5-178 HHHH H1-5-179 HHHH H
1-5-180 HHHH H1-5-181 HHHH H1-5-182 HHHH H1-5-183 HHHH H1-5-184HHHHH1-5-185HHHH H1-5-186HHHH CN H1-5-187HHHHH1-5-188HHHHH1-5-189HHHH H1-5-190HHHH H1-5-191 HHHHH
1-5-192 HHHH H1-5-193 HHHH H1-5-194 HHHH H1-5-195 HHHH H1-5-196 HHHH H1-5-197 HHHHH1-5-198 HHHH H1-5-199 HHHH H1-5-200 HHHH H1-5-201 HHHH H1-5-202 HHHH H1-5-203 HHHH H
1-5-204 HHHH H1-5-205 HHHH H1-5-206 HHHH H1-5-207 HHHH H1-5-208 HHHH H1-5-209 HHHHH1-5-210 HHHH H1-5-211 HHHH H1-5-212 HHHH H1-5-213 HHHH H1-5-214HHHH H1-5-215HHHH H
1-5-216 HHHH H1-5-217 HHHH H1-5-218 HHHH H1-5-219HHHH H1-5-220HHHH H1-5-221HHHH H1-5-222HHHH H1-5-223HHHH H1-5-224HHHH H1-5-225HHHH H1-5-226HHHH H
《表1-6》X＝单键，q＝0，＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物编号R1R2 R3 R4R5 R6 R71-6-1 H Et H HHH1-6-2 Et Et H HHH1-6-3 CH2C6H5CH2C6H5 H HHH1-6-4 H CH2C6H5 H HHH1-6-5 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 H HHH1-6-6 H (CH2)5CH3 H HHH1-6-7 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 H HHH1-6-8 H (CH2)3C6H5 H HHH1-6-9 H CH2COOMeH HHH1-6-10 H (CH2)4COOEt H HHH
1-6-11 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-12 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-13 H (CH2)2COOH HHHH1-6-14 H (CH2)2CNHHHH1-6-15 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-16 H Et HHHH1-6-17 Et Et HHHH1-6-18 CH2C6H5 CH2C6H5HHHH1-6-19 H CH2C6H5HHHH1-6-20 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-21 H (CH2)5CH3 HHHH
1-6-22 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 HHHH1-6-23 H (CH2)3C6H5 HHHH1-6-24 H CH2COOMe HHHH1-6-25 H (CH2)4COOEtHHHH1-6-26 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-27 H (CH2)2CONH2HHHH1-6-28 H (CH2)2COOH HHHH1-6-29 H (CH2)2CN HHHH1-6-30 H (CH2)2COOEtHHHH1-6-31H EtHHHH1-6-32Et EtHHHH
1-6-33CH2C6H5CH2C6H5 HHHH1-6-34H CH2C6H5 HHHH1-6-35(CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-36H (CH2)5CH3 HHHH1-6-37(CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 HHHH1-6-38H (CH2)3C6H5 HHHH1-6-39H CH2COOMeHHHH1-6-40H (CH2)4COOEt HHHH1-6-41H (CH2)3NH2 HHHH1-6-42 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-43H (CH2)2COOH HHHH
1-6-44 H (CH2)2CN HHHH1-6-45 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-46 H EtHHHH1-6-47 Et EtHHHH1-6-48 CH2C6H5CH2C6H5 HHHH1-6-49 H CH2C6H5 HHHH1-6-50 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-51 H (CH2)5CH3 HHHH1-6-52 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5HHHH1-6-53 H (CH2)3C6H5HHHH1-6-64 H CH2COOMe HHHH
1-6-55 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-56 H (CH2)3NH2HHHH1-6-57 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-58 H (CH2)2COOH HHHH1-6-59 H (CH2)2CN HHHH1-6-60 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-61 H Et HHHH1-6-62 EtEt HHHH1-6-63 CH2C6H5 CH2C6H5 HHHH1-6-64 H CH2C6H5 HHHH1-6-65 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3HHHH
1-6-66 H (CH2)5CH3 HHHH1-6-67 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5HHHH1-6-68 H (CH2)3C6H5HHHH1-6-69 H CH2COOMe HHHH1-6-70 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-71 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-72 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-73 H (CH2)2COOHHHHH1-6-74 H (CH2)2CN HHHH1-6-75 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-76 H EtHHHH
1-6-77 Et EtHHHH1-6-78 CH2C6H5CH2C6H5 HHHH1-6-79 H CH2C6H5 HHHH1-6-80 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-81 H (CH2)5CH3 HHHH1-6-82 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5HHHH1-6-83 H (CH2)3C6H5HHHH1-6-84 H CH2COOMe HHHH1-6-85 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-86 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-87 H (CH2)2CONH2 HHHH
1-6-88 H (CH2)2COOH HHHH1-6-89 H (CH2)2CNHHHH1-6-90 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-91 H Et HHHH1-6-92 Et Et HHHH1-6-93 CH2C6H5CH2C6H5HHHH1-6-94 H CH2C6H5HHHH1-6-95 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-96 H (CH2)5CH3 HHHH1-6-97 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 HHHH1-6-98 H (CH2)3C6H5 HHHH
1-6-99 H CH2COOMe HHHH1-6-100 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-101 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-102 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-103 H (CH2)2COOHHHHH1-6-104 H (CH2)2CN HHHH1-6-105 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-106H EtHHHH1-6-107Et EtHHHH1-6-108CH2C6H5 CH2C6H5 HHHH1-6-109H CH2C6H5 HHHH
1-6-110 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3HHHH1-6-111 H (CH2)5CH3HHHH1-6-112 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 HHHH1-6-113 H (CH2)3C6H5 HHHH1-6-114 H CH2COOMe HHHH1-6-115 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-116 H (CH2)3NH2HHHH1-6-117 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-118 H (CH2)2COOH HHHH1-6-119 H (CH2)2CN HHHH1-6-120 H (CH2)2COOEt HHHH
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表2化合物编号2- R1-(CH2)p-- R2 R3 R4 R5 R6 R71 HHHHHH2 HHHCl HH3HHHHHH4HHHCl HH5HHHHHH6 HHHHHH7 HHHHHH8HHHHHH9 HHHHHH10 HHHHHH11HHHHHH12HHHHHH
13 HHHHHH14HHHHHH15HHHHHH16HHHHHH17HHHHHH18 HHHHHH19HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH24HHHHHH25 HHHHHH
26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30 HHHHHH31HHHHHH32 HHHHHH33 HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH36 HHHHHH37 HHHHHH38 HHHHHH
39HHHHHH40 HHHHHH41 HHHHHH42HHHHHH43 HHHHHH44HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47 HHHHHH48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51HHHHHH
52HHHHHH53HHHHHH54HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH
65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68 HHHHHH69 HHHHHH70 HHHHHH71 HHHHHH72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76 HHHHHH77HHHHHH
78 HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81 HHHHHH82HHHHHH83 HHHHHH84 HHHHHH85 HHHHHH86HHHHHH87 HHHHHH88 HHHHHH89 HHHHHH90 HHHHHH
91 HHHHHH92 HHHHHH93 HHHHHH94 HHHHHH95 HHHHHH96 HHHHHH97HHHHHH98 HHHHHH99 HHHHHH100HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH
103 HHHHHH104HHHHHH105HHHHHH106 HHHHHH107 HHHHHH108 HHHHHH109HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112HHHHHH113HHHHHH114HHHHHH115 HHHHHH
116 HHHHHH117 HHHHHH118 HHHHHH119 HHHHHH120 HHHHHH121 HHHHHH122 HHHHHH123 HHHHHH124 HHHHHH125 HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH
128 HHHHHH129 HHHHHH130 HHHHHH131 HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH
139 HHHHHH140 HHHHHH141 HHHHHH142 HHHHHH143HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147 HHHHHH148 HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH
151 HHHHHH152 HHHHHH153 HHHHHH154 HHHHHH155 HHHHHH156 HHHHHH157HHHHHH158 HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163 HHHHHH
164HHHHHH165 HHHHHH166HHHHHH167 HHHHHH168HHHHHH169HHHHHH170HHHHHH171HHHHHH172HHHHHH173HHHHHH174HHHHHH175HHHHHH176HHHHHH
177HHHHHH178 HHHHHH179 HHHHHH180 HHHHHH181 HHHHHH182 HHHHHH183 HHHHHH184 HHHHHH185 HHHHHH186 HHHCl HH187HHHCl HH188HHHCl HH189 HHHCl HH
190 HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193 HHHClHH194 HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199HHHClHH200HHHClHH201 HHCl H HH202 HHHOMe HH
203 HHH COOMeH H204 HHH HCl H205 HHH HCOOMe H206 HHH HH Cl207 HHH OCF3 H H208 HHCOOMe HH H209 HHH CF3 H H210 HHH Me H H211 HHH FH H212 HHH OH H H213 HHH NO2 H H214 HHH FF H215 HHF HH H
216 HHMeH H H217 HHH CNH H218 HHClH H H219 HHH OMe H H220 HHH COOMe H H221 HHH H Cl H222 HHH H COOMe H223 HHH H H Cl224 HHH OCF3 H H225 HHCOOMe H H H226 HHH CF3 H H227 HHH MeH H228 HHH F H H
229 HHClH H H230 HHH OMe H H231 HHH COOMe H H232 HHH H Cl H233 HHH H COOMe H234 HHH H H Cl235 HHH OCF3 H H236 HHCOOMe H H H237 HHHCF3H H238 HHHMe H H239 HHHF H H240 HHCl H H H241 HHHOMeH H
242 HHH COOMe HH243 HHH H ClH244 HHH H COOMe H245 HHH H H Cl246 HHH OCF3 H H247 HHCOOMe H H H248 HHH CF3 H H249 HHH MeH H250 HHH F H H251 HHH H H COOMe252 HHH H F H253 HHH H H F254 HHH H MeH
255 HHHHHMe256 HHOMe HHH257 HHHHOMe H258 HHHHHOMe259 HHCF3 HHH260 HHHHCF3 H261 HHHHHCF3262 HHOH HHH263 HHHHOH H264 HHHHHOH265 HHOCF3 HHH266 HHHHOCF3 H267 HHHHHOCF3
268 HHNO2HH H269 HHH HNO2H270 HHH HH NO2271 HHCN HH H272 HHH HCN H273 HHH HH CN274 HHBr HH H275 HHH Br H H276 HHH HBr H277 HHH HH Br278 HHCOOH HH H279 HHH COOH H H280 HHH HCOOH H
281 HHH H H COOH282HHNHCOMe H H H283HHH NHCOMe H H284HHH H NHCOMe H285HHH H H NHCOMe286HHSO2NH2 H H H287HHH SO2NH2 H H288 HHH H SO2NH2 H289HHH H H SO2NH2290HHMe Me H H291HHMe H Me H292HHH Me Me H293HHF F H H
294 HHF HF H295 HHH FF H296 HHClCl H H297 HHClHCl H298 HHH Cl Cl H299 HHMeFH H300 HHMeCl H H301 HHMeOH H H302 HHMeOMe H H303 HHF Me H H304 HHF Cl H H305 HHF OH H H306 HHF OMe H H
307 HHClMeHH308 HHClF HH309 HHClOHHH310 HHClOMe HH311 HHH H HCOOMe312 HHF H HH313 HHH H FH314 HHH H HF315 HHMeH HH316 HHH H Me H317 HHH H HMe318 HHOMe H HH319 HHH H OMe H
320 HHHHHOMe321 HHCF3 HHH322 HHHHCF3 H323 HHHHHCF3324 HHOH HHH325 HHHOH HH326 HHHHOH H327 HHHHHOH328 HHOCF3 HHH329 HHHHOCF3 H330 HHHHHOCF3331 HHNO2 HHH332 HHHNO2 HH
333 HHHHNO2 H334 HHHHHNO2335 HHCN HHH336 HHHCN HH337 HHHHCN H338 HHHHHCN339 HHBr HHH340 HHHBr HH341 HHHHBr H342 HHHHHBr343 HHCOOH HHH344 HHHCOOH HH345 HHHHCOOH H
346 HHH H H COOH347 HHNHCOMe H H H348 HHH NHCOMe H H349 HHH H NHCOMe H350 HHH H H NHCOMe351 HHSO2NH2 H H H352 HHH SO2NH2 H H353 HHH H SO2NH2 H354 HHH H H SO2NH2355 HHMe Me H H356 HHMe H Me H357 HHH Me Me H358 HHF F H H
359 HHFHFH360 HHHFFH361 HHCl Cl HH362 HHCl HCl H363 HHHCl Cl H364 HHMe FHH365 HHMe Cl HH366 HHMe OH HH367 HHMe OMe HH368 HHFMe HH369 HHFCl HH370 HHFOH HH371 HHFOMe HH
372 HHClMeHH373 HHClF HH374 HHClOHHH375 HHClOMe HH376 HHH H HCOOMe377 HHF H HH378 HHH H FH379 HHH H HF380 HHMeH HH381HHH H Me H382HHH H HMe383 HHOMe H HH384 HHH H OMe H
385 HHHH HOMe386 HHCF3 H HH387 HHHH CF3 H388 HHHH HCF3389 HHOH H HH390 HHHOHHH391 HHHH OH H392 HHHH HOH393 HHOCF3 H HH394 HHHH OCF3 H395 HHHH HOCF3396 HHNO2 H HH397 HHHNO2 HH
398 HHHHNO2 H399 HHHHH NO2400 HHCN HH H401 HHHCN H H402 HHHHCNH403 HHHHH CN404 HHBr HH H405 HHHBr H H406 HHHHBrH407 HHHHH Br408 HHCOOH HH H409 HHHCOOH H H410 HHHHCOOH H
411 HHH H H COOH412 HHNHCOMe H H H413 HHH NHCOMe H H414 HHH H NHCOMe H415 HHH H H NHCOMe416 HHSO2NH2 H H H4l7 HHH SO2NH2 H H418 HHH H SO2NH2 H419 HHH H H SO2NH2420 HHMe Me H H421 HHMe H Me H422 HHH Me Me H423 HHF F H H
424 HHFH FH425 HHHF FH426 HHCl ClHH427 HHCl H Cl H428 HHHClCl H429 HHMe F HH430 HHMe ClHH431 HHMe OHHH432 HHMe OMe HH433 HHFMeHH434 HHFClHH435 HHFOHHH436 HHFOMe HH
437 HHClMeH H438HHClF H H439 HHClOHH H440 HHClOMe H H441 HHClH H H442 HHH OMe H H443 HHH COOMe H H444 HHH H ClH445 HHH H COOMe H446 HHH H H Cl447 HHH OCF3 H H448 HHCOOMe H H H449 HHH CF3 H H
450 HHH Me H H451 HHH FH H452 HHH OH H H453 HHH NO2 H H454 HHH FF H455 HHF HH H456 HHMeHH H457 HHH CN H H458 HHClHH H459 HHHOMe H H460 HHHCOOMe H H461 HHHH ClH462 HHHH COOMe H
463 HHH HHCl464 HHH OCF3 HH465 HHCOOMe HHH466 HHH CF3 HH467 HHH Me HH468 HHH FHH469 HHH OH HH470 HHH NO2 HH471 HHH FFH472 HHF HHH473 HHMeHHH474 HHH CN HH475 HHClHHH
476 HHH OMe H H477 HHH COOMe H H478 HHH H ClH479 HHH H COOMe H480 HHH H H Cl481 HHH OCF3 H H482 HHCOOMe H H H483 HHH CF3 H H484 HHH MeH H485 HHH F H H486 HHH OHH H487 HHH NO2 H H488 HHH F F H
489 HHFHHH490 HHMe HHH491 HHHCN HH492HMe HHHH493HMe HHHH494HMe HHHH495 HMe HHHH496 HHHHHH497 HHFHHH498 HHCl HHH499 HHMe HHH500 HHEt HHH501 HHOMe HHH
502 HHOEt HHH503 HHCF3 HHH504 HHOCF3 HHH505 HHNO2 HHH506 HHNH2 HHH507 HHOHHHH508 HHCNHHH509 HHCOMe HHH510 HHCOOMe HHH511 HHH FHH512 HHH Cl HH513 HHH Me HH514 HHH Et HH
515 HHHOMe HH516 HHHOEt HH517 HHHCF3 HH518 HHHOCF3 HH519 HHHNO2 HH520 HHHNH2 HH521 HHHOHHH522 HHHCNHH523 HHHCOMe HH524 HHHCOOMe HH525 HHFF HH526 HHFClHH527 HHFMeHH
528 HHF Et HH529 HHF OMe HH530 HHF OEt HH531 HHF CF3 HH532 HHF OCF3HH533 HHClF HH534 HHClCl HH535 HHClMe HH536 HHClEt HH537 HHClOMe HH538 HHClOEt HH539 HHClCF3 HH540 HHClOCF3HH
541 HHMe F HH542 HHMe Cl HH543 HHMe Me HH544 HHMe Et HH545 HHMe OMeHH546 HHMe OEtHH547 HHMe CF3HH548 HHMe OCF3 HH549 HHOMeF HH550 HHOMeCl HH561 HHOMeMe HH552 HHOMeEt HH553 HHOMeOMeHH
554 HHOMe OEt HH555 HHOMe CF3 HH556 HHOMe OCF3 HH557 HHHH HH558 HHFH HH559 HHCl H HH560 HHMe H HH561 HHEt H HH562 HHOMe H HH563 HHHF HH564 HHHClHH565 HHHMeHH566 HHHEtHH
567 HHH OMe HH568 HHF F HH569 HHF ClHH570 HHF MeHH571 HHF EtHH572 HHF OMe HH573 HHClF HH574 HHClClHH575 HHClMeHH576 HHClEtHH577 HHClOMe HH578 HHMeF HH579 HHMeClHH
580 HHMe Me HH581 HHMe Et HH582 HHMe OMe HH583 HHEt FHH584 HHEt Cl HH585 HHEt Me HH586 HHEt Et HH587 HHEt OMe HH588 HHOMeFHH589 HHOMeCl HH590 HHOMeMe HH591 HHOMeEt HH592 HHOMeOMe HH
593 HHMe CNHH594 HHHCNMe H595 HHHCNHMe596 HHMe BrHH597 HHHBrMe H598 HHHBrHMe599 HHMe H FH600 HHMe H HF601 HHFH Me H602 HHFH HMe603 HHMe H HMe604 HHHOMe Me H605 HHHOHMe H
606 HHNH2 HHH607 HHHNH2 HH608 HHHHNH2 H609 HHEt HHH610 HHHEt HH611 HHHHEt H612 HHiPr HHH613 HHHiPr HH614 HHHHiPr H615 HHPh HHH616 HHHPh HH617 HHHHPh H618 HHOEt HHH
619 HHH OEt H H620 HHH H OEt H621 HHOiPr H H H622 HHH OiPr H H623 HHH H OiPr H624 HHOPh H H H625 HHH OPh H H626 HHH H OPh H627 HHSO2Me H H H628 HHH SO2Me H H629 HHH H SO2Me H630 HHSO2Et H H H631 HHH SO2Et H H
632 HHH H SO2Et H633 HHSO2iPr H H H634 HHH SO2iPr H H635 HHH H SO2iPr H636 HHSO2Ph H H H637 HHH SO2Ph H H638 HHH H SO2Ph H639 HHSO2Me Me H H640 HHSO2Me H Me H641 HHMe SO2Me H H642 HHH SO2Me Me H643 HHSO2Me F H H644 HHSO2Me H F H
645 HHF SO2MeH H646 HHH SO2MeF H647 HHSO2NMe2 HH H648 HHH SO2NMe2 H H649 HHH HSO2NMe2 H650 HHSO2Et2 HH H651 HHH SO2Et2 H H652 HHH HSO2Et2 H653 HHSO2NMe2 Me H H654 HHSO2NMe2 HMe H655 HHMe SO2NMe2 H H656 HHH SO2NMe2 Me H657 HHSO2NMe2 FH H
658 HHSO2NMe2 H F H659 HHF SO2NMe2 H H660 HHH SO2NMe2 F H661 HHNHCOEt H H H662 HHH NHCOEt H H663 HHH NHCOEt H664 HHNHCOiPr H H H665 HHH NHCOiPr H H666 HHH H NHCOiPr H667 HHMe CN H H668 HHH CN Me H669 HHH CN H Me670 HHMe Br H H
671 HHHBrMeH672 HHHBrH Me673 HHMe H F H674 HHMe H H F675 HHFH MeH676 HHFH H Me677 HHMe H H Me678 HHHOMe MeH679 HHHOHMeH680 HHNH2 H H H681 HHHNH2 H H682 HHHH NH2 H683 HHEt H H H
684 HHHEtHH685 HHHH Et H686 HHiPr H HH687 HHHiPr HH688 HHHH iPr H689 HHPh H HH690 HHHPhHH691 HHHH Ph H692 HHOEt H HH693 HHHOEt HH694 HHHH OEt H695 HHOiPr H HH696 HHHOiPr HH
697 HHH H OiPr H698 HHOPhH H H699 HHH OPhH H700 HHH H OPhH701 HHSO2Me H H H702 HHH SO2Me H H703 HHH H SO2Me H704 HHSO2Et H H H705 HHH SO2Et H H706 HHH H SO2Et H707 HHSO2iPr H H H708 HHH SO2iPr H H709 HHH H SO2iPr H
710 HHSO2Ph H H H711 HHH SO2Ph H H712 HHH H SO2Ph H713 HHSO2Me Me H H714 HHSO2Me H MeH715 HHMe SO2Me H H716 HHH SO2Me MeH717 HHSO2Me F H H718 HHSO2Me H F H719 HHF SO2Me H H720 HHH SO2Me F H721 HHSO2NMe2 H H H722 HHH SO2NMe2 H H
723 HHH H SO2NMe2 H724 HHSO2Et2 H H H725 HHH SO2Et2 H H726 HHH H SO2Et2 H727 HHSO2NMe2 Me H H728 HHSO2NMe2 H Me H729 HHMe SO2NMe2 H H730 HHH SO2NMe2 Me H731 HHSO2NMe2 F H H732 HHSO2NMe2 H F H733 HHF SO2NMe2 H H734 HHH SO2NMe2 F H735 HHNHCOEt H H H
736 HHH NHCOEt H H737 HHH H NHCOEt H738 HHNHCOiPr H H H739 HHH NHCOiPr H H740 HHH H NHCOiPr H741 HHF H H F742 HHF H H F
X＝-SO2-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表3化合物编号3-R1-(CH2)p--R2 R3 R4 R5 R6 R71HHHHHH2 HHHHHH3 HHHHHH4HHHHHH5 HHHMe HH6 HHHMe HH7 HHHMe HH8 HHHFHH9 HHHFHH10HHHFHH11HHHHHH
12 HHHCl HH13 HHHCl HH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18 HHHHHH19 HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH
24 HHHHHH25HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30HHHHHH31 HHHHHH32 HHHHHH33HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH
36 HHHHHH37HHHHHH38HHHHHH39HHHHHH40 HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44 HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47HHHHHH
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60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68 HHHHHH69 HHHHHH70 HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76HHHHHH77 HHHHHH78 HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81 HHHHHH82HHHHHH83HHHHHH
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96 HHHHHH97 HHHHHH98HHHHHH99HHHHHH100 HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH103HHHHHH104 HHHHHH105 HHHHHH106 HHHHHH
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119 HHHHHH120 HHHHHH121 HHHHHH122 HHHHHH123 HHHHHH124 HHHHHH125HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128 HHHHHH129 HHHHHH130 HHHHHH
131 HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH139 HHHHHH140 HHHHHH141HHHHHH142HHHHHH
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190HHHHHH191 HHHHHH192HHHCl HH193 HHHCl HH194 HHHCl HH195HHHCl HH196 HHHCl HH197 HHHCl HH198 HHHCl HH199HHHCl HH200 HHHCl HH201 HHHCl HH
202HHHClH H203 HHHClH H204 HHHClH H205 HHHClH H206 HHHClH H207HHCl H H H208 HHHOMe H H209 HHHCOOMe H H210 HHHH ClH211 HHHH COOMe H212 HHHH H Cl213HHHOCF3 H H
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238HHH OMe HH239 HHH COOMe HH240 HHHHCl H241 HHHH COOMe H242 HHHHHCl243 HHH OCF3 HH244 HH COOMe HHH245 HHH CF3 HH246 HHHOH HH247 HHH NO2 HH248 HHHFFH249HHFHHH
250 HHMe HHH251HHHCN HH252HHCl HHH253HHH OMe HH254HHH COOMe HH255 HHHHCl H256 HHHH COOMe H257HHHHHCl258HHH OCF3 HH259HH COOMe HHH260 HHH CF3 HH261 HHHMe HH
262HHHFHH263HHHOH HH264HHH NO2 HH265HHHFFH266HHFHHH267HHMe HHH268 HHHCN HH269 HHHHH COOMe270 HHHHFH271 HHHHHF272 HHHHMe H273 HHHHHMe
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286 HHNO2HH H287 HH H H NO2H288 HH H HHNO2289 HH CNHH H290 HH H HCNH291 HH H HH CN292 HH BrHH H293 HH H Br H H294 HH H HBrH295 HH H HH Br296 HHCOOH HH H297 HH HCOOH H H
298 HH H H COOH H299 HH H HH COOH300 HH NHCOMe HHH301 HH H NHCOMe HH302 HH H H NHCOMe H303 HH H HH NHCOMe304 HH SO2NH2 HHH305 HH H SO2NH2 HH306HH H H SO2NH2 H307HH H HH SO2NH2308HH MeMe HH309 HH MeHMe H
310 HHHMe Me H311 HHFFHH312 HHFHFH313 HHHFFH314 HHCl Cl HH315 HHCl HCl H316 HHHCl Cl H317 HHMe FHH318 HHMe Cl HH319 HHMe OH HH320 HHMe OMe HH321 HHFMe HH
322HHFClHH323HHFOHHH324 HHFOMe HH325 HHCl MeHH326 HHClFHH327 HHCl OHHH328 HHCl OMe HH329 HHH HH COOMe330 HHH HFH331 HHH HHF332 HHH HMe H333 HHH HHMe
334 HH OMe HHH335 HHHH OMe H336 HHHHH OMe337 HH CF3 HHH338 HHHH CF3 H339 HHHHH CF3340 HHOH HHH341 HHHHOH H342 HHHHHOH343 HH OCF3 HHH344 HHHH OCF3 H345 HHHHH OCF3
346 HH NO2 HHH347 HHHH NO2 H348 HHHHH NO2349 HHCN HHH350 HHHHCN H351 HHHHHCN352 HHBr HHH353 HHHBr HH354 HHHHBr H355 HHHHHBr356 HH COOH HHH357 HHH COOH HH
358HH H HCOOH H359HH H HH COOH360HH NHCOMe HH H361HH H NHCOMe H H362HH H H NHCOMe H363HH H HH NHCOMe364HH SO2NH2 HH H365HH H SO2NH2 H H366HH H H SO2NH2 H367 HH H HH SO2NH2368HH MeMe H H369HH MeHMeH
370HHHMe Me H371HHFFHH372 HHFHFH373 HHHFFH374HHCl Cl HH375HHCl HCl H376HHHCl Cl H377HHMe FHH378HHMe Cl HH379HHMe OH HH380HHMe OMe HH381 HHFMe HH
382 HHFClHH383 HHFOHHH384 HHF OMeHH385 HHCl MeHH386 HHCl F HH387 HHCl OHHH388 HHCl OMeHH389 HHHH H COOMe390 HHHH FH391 HHHH HF392 HHHH Me H393 HHHH HMe
394 HH OMeHHH395 HHH H OMe H396 HHH HH OMe397 HH CF3HHH398 HHH H CF3 H399 HHH HH CF3400 HHOHHHH401 HHH HOH H402 HHH HHOH403 HH OCF3 HHH404 HHH H OCF3 H405 HHH HH OCF3
406HH NO2 HHH407HHHH NO2 H408HHHHH NO2409HHCN HHH410HHHHCN H411HHHHHCN412 HHBr HHH413HHHBr HH414HHHHBr H415HHHHHBr416HH COOH HHH417HHH COOH HH
418 HHH HCOOHH419 HHH H HCOOH420 HH NHCOMe H H H421 HHH NHCOMe H H422 HHH HNHCOMe H423 HHH H H NHCOMe424 HH SO2NH2 H H H425 HHH SO2NH2 H H426 HHH H SO2NH2 H427 HHH H H SO2NH2428 HHMeMeH H429 HHMeH Me H
430 HHHMe Me H431 HHFFHH432 HHFHFH433 HHHFFH434 HHCl Cl HH435 HHCl HCl H436 HHHCl Cl H437 HHMe FHH438 HHMe Cl HH439 HHMe OH HH440 HHMe OMe HH441 HHFMe HH
442 HHFClHH443 HHFOHHH444 HHF OMeHH445 HHCl MeHH446 HHCl F HH447 HHCl OHHH448 HHCl OMeHH449 HHClHHH450 HHH OMeHH451 HHH COOMe HH452 HHH HCl H453 HHH H COOMe H
454 HHHHHCl455 HHH OCF3 HH456 HH COOMe HHH457 HHH CF3 HH458 HHHMe HH459 HHHFHH460 HHHOH HH461 HHH NO2 HH462 HHHFFH463 HHFHHH464 HHMe HHH465 HHHCN HH
466 HHClHHH467 HHHOMe HH468 HHH COOMe HH469 HHHH Cl H470 HHHH COOMe H471 HHHHHCl472 HHH OCF3 H H473 HH COOMe HH H474 HHH CF3 H H475 HHHMe H H476 HHHFH H477 HHHOH H H
478 HHH NO2HH479 HHHF FH480 HHFH HH481 HHMe H HH482 HHHCNHH483HHCl H HH484 HHH OMeHH485 HHH COOMe HH486 HHHH Cl H487 HHHH COOMe H488 HHHH HCl489 HHH OCF3 HH
490HH COOMe HHH491HH H CF3 HH492HH HMe HH493HH HFHH494HH HOH HH495HH H NO2 HH496HH HFFH497HH FHHH498HH Me HHH499HH HCN HH500 HMeHHHH501 HMeHHHH
502 HMe H HHH503 HMe H HHH504 HHH Et HH505 HHH Et HH506 HHH Et HH507 HHH Et HH508 HHH HHH509 HHF HHH510 HHClHHH511HHMeHHH512 HHEtHHH513 HH OMeHHH
514 HH OEt H HH515 HH CF3 H HH516 HH OCF3 H HH517 HH NO2 H HH518 HH NH2 H HH519HHOH H HH520 HHCN H HH521 HH COMe H HH522 HH COOMe H HH523 HHHF HH524 HHHClHH525 HHHMeHH
526 HHHEtHH527 HHHOMe HH528 HHHOEt HH529 HHHCF3 HH530 HHH OCF3 HH531 HHHNO2 HH532 HHHNH2 HH533 HHHOHHH534 HHHCNHH535 HHH COMe HH536 HHH COOMe HH537 HHFF HH
538 HHFClHH539 HHFMeHH540 HHFEtHH541 HHF OMeHH542 HHF OEtHH543 HHF CF3HH544 HHF OCF3 HH545 HHCl F HH546 HHCl ClHH547 HHCl MeHH548 HHCl EtHH549 HHCl OMeHH
550 HHCl OEt HH551 HHCl CF3 HH552 HHCl OCF3HH553 HHMeF HH554 HHMeCl HH555 HHMeMe HH556 HHMeEt HH557 HHMe OMe HH558 HHMe OEt HH559 HHMe CF3 HH560 HHMe OCF3HH561 HHOMe F HH
562 HHOMeClHH563 HHOMeMeHH564 HHOMeEtHH565 HHOMe OMeHH566 HHOMe OEtHH567 HHOMe CF3HH568 HHOMe OCF3 HH569 HH H H HH570 HH F H HH571 HH ClH HH572 HH MeH HH573 HH EtH HH
574 HH OMe HHH575 HHHFHH576 HHHCl HH577 HHHMe HH578 HHHEt HH579 HHH OMe HH580 HHFFHH581 HHFCl HH582 HHFMe HH583 HHFEt HH584 HHF OMe HH585 HHCl FHH
586 HHClClHH587 HHClMeHH588 HHClEtHH589 HHCl OMeHH590 HHMeF HH591 HHMeClHH592 HHMeMeHH593 HHMeEtHH594 HHMe OMeHH595 HHEtF HH596 HHEtClHH597 HHEtMeHH
598 HHEtEtHH599 HHEt OMeHH600HH OMeF HH601HH OMeClHH602HH OMeMeHH603HH OMeEtHH604 HH OMe OMeHH605HHMeCNHH606HHH CNMe H607HHH CNHMe608HHMeBrHH609 HHH BrMe H
610 HHHBrHMe611 HHMe H FH612 HHMe H HF613 HHFH Me H614 HHFH HMe615 HHMe H HMe616 HHH OMeMe H617 HHHOHMe H618 HH NH2 H HH6l9 HHH NH2HH620 HHHHNH2 H621 HHEt H HH
622 HHHEtHH623 HHHH Et H624 HH iPr H HH625 HHH iPrHH626 HHHHiPr H627 HHPh H HH628 HHHPhHH629 HHHH Ph H630 HH OEt H HH631 HHH OEtHH632 HHHHOEt H633 HH OiPr H HH
634 HHHOiPr HH635 HHH H OiPr H636 HH OPhHHH637 HHHOPh HH638 HHH H OPh H639 HH SO2Me HHH640 HHH SO2Me HH641 HHH H SO2Me H642 HH SO2Et HHH643 HHH SO2Et HH644 HHH H SO2Et H645 HH SO2iPr HHH
646HHH SO2iPr HH647HHH H SO2iPr H648HH SO2Ph H HH649HHH SO2PhHH650HHH H SO2Ph H651HH SO2Me Me HH652HH SO2Me H Me H653HHMe SO2MeHH654HHH SO2MeMe H655HH SO2Me F HH656 HH SO2Me H FH657HHF SO2Me HH
658HHH SO2Me FH659HH SO2NMe2 H HH660 HHHSO2NMe2HH661 HHH HSO2NMe2 H662 HH SO2Et2H HH663 HHHSO2Et2 HH664HHH HSO2Et2 H665HH SO2NMe2 Me HH666HH SO2NMe2 H Me H667HHMe SO2NMe2HH668HHHSO2NMe2Me H669HH SO2NMe2 F HH
670 HH SO2NMe2 H FH671 HHFSO2NMe2 HH672 HHHSO2NMe2 FH673 HH NHCOEtH HH674 HHHNHCOEtHH675 HHH H NHCOEt H676 HH NHCOiPr H HH677HHHNHCOiPr HH678HHH H NHCOiPr H679HHMe CN HH680HHH CN Me H681HHH CN HMe
682HHMe BrHH683HHHBrMe H684HHHBrHMe685 HHMe H FH686 HHMe H HF687HHFH Me H688HHFH HMe689HHMe H HMe690 HHH OMeMe H691HHHOHMe H692 HH NH2 H HH693HHH NH2HH
694 HHHH NH2 H695 HHEt HHH696 HHHEt HH697 HHHHEt H698 HH iPr HHH699 HHH iPr HH700 HHHH iPr H701 HHPh HHH702 HHHPh HH703 HHHHPh H704 HH OEt HHH705 HHH OEt HH
706 HH H HOEt H707 HHOiPrH HH708 HH HOiPrHH709 HH H H OiPr H710 HHOPh H HH711 HH H OPhHH712 HH H HOPh H713HH SO2MeH HH714 HH HSO2Me HH715 HH H H SO2Me H716 HH SO2EtH HH717 HH HSO2Et HH
718 HHH H SO2EtH719 HH SO2iPr H H H720 HHH SO2iPr H H721 HHH H SO2iPr H722 HH SO2Ph H H H723 HHH SO2PhH H724HHH HSO2Ph H725 HH SO2Me MeH H726 HH SO2Me H Me H727 HHMe SO2Me H H728 HHH SO2Me Me H729 HH SO2Me F H H
730 HHSO2Me H FH731 HH F SO2MeHH732 HH H SO2MeFH733 HH SO2NMe2 H HH734 HH H SO2NMe2 HH735 HH HH SO2NMe2 H736 HH SO2Et2 H HH737 HH H SO2Et2HH738 HH HH SO2Et2 H739 HH SO2NMe2Me HH740 HH SO2NMe2H Me H741 HH MeSO2NMe2 HH
742HHH SO2NMe2 Me H743HH SO2NMe2F HH744 HH SO2NMe2H FH745HHF SO2NMe2 HH746HHH SO2NMe2 FH747 HH NHCOEt H HH748HHH NHCOEtHH749HHHH NHCOEt H750HH NHCOiPrH HH751HHH NHCOiPr HH752HHHH NHCOiPr H753HHFH HF
754 HHFHHF
表4X＝-CH2-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物编号4- R1-(CH2)p--R2 R3 R4 R5 R6 R71 HHHHHH2 HHHHHH3 HHHHHH4 HHHHHH5 HHHHHH6 HHH OCF3 HH7 HHHCl HH8 HHHMe HH9 HHHFHH10 HHMe HHH11 HHHOH HH
12 HHHCl HH13 HHHCl HH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18 HHHHHH19 HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH
24HHHHHH25 HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30 HHHHHH31 HHHHHH32 HHHHHH33 HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH
36 HHHHHH37 HHHHHH38HHHHHH39 HHHHHH40HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44 HHHHHH45 HHHHHH46HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51 HHHHHH52 HHHHHH53 HHHHHH54 HHHHHH55 HHHHHH56 HHHHHH57HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68 HHHHHH69 HHHHHH70 HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76 HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81 HHHHHH82 HHHHHH83 HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86 HHHHHH87 HHHHHH88HHHHHH89 HHHHHH90 HHHHHH91 HHHHHH92HHHHHH93 HHHHHH94 HHHHHH95 HHHHHH
96 HHHHHH97HHHHHH98 HHHHHH99 HHHHHH100HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH103 HHHHHH104HHHHHH105 HHHHHH106 HHHHHH
107 HHHHHH108 HHHHHH109 HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112 HHHHHH113HHHHHH114 HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH117 HHHHHH118 HHHHHH
119 HHHHHH120 HHHHHH121HHHHHH122 HHHHHH123 HHHHHH124 HHHHHH125 HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128 HHHHHH129HHHHHH130 HHHHHH
131HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH139 HHHHHH140 HHHHHH141 HHHHHH142 HHHHHH
143 HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147 HHHHHH148 HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH151 HHHHHH152 HHHHHH153HHHHHH154 HHHHHH
155HHHHHH156 HHHHHH157 HHHHHH158HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163HHHHHH164HHHHHH165 HHHHHH166 HHHHHH
167 HHHHHH168 HHHHHH169 HHHHHH170 HHHHHH171 HHHHHH172 HHHHHH173 HHHHHH174 HHHHHH175 HHHHHH176 HHHHHH177 HHHHHH178 HHHHHH
179HHHHHH180HHHHHH181HHHHHH182HHHHHH183 HHHHHH184 HHHHHH185 HHHHHH186 HHHHHH187HHHHHH188HHHHHH189HHHHHH190HHHHHH
191 HHHH HH192 HHHClHH193 HHHClHH194 HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199HHHClHH200 HHHClHH201 HHHClHH202 HHHClHH
203 HHH Cl HH204 HHH Cl HH205 HHH Cl HH206 HHClHHH207 HHHOMe HH208 HHH COOMe HH209 HHH HCl H210 HHH H COOMe H211 HHH HHCl212 HH COOMe HHH213 HHHCF3 HH214HHHNO2 HH
215 HHHFFH216 HHFHHH217 HHHCN HH218 HHCl HHH219 HHH OMe HH220 HHH COOMe HH221 HHHHCl H222 HHHH COOMe H223 HHHHHCl224 HHH OCF3 HH225 HH COOMe HHH226 HHH CF3 HH
227 HHHMe HH228 HHHFHH229 HHHOH HH230 HHH NO2 HH231 HHHFFH232 HHFHHH233 HHMe HHH234 HHHCN HH235 HHCl HHH236 HHH OMe HH237 HHH COOMe HH238 HHHHCl H
239 HHHH COOMe H240 HHHHHCl241 HHH OCF3 HH242 HH COOMe HHH243 HHH CF3 HH244 HHHMe HH245 HHHFHH246 HHHOH HH247 HHH NO2 HH248 HHHFFH249 HHFHHH250 HHMe HHH
251 HHH CN HH252 HHClHHH253 HHHOMe HH254 HHH COOMe HH255 HHHH Cl H256 HHHH COOMe H257 HHHH HCl258 HHH OCF3 HH259 HH COOMe H HH260 HHH CF3HH261 HHHMeHH262 HHHF HH
263 HHHOHHH264 HHH NO2HH265 HHHF FH266 HHFH HH267 HHMe H HH268 HHHCNHH269 HHHH H COOMe270 HHHH FH271 HHHH HF272 HHHH Me H273HHHH HMe274 HH OMe H HH
275 HHHH OMe H276 HHHHH OMe277 HH CF3 HHH278 HHHH CF3 H279 HHHHH CF3280 HHOH HHH281 HHHHOH H282 HHHHHOH283 HH OCF3 HHH284 HHHH OCF3 H285 HHHHH OCF3286 HH NO2 HHH
287 HHH H NO2 H288 HHH H H NO2289 HHCN H H H290 HHH H CN H291 HHH H H CN292 HHBr H H H293 HHH Br H H294 HHH H Br H295 HHH H H Br296 HHCOOHH H H297 HHH COOHH H298 HHH H COOHH
299 HHH H H COOH300 HHNHCOMe H H H301 HHH NHCOMeH H302 HHH H NHCOMeH303 HHH H H NHCOMe304 HHSO2NH2 H H H305 HHH SO2NH2H H306 HHH H SO2NH2H307 HHH H H SO2NH2308 HHMe MeH H309 HHMe H MeH310 HHH MeMeH
311 HHF F HH312 HHF H FH313 HHH F FH314 HHClClHH315 HHClHClH316 HHHClClH317 HHMeF H H318 HHMeCl HH319 HHMeOHHH320 HHMe OMeHH321 HHFMe HH322 HHFCl HH
323 HHF OHHH324 HHF OMe HH325 HHClMeHH326 HHClF HH327 HHC1OHHH328 HHClOMe HH329 HHH H HCOOMe330 HHH H FH331 HHH H HF332 HHH H Me H333 HHH H HMe334 HHOMe H HH
335 HHH HOMeH336 HHH HH OMe337 HHCF3HH H338 HHH HCF3H339 HHH HH CF3340 HHOH HH H341 HHH HOH H342 HHH HH OH343 HHOCF3 HH H344 HHH HOCF3 H345 HHH HH OCF3346 HHNO2HH H
347HHH H NO2 H348 HHH H H NO2349 HHCNH H H350 HHH H CN H351HHH H H CN352HHBrH H H353HHH Br H H354HHH H Br H355HHH H H Br356HHCOOH H H H357HHH COOHH H358HHH H COOHH
359 HHH H H COOH360 HHNHCOMeH H H361 HHH NHCOMeH H362 HHH H NHCOMeH363 HHH H H NHCOMe364 HHSO2NH2H H H365 HHH SO2NH2H H366 HHH H SO2NH2H367 HHH H H SO2NH2368 HHMeMeH H369 HHMeH MeH370 HHH MeMeH
371 HHF F HH372 HHF H FH373 HHH F FH374 HHClCl HH375 HHClH Cl H376 HHH Cl Cl H377 HHMeF HH378 HHMeCl HH379 HHMeOH HH380 HHMeOMeHH381 HHF Me HH382 HHF Cl HH
383 HHF OHHH384 HHF OMe HH385 HHClMeHH386 HHClF HH387 HHClOHHH388 HHClOMe HH389 HHH H HCOOMe390 HHH H FH391 HHH H HF392 HHH H Me H393 HHH H HMe394 HHOMe H HH
395 HHH HOMeH396 HHH HH OMe397 HHCF3HH H398 HHH HCF3H399 HHH HH CF3400 HHOH HH H401 HHH HOH H402 HHH HH OH403 HHOCF3 HH H404 HHH HOCF3 H405 HHH HH OCF3406 HHNO2HH H
407 HHH H NO2 H408 HHH H H NO2409 HHCN H H H410 HHH H CN H411 HHH H H CN412 HHBr H H H413 HHH Br H H414 HHH H Br H415 HHH H H Br416 HHCOOHH H H417 HHH COOHH H418 HHH H COOHH
419 HHH H H COOH420 HHNHCOMeH H H421 HHH NHCOMeH H422 HHH H NHCOMeH423 HHH H H NHCOMe424 HHSO2NH2H H H425 HHH SO2NH2H H426 HHH H SO2NH2H427 HHH H H SO2NH2428 HHMeMeH H429 HHMeH MeH430 HHH MeMeH
431 HHF F HH432 HHF H FH433 HHH F FH434 HHClClHH435 HHClH Cl H436 HHH ClCl H437 HHMeF HH438 HHMeClHH439 HHMeOHHH440 HHMeOMe HH441 HHF MeHH442 HHF ClHH
443 HHF OH HH444 HHF OMe HH445 HHClMe HH446 HHClFHH447 HHClOH HH448 HHClOMe HH449 HHClHHH450 HHH OMe HH451 HHH COOMeHH452 HHH HCl H453 HHH HCOOMeH454 HHH HHCl
455 HHHOCF3HH456 HHCOOMeH HH457 HHHCF3 HH458 HHHMe HH459 HHHF HH460 HHHOH HH461 HHHNO2 HH462 HHHF FH463 HHFH HH464 HHMe H HH465 HHHCN HH466 HHCl H HH
467 HHHOMe HH468 HHHCOOMeHH469 HHHHCl H470 HHHHCOOMeH471 HHHHHCl472 HHHOCF3 HH473 HHCOOMeHHH474 HHHCF3 HH475 HHHMe HH476 HHHFHH477 HHHOH HH478 HHHNO2 HH
479 HHHFFH480 HHFHHH481 HHMe HHH482 HHHCN HH483HHCl HHH484HHHOMe HH485 HHHCOOMeHH486 HHHHCl H487 HHHHCOOMeH488 HHHHHCl489 HHHOCF3 HH490 HHCOOMeHHH
491HH H CF3HH492HH H Me HH493HH H F HH494HH H OH HH495HH H NO2HH496HH H F FH497HH F H HH498HH MeH HH499HH H CN HH500 HMeH H HH501 HMeH H HH502 HMeH H HH
503 HMeH HHH504 HH H HHH505 HH F HHH506 HH Cl HHH507 HH Me HHH508 HH Et HHH509 HH OMe HHH510 HH OEt HHH511 HH CF3 HHH512 HH OOF3HHH513 HH NO2 HHH514 HH NH2 HHH
515 HHOH H HH516 HHCN H HH517 HHCOMe H HH518 HHCOOMeH HH519 HHHF HH520 HHHCl HH521 HHHMe HH522 HHHEt HH523 HHHOMe HH524 HHHOEt HH525 HHHCF3 HH526 HHHOCF3HH
527 HHHNO2 HH528 HHHNH2 HH529 HHHOH HH530 HHHCN HH531 HHHCOMe HH532 HHHCOOMeHH533 HHFFHH534 HHFCl HH535 HHFMe HH536 HHFEt HH537 HHFOMe HH538 HHFOEt HH
539 HHF CF3 HH540 HHF OCF3HH541 HHClF HH542 HHClCl HH543 HHClMe HH544 HHClEt HH545 HHClOMe HH546 HHClOEt HH547 HHClCF3 HH548 HHClOCF3HH549 HHMeF HH550 HHMeCl HH
551 HHMe Me HH552 HHMe Et HH553 HHMe OMe HH554 HHMe OEt HH555 HHMe CF3 HH556 HHMe OCF3HH557 HHOMeF HH558 HHOMeCl HH559 HHOMeMe HH560 HHOMeEt HH561 HHOMeOMe HH562 HHOMeOEt HH
563 HHOMeCF3 HH564 HHOMeOCF3HH
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-S-表5化合物编号5- R1-(CH2)p-- R2 R3 R6 R71 HHHH2 HHHH3 HHHH4 HHHH5 HHHH6 HHHH7 HHHH8 HHHH9 HHHH10 HHHH11 HHHH
12HHHH13HHHH14 HHHH15HHHH16HHHH17HHHH18 HHHH19 HHHH20 HHHH21 HHHH22 HHHH23HHHH
24 HHHH25HHHH26 HHHH27 HHHH28 HHHH29 HHHH30HHHH31HHHH32 HHHH33 HHHH34 HHHH35 HHHH
36HHHH37HHHH38HHHH39HHHH40 HHHH41 HHHH42 HHHH43 HHHH44HHHH45 HHHH46 HHHH47 HHHH
48 HHHH49 HHHH50 HHHH51 HHHH52HHHH53HHHH54HHHH55 HHHH56 HHHH57 HHHH58HHHH59HHHH
60 HHHH61 HHHH62 HHHH63 HHHH64 HHHH65 HHHH66 HHHH67 HHHH68 HHHH69 HHHH70 HHHH71 HHHH
72 HHHH73 HHHH74HHHH75HHHH76 HHHH77 HHHH78 HHHH79 HHHH80 HHHH81 HHHH82 HHHH83 HHHH
84 HHHH85 HHHH86HHHH87 HHHH88 HHHH89 HHHH90 HHHH91 HHHH92 HHHH93HHHH94 HHHH
95 HHHH96 HHHH97 HHHH98HHHH99 HHHH100 HHHH101 HHHH102 HHHH103HHHH104 HHHH105 HHHH106 HHHH
107HHHH108 HHHH109 HHHH110 HHHH111 HHHH112 HHHH113 HHHH114 HHHH115 HHHH116 HHHH117HHHH118HHHH
119 HHHH120HHHH121HHHH122HHHH123 HHHH124HHHH125 HHHH126 HHHH127 HHHH128 HHHH129HHHH130 HHHH
131 HHHH132 HHHH133 HHHH134 HHHH135 HHHH136 HHHH137 HHHH138 HHHH139 HHHH140 HHHH141 HHHH142 HHHH
143 HHHH144 HHHH145 HHHH146 HHHH147HHHH148HHHH149 HHHH150 HHHH151 HHHH152 HHHH153 HHHH154 HHHH
155 HHHH156 HHHH157HHHH158 HHHH159 HHHH160 HHHH161 HHHH162 HHHH163 HHHH164 HHHH165 HHHH166 HHHH
167 HHHH168 HHHH169 HHHH170 HHHH171 HHHH172 HHHH173HHHH174HHHH175HHHH176HHHH177 HHHH178 HHHH
179 HHHH180 HHHH181HHHH182HHHH183HHHH184 HHHH185 HHHH186HHHH187 HHHH188 HHHH189HHHH190HHHH
191 HHHH192 HHHH193 HHHH194 HHHH195 HHHH196 HHHH197 HHHH198 HHHH199HHHH200HHHH201 HHCl H202 HHCOOMeH
203 HHOMe H204 HHOCF3 H205 HHCF3 H206 HHMe H207 HHFH208 HHNO2 H209 HHCN H210 HHOH H211 HHHH212 HHCl H213 HHCOOMeH214 HHOMe H
215 HHOCF3 H216 HHCF3 H217 HHMe H218 HHFH219 HHNO2 H220 HHCN H221 HHOH H222 HHHH223HHCl H224 HHCOOMeH225 HHOMe H226HHOCF3 H
227 HHCF3 H228 HHMe H229 HHFH230 HHNO2 H231 HHCN H232 HHOH H233 HHHH234 HHCl H235 HHCOOMeH236 HHOMe H237 HHOCF3 H238 HHCF3 H
239 HHMe H240 HHFH241 HHNO2 H242 HHCN H243 HHOH H244 HHHH245 HHCl H246 HHCOOMeH247 HHOMe H248 HHOCF3 H249 HHCF3 H250 HHMe H
251 HHFH252 HHNO2 H253 HHCN H254 HHOH H255 HHHH256 HHCl H257 HHCOOMeH258 HHOMe H259 HHOCF3 H260 HHCF3 H261 HHMe H262 HHFH
263 HHNO2 H264 HHCN H265 HHOH H266 HHHH267HHCl H268HHCOOMeH269 HHOMe H270 HHOCF3 H271 HHCF3 H272 HHMe H273 HHFH274 HHNO2 H
275 HHCNH276 HHOHH
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-N(R8)-表6化合物编号6- R1-(CH2)p--R2 R3 R6 R7 R81 HHHHMe2 HHHHMe3 HHHHMe4 HHHHMe5 HHHHMe6 HHHHMe7 HHHHMe8 HHHHMe9 HHHHMe10 HHHHMe11HHHHMe
12 HHHHMe13 HHHHMe14 HHHHMe15 HHHHMe16 HHHHMe17 HHHHMe18HHHHMe19 HHHHMe20 HHHHMe21 HHHHMe22 HHHHMe23 HHHHMe
24 HHHHMe25HHHHMe26 HHHHMe27 HHHHMe28 HHHHMe29 HHHHMe30 HHHHMe31HHHHMe32 HHHHMe33 HHHHMe34 HHHHMe35 HHHHMe
36HHHHMe37HHHHMe38 HHHHMe39HHHHMe40 HHHHMe41 HHHHMe42 HHHHMe43 HHHHMe44HHHHMe45 HHHHMe46 HHHHMe47 HHHHMe
48 HHHHMe49 HHHHMe50 HHHHMe51HHHHMe52HHHHMe53HHHHMe54HHHHMe55 HHHHMe56HHHHMe57 HHHHMe58HHHHMe59HHHHMe
60 HHHHMe61 HHHHMe62 HHHHMe63 HHHHMe64 HHHHMe65 HHHHMe66 HHHHMe67 HHHHMe68HHHHMe69 HHHHMe70 HHHHMe71 HHHHMe
72 HHHHMe73 HHHHMe74 HHHHMe75 HHHHMe76HHHHMe77HHHHMe78HHHHMe79 HHHHMe80 HHHHMe81HHHHMe82 HHHHMe83HHHHMe
84 HHHHMe85 HHHHMe86HHHHMe87 HHHHMe88 HHHHMe89 HHHHMe90 HHHHMe91 HHHHMe92 HHHHMe93HHHHMe94 HHHHMe
95 HHHHMe96 HHHHMe97 HHHHMe98HHHHMe99 HHHHMe100 HHHHMe101 HHHHMe102 HHHHMe103 HHHHMe104 HHHHMe105 HHHHMe106 HHHHMe
107HHHHMe108 HHHHMe109 HHHHMe110 HHHHMe111 HHHHMe112 HHHHMe113 HHHHMe114 HHHHMe115 HHHHMe116 HHHHMe117HHHHMe118HHHHMe
119 HHHHMe120HHHHMe121HHHHMe122HHHHMe123 HHHHMe124HHHHMe125 HHHHMe126 HHHHMe127 HHHHMe128HHHHMe129HHHHMe130 HHHHMe
131 HHHHMe132 HHHHMe133 HHHHMe134 HHHHMe135 HHHHMe136 HHHHMe137 HHHHMe138 HHHHMe139 HHHHMe140 HHHHMe141 HHHHMe
142 HHHHMe143 HHHHMe144 HHHHMe145 HHHHMe146HHHHMe147 HHHHMe148HHHHMe149 HHHHMe150 HHHHMe151 HHHHMe152 HHHHMe153HHHHMe
154 HHHHMe155 HHHHMe156 HHHHMe157 HHHHMe158 HHHHMe159 HHHHMe160 HHHHMe161 HHHHMe162 HHHHMe163 HHHHMe164 HHHHMe165 HHHHMe
166 HHHHMe167 HHHHMe168HHHHMe169HHHHMe170HHHHMe171HHHHMe172HHHHMe173HHHHMe174 HHHHMe175HHHHMe176HHHHMe177 HHHHMe
178 HHHHMe179 HHHHMe180 HHHHMe181HHHHMe182HHHHMe183HHHHMe184HHHHMe185 HHHHMe186 HHHHMe187 HHHHMe188 HHHHMe189HHHHMe
190 HHH HMe191 HHH HMe192 HHH HMe193 HHH HMe194HHH HMe195 HHH HMe196 HHH HMe197 HHH HMe198 HHH HMe199HHH HMe200HHH HMe201 HHClHMe
202 HHCOOMeHMe203 HHOMe HMe204 HHOCF3 HMe205 HHCF3 HMe206 HHMe HMe207 HHFHMe208 HHNO2 HMe209 HHCN HMe210 HHOH HMe211 HHHHMe212 HHCl HMe213 HHCOOMeHMe
214 HHOMe HMe215 HHOCF3 HMe216 HHCF3 HMe217 HHMe HMe218 HHFHMe219 HHNO2 HMe220 HHCN HMe221 HHOH HMe222 HHHHMe223 HHCl HMe224HHCOOMeHMe225 HHOMe HMe
226 HHOCF3 HMe227 HHCF3 HMe228 HHMe HMe229 HHFHMe230 HHNO2 HMe231 HHCN HMe232 HHOH HMe233 HHHHMe234 HHCl HMe235 HHCOOMeHMe236 HHOMe HMe237 HHOCF3 HMe
238 HHCF3 HMe239 HHMe HMe240 HHFHMe241 HHNO2 HMe242 HHCN HMe243 HHOH HMe244 HHHHMe245 HHCl HMe246 HHCOOMeHMe247 HHOMe HMe248 HHOCF3 HMe249 HHCF3 HMe
250 HHMe HMe251 HHFHMe252 HHNO2 HMe253 HHCN HMe254 HHOH HMe255 HHHHMe256 HHCl HMe257 HHCOOMeHMe258 HHOMe HMe259 HHOCF3 HMe260 HHCF3 HMe261 HHMe HMe
262 HHFHMe263 HHNO2 HMe264 HHCN HMe265 HHOH HMe266HHHHMe267HHCl HMe268HHCOOMeHMe269HHOMe HMe270HHOCF3 HMe271HHCF3 HMe272HHMe HMe273HHFHMe
274 HHNO2HMe275 HHCN HMe276 HHOH HMe
X＝-CO-，q＝1，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表7化合物编号7-R1-(CH2)p-R2 R3 R4 R5R6 R71 HHHH HH2 HHHClHH3HHHH HH4HHHClHH5HHHH HH6HHHH HH7 HHHH HH8HHHH HH9 HHHH HH10 HHHH HH11HHHH HH
12 HHHHHH13 HHHHHH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18HHHHHH19 HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH
24 HHHHHH25 HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30 HHHHHH31HHHHHH32HHHHHH33 HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH
36 HHHHHH37HHHHHH38HHHHHH39HHHHHH40 HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44 HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51HHHHHH52HHHHHH53HHHHHH54HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68HHHHHH69 HHHHHH70 HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76 HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79HHHHHH80 HHHHHH81HHHHHH82 HHHHHH83HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86HHHHHH87 HHHHHH88 HHHHHH89 HHHHHH90 HHHHHH91 HHHHHH92 HHHHHH93HHHHHH
94 HHHHHH95 HHHHHH96HHHHHH97HHHHHH98HHHHHH99HHHHHH100 HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH103 HHHHHH104 HHHHHH
105 HHHHHH106 HHHHHH107HHHHHH108 HHHHHH109 HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112 HHHHHH113 HHHHHH114 HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH
117 HHHHHH118HHHHHH119 HHHHHH120HHHHHH121HHHHHH122HHHHHH123 HHHHHH124HHHHHH125 HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128HHHHHH
129 HHHHHH130 HHHHHH131 HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH139 HHHHHH
140 HHHHHH141 HHHHHH142 HHHHHH143 HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147HHHHHH148HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH151 HHHHHH
152 HHHHHH153 HHHHHH154 HHHHHH155 HHHHHH156 HHHHHH157HHHHHH158 HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163 HHHHHH
164 HHHHHH165 HHHHHH166 HHHHHH167 HHHHHH168 HHHHHH169 HHHHHH170 HHHHHH171 HHHHHH172 HHHHHH173 HHHHHH174 HHHHHH175 HHHHHH
176HHHHHH177 HHHHHH178 HHHHHH179 HHHHHH180 HHHHHH181HHHHHH182HHHHHH183HHHHHH184HHHHHH185 HHHHHH186HHHCl HH187 HHHCl HH
188 HHHClHH189 HHHClHH190 HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193 HHHClHH194HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199 HHHClHH
200 HHHClH H201 HHCl H H H202HHHOMe H H203HHHCOOMe H H204HHHH ClH205HHHH COOMe H206HHHH H Cl207HHHOCF3 H H208HHCOOMeH H H209HHHCF3 H H210HHHMeH H211 HHHF H H
212 HHHOHH H213 HHHNO2 H H214 HHHF F H215 HHFH H H216 HHMe H H H217 HHHCNH H218 HHCl H H H219 HHHOMe H H220 HHHCOOMe H H221 HHHH ClH222 HHHH COOMe H223 HHHH H Cl
224 HHH OCF3 HH225 HHCOOMe H HH226 HHH CF3 HH227 HHH MeHH228 HHH F HH229 HHH OHHH230 HHH NO2 HH231 HHH F FH232 HHF H HH233 HHMe H HH234 HHH CNHH235 HHCl H HH
236 HHH OMeH H237 HHH COOMe H H238 HHH H ClH239 HHH H COOMe H240 HHH H H Cl241 HHH OCF3 H H242 HHCOOMe H H H243 HHH CF3H H244 HHH Me H H245 HHH F H H246 HHH OH H H247 HHH NO2H H
248 HHH F F H249 HHF H H H250 HHMeH H H251HHH CNH H252 HHClH H H253 HHH OMe H H254 HHH COOMe H H255 HHH H ClH256 HHH H COOMe H257 HHH H H Cl258 HHH OCF3 H H259 HHCOOMe H H H
260 HHHCF3 HH261 HHHMe HH262 HHHFHH263 HHHOH HH264 HHHNO2 HH265 HHHFFH266 HHFHHH267 HHMe HHH268 HHHCN HH269 HHHHHCOOMe270 HHHHFH271 HHHHHF
272 HHH H Me H273 HHH H H Me274 HHOMeH H H275 HHH H OMe H276 HHH H H OMe277 HHCF3H H H278 HHH H CF3 H279 HHH H H CF3280 HHOH H H H281 HHH H OH H282 HHH H H OH283 HHOCF3 H H H
284 HHH H OCF3 H285 HHH H H OCF3286 HHNO2H H H287 HHH H NO2H288 HHH H H NO2289 HHCN H H H290 HHH H CN H291 HHH H H CN292 HHBr H H H293 HHH Br H H294 HHH H Br H295 HHH H H Br
296HHCOOH H H H297HHH COOH H H298HHH H COOH H299HHH H H COOH300HHNHCOMeH H H301 HHH NHCOMeH H302 HHH H NHCOMeH303 HHH H H NHCOMe304HHSO2NH2H H H305HHH SO2NH2H H306HHH H SO2NH2H307HHH H H SO2NH2
308 HHMeMeH H309 HHMeH MeH310 HHH MeMeH311 HHF F H H312 HHF H F H313 HHH F F H314 HHClClH H315 HHClH ClH316 HHH ClClH317 HHMeF H H318 HHMeClH H319 HHMeOHH H
320 HHMeOMeH H321 HHF Me H H322 HHF Cl H H323 HHF OH H H324 HHF OMeH H325 HHClMe H H326 HHClF H H327 HHClOH H H328 HHClOMeH H329 HHH H H COOMe330 HHH H F H331 HHH H H F
332 HHH H Me H333 HHH H H Me334 HHOMeH H H335 HHH H OMeH336 HHH H H OMe337 HHCF3H H H338 HHH H CF3H339 HHH H H CF3340 HHOH H H H341 HHH H OH H342 HHH H H OH343 HHOCF3 H H H
344 HHHHOCF3H345 HHHHH OCF3346 HHNO2 HH H347 HHHHNO2 H348 HHHHH NO2349 HHCN HH H350 HHHHCN H351 HHHHH CN352 HHBr HH H353 HHHBr H H354 HHHHBr H355 HHHHH Br
356 HHCOOH HH H357 HHH COOH H H358 HHH HCOOH H359 HHH HH COOH360 HHNHCOMeHH H361 HHH NHCOMe H H362 HHH HNHCOMeH363 HHH HH NHCOMe364 HHSO2NH2HH H365 HHH SO2NH2 H H366 HHH HSO2NH2H367 HHH HH SO2NH2
368 HHMeMe H H369 HHMeH Me H370 HHH Me Me H371 HHF F H H372 HHF H F H373 HHH F F H374 HHClCl H H375 HHClH Cl H376 HHH Cl Cl H377 HHMeF H H378 HHMeCl H H379 HHMeOH H H
380 HHMeOMeH H381 HHF Me H H382 HHF Cl H H383 HHF OH H H384 HHF OMeH H385 HHClMe H H386 HHClF H H387 HHClOH H H388 HHClOMeH H389 HHH H H COOMe390 HHH H F H391HHH H H F
392 HHH H Me H393 HHH H H Me394 HHOMeH H H395 HHH H OMeH396 HHH H H OMe397 HHCF3H H H398 HHH H CF3H399 HHH H H CF3400 HHOH H H H401 HHH H OH H402 HHH H H OH403 HHOCF3 H H H
404 HHHH OCF3 H405 HHHH HOCF3406 HHNO2 H HH407 HHHH NO2 H408 HHHH HNO2409 HHCN H HH410 HHHH CN H411 HHHH HCN412 HHBr H HH413 HHHBr HH414 HHHH Br H415 HHHH HBr
416 HHCOOH HH H417 HHH COOH H H418 HHH HCOOH H419 HHH HH COOH420 HHNHCOMeHH H421 HHH NHCOMe H H422 HHH HNHCOMeH423 HHH HH NHCOMe424 HHSO2NH2HH H425 HHH SO2NH2 H H426 HHH HSO2NH2H427 HHH HH SO2NH2
428 HHMeMeH H429 HHMeH MeH430 HHH MeMeH431 HHF F H H432 HHF H F H433 HHH F F H434 HHClClH H435 HHClH ClH436 HHH ClClH437 HHMeF H H438 HHMeClH H439 HHMeOHH H
440 HHMeOMeHH441 HHF Me HH442 HHF Cl HH443 HHF OH HH444 HHF OMeHH445 HHClMe HH446 HHClF HH447 HHClOH HH448 HHClOMeHH449 HHClH HH450 HHH OMeHH451 HHH COOMe HH
452 HHHH ClH453 HHHH COOMe H454 HHHH H Cl455 HHHOCF3 H H456 HHCOOMeH H H457 HHHCF3 H H458 HHHMeH H459 HHHF H H460 HHHOHH H461 HHHNO2 H H462 HHHF F H463 HHFH H H
464 HHMeHHH465 HHH CN HH466 HHClHHH467 HHH OMe HH468 HHH COOMeHH469 HHH HCl H470 HHH HCOOMeH471 HHH HHCl472 HHH OCF3 HH473 HHCOOMe HHH474 HHH CF3 HH475 HHH Me HH
476 HHH F H H477 HHH OH H H478 HHH NO2H H479 HHH F F H480 HHF H H H481 HHMe H H H482 HHH CN H H483 HHCl H H H484 HHH OMeH H485 HHH COOMe H H486 HHH H Cl H467 HHH H COOMe H
488 HHHH H Cl489 HHHOCF3 H H490 HHCOOMeH H H491 HHHCF3 H H492 HHHMeH H493 HHHF H H494 HHHOHH H495 HHHNO2 H H496 HHHF F H497 HHFH H H498 HHMe H H H499 HHHCNH H
500HMeHHHH501 HMeHHHH502 HMeHHHH503 HMeHHHH504 HH HHHH505 HH FHHH506 HH Cl HHH507 HH Me HHH508 HH Et HHH509 HH OMe HHH510 HH OEt HHH511 HH CF3 HHH
512 HHOCF3H HH513 HHNO2 H HH514 HHNH2 H HH515 HHOH H HH516 HHCN H HH517 HHCOMeH HH518 HHCOOMe H HH519 HHH F HH520 HHH Cl HH521 HHH Me HH522 HHH Et HH523 HHH OMeHH
524 HHHOEt HH525 HHHCF3 HH526 HHHOCF3HH527 HHHNO2 HH528 HHHNH2 HH529 HHHOH HH530 HHHCN HH531 HHHCOMeHH532 HHHCOOMe HH533 HHFF HH534 HHFCl HH535 HHFMe HH
536 HHFEt HH537 HHFOMeHH538 HHFOEtHH539 HHFCF3HH540 HHFOCF3 HH541 HHCl F HH542 HHCl Cl HH543 HHCl Me HH544 HHCl Et HH545 HHCl OMeHH546 HHCl OEtHH547HHCl CF3HH
548 HH ClOCF3HH549 HH MeF HH550 HH MeCl HH551 HH MeMe HH552 HH MeEt HH553 HH MeOMe HH554 HH MeOEt HH555 HH MeCF3 HH556 HH MeOCF3HH557 HH OMe F HH558 HH OMe Cl HH559 HH OMe Me HH
560 HHOMeEt HH561 HHOMeOMeHH562 HHOMeOEtHH563 HHOMeCF3HH564 HHOMeOCF3 HH
X＝-CS-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表8化合物编号8-R1-(CH2)p--R2R3R4R5R6R71H H H H H H2H H H ClH H3H H H H H H4H H H ClH H5 H H H H H H6H H H H H H7H H H H H H8H H H H H H9 H H H H H H10 H H H H H H11 H H H H H H
12 HHHHHH13 HHHHHH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18 HHHHHH19 HHHHHH20HHHHHH21HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH
24HHHHHH25 HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29HHHHHH30HHHHHH31 HHHHHH32 HHHHHH33HHHHHH34 HHHHHH35HHHHHH
36HHHHHH37HHHHHH38HHHHHH39HHHHHH40HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51HHHHHH52HHHHHH53HHHHHH54HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68 HHHHHH69 HHHHHH70HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76 HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79HHHHHH80 HHHHHH81 HHHHHH82 HHHHHH83 HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86 HHHHHH87 HHHHHH88HHHHHH89 HHHHHH90HHHHHH91 HHHHHH92 HHHHHH93 HHHHHH
94HHHHHH95 HHHHHH96 HHHHHH97 HHHHHH98HHHHHH99 HHHHHH100 HHHHHH101 HHHHHH102HHHHHH103 HHHHHH104 HHHHHH
105 HHHHHH106HHHHHH107 HHHHHH108 HHHHHH109HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112HHHHHH113HHHHHH114HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH
117 HHHHHH118 HHHHHH119 HHHHHH120 HHHHHH121 HHHHHH122 HHHHHH123 HHHHHH124 HHHHHH125HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128 HHHHHH
129 HHHHHH130 HHHHHH131 HHHHHH132 HHHHHH133HHHHHH134HHHHHH135HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138HHHHHH139 HHHHHH
140 HHHHHH141 HHHHHH142 HHHHHH143 HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147 HHHHHH148HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH151 HHHHHH
152 HHHHHH153 HHHHHH154 HHHHHH155 HHHHHH156 HHHHHH157 HHHHHH158 HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163 HHHHHH
164HHHHHH165 HHHHHH166 HHHHHH167 HHHHHH168HHHHHH169 HHHHHH170HHHHHH171HHHHHH172HHHHHH173HHHHHH174HHHHHH175HHHHHH
176HHHHHH177 HHHHHH178 HHHHHH179 HHHHHH180 HHHHHH181HHHHHH182HHHHHH183HHHHHH184HHHHHH185HHHHHH186HHHCl HH187 HHHCl HH
188 HHHClHH189HHHClHH190HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193HHHClHH194 HHHClHH195 HHHClHH196HHHClHH197 HHHClHH198HHHClHH199 HHHClHH
200HHHCl HH201 HHCl HHH202 HHHOMe HH203 HHHCOOMeHH204 HHHHCl H205 HHHHCOOMeH206 HHHHHCl207 HHHOCF3 HH208 HHCOOMeHHH209 HHHCF3 HH210 HHHMe HH211 HHHFHH
212 HHHOH HH213 HHHNO2 HH214 HHHFFH215 HHFHHH216 HHMe HHH217 HHHCN HH218 HHCl HHH219 HHHOMe HH220 HHHCOOMeHH221 HHHHCl H222 HHHHCOOMeH223 HHHHHCl
224HHH OCF3 H H225HHCOOMe H H H226HHH CF3H H227HHH Me H H228HHH F H H229HHH OH H H230HHH NO2H H231 HHH F F H232HHF H H H233HHMe H H H234HHH CN H H235HHCl H H H
236 HHHOMe H H237 HHHCOOMeH H238 HHHHClH239 HHHHCOOMe H240 HHHHH Cl241 HHHOCF3 H H242 HHCOOMeHH H243 HHHCF3 H H244 HHHMe H H245 HHHFH H246 HHHOH H H247 HHHNO2 H H
248HHHFFH249 HHFHHH250 HHMe HHH251 HHHCN HH252 HHCl HHH253 HHHOMe HH254 HHHCOOMeHH255 HHHHCl H256 HHHHCOOMeH257 HHHHHCl258 HHHOCF3 HH259 HHCOOMeHHH
260 HHHCF3HH261 HHHMe HH262 HHHF HH263 HHHOH HH264 HHHNO2HH265 HHHF FH266 HHFH HH267 HHMe H HH268 HHHCN HH269 HHHH HCOOMe270 HHHH FH271 HHHH HF
272 HHH HMe H273 HHH HH Me274 HHOMeHH H275 HHH HOMeH276 HHH HH OMe277 HHCF3HH H278 HHH HCF3H279 HHH HH CF3280 HHOH HH H281 HHH HOH H282 HHH HH OH283 HHOCF3 HH H
284 HHHHOCF3H285 HHHHH OCF3286 HHNO2 HH H287 HHHHNO2 H288 HHHHH NO2289 HHCN HH H290 HHHHCN H291 HHHHH CN292 HHBr HH H293 HHHBr H H294 HHHHBr H295 HHHHH Br
296 HHCOOH HHH297 HHHCOOH HH298 HHHHCOOH H299 HHHHHCOOH300 HHNHCOMe HHH301 HHHNHCOMe HH302 HHHHNHCOMe H303 HHHHHNHCOMe304 HHSO2NH2 HHH305 HHHSO2NH2 HH306 HHHHSO2NH2 H307 HHHHHSO2NH2
308 HHMeMeH H309 HHMeH MeH310 HHH MeMeH311 HHF F H H312 HHF H F H313 HHH F F H314 HHClClH H315 HHClH ClH316 HHH ClClH317 HHMeF H H318 HHMeClH H319 HHMeOHH H
320 HHMe OMeHH321 HHFMe HH322 HHFCl HH323 HHFOH HH324 HHFOMeHH325 HHCl Me HH326 HHCl F HH327 HHCl OH HH328 HHCl OMeHH329 HHHH HCOOMe330 HHHH FH331 HHHH HF
332HHH HMeH333HHH HH Me334HHOMeHH H335HHH HOMe H336HHH HH OMe337 HHCF3HH H338HHH HCF3 H339HHH HH CF3340HHOH HH H341HHH HOHH342HHH HH OH343HHOCF3 HH H
344 HHHHOCF3H345 HHHHH OCF3346 HHNO2 HH H347 HHHHNO2 H348 HHHHH NO2349 HHCN HH H350 HHHHCN H351 HHHHH CN352 HHBr HH H353 HHHBr H H354 HHHHBr H355 HHHHH Br
356 HHCOOH H H H357 HHH COOHH H358 HHH H COOH H359 HHH H H COOH360 HHNHCOMeH H H361 HHH NHCOMe H H362 HHH H NHCOMeH363 HHH H H NHCOMe364 HHSO2NH2H H H365 HHH SO2NH2 H H366 HHH H SO2NH2H367 HHH H H SO2NH2
368 HHMeMeH H369 HHMeH MeH370 HHH MeMeH371 HHF F H H372 HHF H F H373 HHH F F H374 HHClClH H375 HHClH ClH376 HHH ClClH377 HHMeF H H378 HHMeClH H379 HHMeOHH H
380 HHMe OMe HH381 HHFMeHH382 HHFClHH383 HHFOHHH384 HHFOMe HH385 HHCl MeHH386 HHCl F HH387 HHCl OHHH388 HHCl OMe HH389 HHHH HCOOMe390 HHHH FH391 HHHH HF
392 HHH HMeH393 HHH HH Me394 HHOMeHH H395 HHH HOMe H396 HHH HH OMe397 HHCF3HH H398 HHH HCF3 H399 HHH HH CF3400 HHOH HH H401 HHH HOHH402 HHH HH OH403 HHOCF3 HH H
404 HHHHOCF3H405 HHHHH OCF3406 HHNO2 HH H407 HHHHNO2 H408 HHHHH NO2409 HHCN HH H410 HHHHCN H411 HHHHH CN412 HHBr HH H413 HHHBr H H414 HHHHBr H415 HHHHH Br
416 HHCOOHH HH417 HHH COOHHH418 HHH H COOH H419 HHH H HCOOH420 HHNHCOMe H HH421 HHH NHCOMe HH422 HHH H NHCOMe H423 HHH H HNHCOMe424 HHSO2NH2 H HH425 HHH SO2NH2 HH426 HHH H SO2NH2 H427 HHH H HSO2NH2
428 HHMeMeH H429 HHMeH MeH430 HHH MeMeH431 HHF F H H432 HHF H F H433 HHH F F H434 HHClClH H435 HHClH ClH436 HHH ClClH437 HHMeF H H438 HHMeClH H439 HHMeOHH H
440 HHMeOMeHH441 HHF Me HH442 HHF Cl HH443 HHF OH HH444 HHF OMeHH445 HHClMe HH448 HHClF HH447 HHClOH HH448 HHClOMeHH449 HHClH HH450 HHH OMeHH451 HHH COOMe HH
452 HHHHCl H453 HHHHCOOMeH454 HHHHHCl455 HHHOCF3 HH456 HHCOOMeHHH457 HHHCF3 HH458 HHHMe HH459 HHHFHH460 HHHOH HH461 HHHNO2 HH462 HHHFFH463 HHFHHH
464 HHMe HH H465 HHHCN H H466HHCl HH H467HHHOMe H H468HHHCOOMeH H469HHHHCl H470HHHHCOOMe H471HHHHH Cl472HHHOCF3 H H473HHCOOMeHH H474HHHCF3 H H475 HHHMe H H
476 HHHF H H477 HHHOHH H478 HHHNO2 H H479 HHHF F H480 HHFH H H481 HHMe H H H482 HHHCNH H483 HHCl H H H484HHHOMe H H485HHHCOOMe H H486HHHH ClH487HHHH COOMe H
488 HHHH HCl489 HHHOCF3HH490 HHCOOMeH HH491 HHHCF3 HH492 HHHMe HH493 HHHF HH494 HHHOH HH495 HHHNO2 HH496 HHHF FH497 HHFH HH498 HHMe H HH499 HHHCN HH
500 HMeHHHH501 HMeHHHH502 HMeHHHH503 H MeHHH H504 HH HHHH505 HHF HHH506 HHClHHH507 HHMeHHH508 HHEtHHH509 HHOMe HHH510 HHOEt HHH511 HHCF3 HHH
512 HHOCF3HHH513 HHNO2 HHH514 HHNH2 HHH515 HHOH HHH516 HHCN HHH517 HHCOMeHHH518 HHCOOMe HHH519 HHH FHH520 HHH Cl HH521 HHH Me HH522 HHH Et HH523 HHH OMe HH
524 H HHOEtHH525 H HHCF3HH526 H H HOCF3 HH527 HH HNO2HH528 HH HNH2HH529 HH HOH HH530 HH HCN HH531 HH HCOMe HH532 HH HCOOMe HH533 HH FF HH534 HH FCl HH535 HH FMe HH
536HHFEt HH537 HHFOMeHH538HHFOEtHH539HHFCF3HH540 HHFOCF3 HH541 HHCl F HH542HHCl Cl HH543 HHCl Me HH544HHCl Et HH545HHCl OMeHH546HHCl OEtHH547HHCl CF3HH
548HHClOCF3HH549HHMeF HH550HHMeCl HH551HHMeMe HH552HHMeEt HH553HHMeOMe HH554HHMeOEt HH555HHMeCF3 HH556HHMeOCF3HH557 HHOMe F HH558 HHOMe Cl HH559HHOMe Me HH
560 HHOMeEt HH561 HHOMeOMeHH562 HHOMeOEtHH563 HHOMeCF3HH564 HHOMeOCF3 HH
本发明还包括以上所提的吡啶化合物的药学上可接受的酸加成物。可提及的适合的酸的实例为无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和碳酸，或有机酸，如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸和甲酸。
本发明还包括环胺化合物的C1-C6烷基加成物，例如碘化1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{2-苯并咪唑基}氨基甲基]哌啶鎓。可提及的C1-C6烷基加成物的烷基部分的优选实例为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基，其中尤其优选甲基和乙基。可提及的铵阳离子的相反阴离子的优选实例为卤阴离子，如氟、氯、溴和碘。
本发明的式(I)代表的化合物可包含光学活性碳原子，因此包括外消旋形式和所有可能的光学活性形式。
当式(I)代表的化合物的R3是氢时，式(I)代表的结构不能与下式(II)代表的结构区别，式(I)和(II)代表相同的化合物。因此，当R3是氢时，本发明包括式(I)和式(II)两种结构。
式(I)代表的化合物可通过下述的任何通用制备方法制备。
<制备方法1>
在溶剂存在或不存在下，将下式(III)代表的化合物 (其中R2、R3、X、q、r、Y、R6和R7具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的下式(IV)代表的烷化剂处理R1-(CH2)p-Z (IV)
(其中R1和p具有式(I)中相同的定义，Z代表卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，生成式(I)代表的化合物。
可采用包含无机盐的碱(如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠)、胺(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)或者以聚合物为载体的碱(如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶))，顺利进行制备方法1的反应。
有时可通过加入碘化物(如碘化钾或碘化钠)加速制备方法1的反应。
式(III)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法2>
在溶剂存在或不存在下，将1当量的下式(V)代表的醛R1-(CH2)p-1-CHO(V)(其中R1和p具有式(I)中各自相同的定义)，用0.1-10当量的下式(III)代表的化合物处理，生成式(I)代表的化合物。
通常将制备方法2的反应称之为还原胺化反应，该反应通常可在具有含金属催化剂(如钯、铂、镍或铑)、氢化物复合物(如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)、用硼烷催化氢化或电解还原条件下进行。
<制备方法3>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(VI)代表的化合物 (其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的羧酸或其活性衍生物处理，生成式(I)代表的化合物。
羧酸的活性衍生物包含通常用于有机合成化学中的高活性羧酸衍生物，如酰卤、酸酐或混合酸酐。
制备方法3的反应可通过采用适量的脱水剂(如分子筛)和下列缩合剂顺利进行二环己基碳化二亚胺(DDC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基琥珀酰胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烷-2，3-二甲酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TNTU)、四氟硼酸O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)鏻(PyBrop)。
采用制备方法1指明的碱可顺利进行制备方法3的反应。
式(VI)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法4>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(VII)代表的化合物 (其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的胺处理，生成式(I)代表的化合物。
制备方法4的反应可通过采用适量的制备方法3中使用的相同的脱水剂、缩合剂或碱顺利进行。
式(VII)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法5>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(VIII)代表的化合物 (其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的下式(IX)代表的酸酐处理， (其中R3、q和r具有式(I)中相同的定义，X代表CO)，生成式(I)代表的化合物。
制备方法5的反应可通过采用制备方法1中指明的碱顺利进行。
式(VIII)和(IX)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法6>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(X)代表的化合物 (其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的下式(XI)代表的硫烷基或亚磺酰基化合物处理， (其中R3、X、q和r具有式(I)中相同的定义，s代表0或1)，生成式(I)代表的化合物。
制备方法6的反应可通过采用制备方法1中指明的碱、或适合的酸(盐酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸等)顺利进行。
式(X)和(XI)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
当制备方法1-6各自的化合物包含与在各自反应条件下使用的底物进行反应的官能团或者包含在有机合成化学中通常可逆性影响反应的官能团时，可将这些官能团用适当的已知的保护基进行保护，然后使之进行制备方法的反应，随后采用已知的步骤脱保护，得到式(I)化合物。
还可通过利用有机合成化学中通常使用的已知反应，例如烷基化反应、酰基化反应或还原反应，对制备方法1-6制备的化合物的(一或多个)取代基进一步转化，制备本发明化合物。
在制备方法1-6的各方法中，可利用卤代碳化合物(如二氯甲烷或氯仿)、芳烃(如苯或甲苯)、醚(如乙醚或四氢呋喃)、酯(如乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈)或醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)进行所述反应。
在制备方法1-6各方法中，反应温度范围在-78℃至+150℃之间，优选在0℃至100℃之间。反应完成后，可利用通常的分离和纯化方法，如浓缩、过滤、提取、固相萃取、重结晶或层析，分离式(I)代表的哌啶衍生物。然后通过常规方法将它们转化为药学上可接受的酸加成物或C1-C6烷基加成物。
可以使用治疗上有效剂量的式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物与药学上可接受的载体和/或稀释剂一起制备药用组合物，作为抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)与靶细胞上CCR3结合的药物、作为抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)与其靶细胞结合的生理学效应的活性的药物、以及作为预防和/或治疗据信与CCR3相关的疾病的药物。特别是，式(I)代表的4，4-哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物可通过口服或非肠道(如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内)进行给药。
口服给药的剂型可以是例如片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂、胶囊剂等。
片剂可通过常规方法，采用诸如赋形剂(如乳糖、淀粉或微晶纤维素)、粘合剂(如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解剂(如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠)模压制备。
丸剂、粉末剂或颗粒剂也可通过常规方法，采用以上所提及的赋形剂等模压制备。溶液剂和混悬剂可通过常规方法，采用诸如甘油酯(如三辛酸甘油酯或甘油三乙酸酯)和/或醇(如乙醇)形成。胶囊剂可通过将颗粒、粉末和/或溶液填充至明胶等制成的胶囊中制备。
皮下、肌内或静脉内给药的剂型包括水性溶液或非水性溶液形式的注射剂。水性溶液剂可以利用如生理盐水。非水性溶液剂可以利用如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油或油酸乙酯，必要时可添加防腐剂和/或稳定剂等。注射剂的灭菌可通过经捕菌过滤器适当地过滤或用添加的灭菌剂处理进行。
可提及的经皮给药的剂型的实例为软膏剂和霜剂，其中软膏剂可采用脂肪或油类(如蓖麻油或橄榄油)或凡士林形成，霜剂可通过常规方法，采用乳化剂(如脂肪油类或二甘醇)或山梨聚糖单脂肪酸酯形成。
可使用的供直肠内给药的剂型为常规的栓剂，如明胶软胶囊。
本发明的哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物的剂量将依据疾病的类型、给药的途径、患者的年龄和性别以及疾病的严重性而变化，但每个成人的通常剂量为每日1-500mg。
实施例现通过下列实施例更详细地说明本发明。但本发明并不限于这些实施例。实施例中涉及的化合物编号为表中作为优选实施例所列的化合物的指定的编号。这些实施例编号与那些实施例中制备的化合物的化合物编号对应。
C-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基]-甲胺的合成将4-氨基甲基-哌啶(10g)溶解于乙腈(250mL)中后，室温下加入3，4-二氯苄基氯(5.8g)和碳酸钾(5g)，在60℃下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，减压除去溶剂，得到的残留物经薄层硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝85/7/7)，得到C-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基]-甲胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量6g(75％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 273.2。
1-(2-氨基-苯基-3-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-硫脲的合成将C-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基]-甲胺(80mg)溶解于乙腈(2mL)中，然后在0℃下加入硫代羰基二咪唑(80mg)和咪唑(6mg)。室温下将混合物搅拌2小时30分钟，然后加入3-硝基-1，2-苯二胺(66mg)，将温度升至50℃，随后搅拌12小时。过滤反应混合物，减压除去溶剂，得到的残留物经薄层硅胶层析纯化(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝60/25/10/5)，得到1-(2-氨基-苯基-3-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-硫脲。经LC-MS鉴定该化合物。
得量75mg(61％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 423.1。
(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-胺的合成将甲醇(1ml)加入到1-(2-氨基-苯基-3-[1-(3，4-氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-硫脲(11mg，0.025mmol)中，然后在室温下，加入氧化汞红(II)(16mg，0.074mmol)和硫(0.3mg，0.0094mmol)，将混合物回流7小时。通过硅藻土过滤汞，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(己烷/二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝40/25/20/10/5)，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量8mg(83％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 389.1。
按参考实施例1-1-1、参考实施例1-1-2和实施例1-1-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-1-2至1-1-11号。结果见表9中所示。
表9
4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成将4-氨基甲基哌啶(5.00g，43.8mmol)溶解于甲苯(90mL)中后，加入苯甲醛(4.45mL，43.8mmol)，安装Dean-Stark集水器，将混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，分5次加入二碳酸二叔丁基酯(11.5mL，43.8mmol)，室温下将混合物搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，然后在冰浴中加入硫酸氢钾水溶液(1.0M，70mL，70mmol)，将混合物剧烈搅拌1小时。将该水溶液用乙醚(30ml×2)洗涤，加入2N氢氧化钠水溶液至水层，调节pH至约7。将该水溶液调节pH至约7，然后用乙酸乙酯(30mL×3)洗涤，向水层中加入2N氢氧化钠，调节pH至约12。然后将该水溶液调节pH至约12，用乙酸乙酯(50ml×4)进行提取，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥。然后减压浓缩，得到4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
得量6.49g(70％)。
4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成将4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.18g，14.8mmol)溶解于乙腈(20mL)中后，在冰浴中向其中滴加硫代羰基二咪唑(3.17g，17.8mmol)和咪唑(302mg，4.45mmol)的乙腈(30mL)混悬液。将温度升至室温，将混合物搅拌90分钟，向其中加入邻苯二胺(1.93g，17.8mmol)，在50℃下将混合物搅拌2小时。再加入二异丙基碳化二亚胺(3.4mL，22.2mmol)，在80℃下将混合物搅拌3小时。将混合物冷却，减压浓缩，然后溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤。然后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将浓缩的残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝19/1→二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝10/1/1)，得到4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
得量4.33g(89％)。
(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺的合成将4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.33g，13.1mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后在冰浴中分多次少量加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(33ml，131mmol)，室温下将混合物搅拌3小时。将反应混合物在冰浴上冷却，加入2N氢氧化钠水溶液调节pH至约11。向该水溶液中加入盐使饱和，将用1-丁醇(100mL×3)提取得到的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥的1-丁醇减压浓缩，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲胺。
得量3.0g(100％)。
(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-胺的合成将1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.26mmol)加入到(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺(20.0mg，0.09mmol)的二甲基甲酰胺-乙酸(10∶1)(1.0mL)溶液中，室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合液中加入甲醇(1.0mL)以悬浮反应物，搅拌1小时后，将该溶液通过SCX(Bond Elute SCX500MG阳离子交换树脂，Varian)。将该SCX用MeOH洗涤，然后用氯仿/甲醇(1/1)混合溶液洗涤，用2N氨-甲醇溶液进行洗脱。减压蒸馏溶剂，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量18mg(54％)，纯度86％，实测值ESI/MS m/e 374.2(M+1)。
按实施例1-2-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-2-2至1-2-169号。结果见表10中所示。
4-苯基丁醛的合成将分子筛MS4A(干燥剂，Wako Pure Chemical Industries的商品名)(451.5mg)加入到重铬酸吡啶鎓(451.5mg，1.20mmol)的二氯甲烷(3.33ml)溶液中，然后将混合物搅拌1小时。随后向该悬浮液中加入4-苯基丁醇(154μl，1.00mmol)，室温下将混合物搅拌1.5小时。将反应悬浮液用硅胶过滤，减压浓缩滤液，得到4-苯基丁醛。
得量38.45mg(26％)。
(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-4-基甲基]-胺的合成将乙酸(28.6μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(52.99mg，0.25mmol)加入到(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺(30.32mg，0.10mmol)与4-苯基丁醛(38.45mg)在二氯乙烷(1.0ml)和二甲基甲酰胺(0.5mL)混合溶液的混合溶液中，室温下将混合物搅拌过夜。将反应混悬液通过SCX(BondElute SCX500MG)，将该SCX用氯仿-甲醇(1∶1)混合溶液洗涤。接着用2N氨-甲醇溶液进行洗脱，然后减压蒸馏溶剂，得到残留物。残留物经制备型HPLC纯化，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-4-基甲基]-胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量19.44mg(54％)，纯度89.8％，实测值ESI/MS m/e 363.2(M+1)。
按实施例1-2-170中相同的方式，采用根据参考实施例1-2-4合成的醛原料，合成化合物1-2-171号。结果见表10中所示。
(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-胺的合成将无水乙腈(2ml)加入到(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺(20mg，0.09mmol)、碘化(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-三甲基铵(0.1mmol)和无水碳酸钾(5mg，0.11mmol)，将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅胶短柱，再经制备型HPLC纯化，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量5.66mg(13％)，纯度96.3％，实测值ESI/MS m/e 404.4(M+1)。
根据实施例1-2-172，由对应的卤化物或季铵卤化物，合成化合物1-2-173至1-2-180号。结果见表10中所示。
表10





4-[(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成将4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g)溶解于乙腈(100mL)中后，在0℃下加入硫代羰基二咪唑(2g)和咪唑(0.2g)。室温下将混合物搅拌2小时30分钟，加入3-硝基-1，2-苯二胺(2.1g)，将温度升至50℃，将混合物搅拌12小时。加入二异丙基碳化二亚胺(2.4g)，将混合物加热回流3小时30分钟，然后减压除去溶剂，得到的残留物经硅胶层析纯化(二氯甲烷/己烷＝7/3→1/0)，得到4-[(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量3.5g(100％)，纯度95％，实测值ESI/MS m/e 376.4(M+1)。
(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺的合成将4-[(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(13mg)溶解于甲醇(1mL)中，然后加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(1ml)，在60℃下将混合物搅拌1小时。减压蒸馏溶剂，向得到的残留物中加入氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷进行提取。减压蒸馏溶剂，得到(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量8mg(83％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 276.1(M+1)。
(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺的合成将1-萘甲醛(3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3mmol)加入到(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺(450mg，1mmol)的二甲基甲酰胺-乙酸(10∶1)(7mL)中，室温下将混合物搅拌过夜。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷进行提取。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/三乙胺＝100/0→98/2)，得到(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量500mg(100％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 394.0(M+1)。
4-氨基-2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯的合成将(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺(500mg)溶解于1，4-二氧六环(15mL)中，然后加入二碳酸二叔丁基酯(1g)，在50℃下，将混合物搅拌2小时。减压除去溶剂，将得到的残留物用己烷(5ml×5)洗涤。将残留物溶解于四氢呋喃(10ml)中，加入雷尼镍(500mg)，在氢气流、室温下，将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后减压蒸馏溶剂，得到4-氨基-2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量200mg(39％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 464.3(M+1)。
3-乙酰胺基-N-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-基}-丙酰胺的合成将4-氨基-2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(0.02mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中后，加入二异丙基碳化二亚胺(0.05mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.05mmol)和3-乙酰胺基丙酸(0.05mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合液中加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(1mL)，在50℃下搅拌1小时，减压除去溶剂，随后向得到的残留物中加入二氯甲烷和5N氢氧化钠水溶液，搅拌。将该有机层通过SCX(Bond Elute SCX500MG)，将该SCX用MeOH洗涤，用2N氨-甲醇溶液进行洗脱。然后减压蒸馏溶剂，得到3-乙酰胺基-N-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-基}-丙酰胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量0.4mg(4％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 499.3(M+1)。
按参考实施例1-3-1至1-3-4和实施例1-3-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-3-2至1-3-8号。结果见表11中所示。
N-(2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-丁酰胺的合成将4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(10mg，0.02mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中，然后加入三乙胺(5.6μl，0.04mmol)和丁酰氯(8.3μl，0.08mmol)，室温下将混合物搅拌1小时30分钟。向反应混合液中加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(1mL)，在50℃下搅拌2小时，减压除去溶剂，随后向得到的残留物中加入二氯甲烷和5N氢氧化钠水溶液，搅拌后，将有机层通过SCX(Bond Elute SCX500MG)。将该SCX用MeOH洗涤，用2N氨-甲醇溶液进行洗脱。减压蒸馏溶剂，得到N-(2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-丁酰胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量4.9mg(52％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 474.0(M+1)。
按参考实施例1-3-1至1-3-4中相同的方式，采用对应的原料，合成原料4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯。
按实施例1-3-9中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-3-10至1-3-56号。结果见表11中所示。
丙基-1-磺酸(2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺的合成将4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(10mg，0.02mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中，然后加入三乙胺(0.04mmol)和丙基-1-磺酰氯(0.08mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合液中加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(1mL)，在50℃下搅拌1小时，减压除去溶剂，向得到的残留物中加入二氯甲烷和5N氢氧化钠水溶液，搅拌后，将有机层通过SCX(Bond EluteSCX500MG)。将该SCX用MeOH洗涤，用2N氨-甲醇溶液进行洗脱。减压蒸馏溶剂，得到丙基-1-磺酸(2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量0.8mg(8％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 510.1(M+1)。
按实施例1-3-57中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-3-58号。结果见表11中所示。
1-(2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-3-乙基-脲的合成将4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(10mg，0.02mmol)溶解于乙腈(1ml)中，然后加入异氰酸乙酯(0.08mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合液中加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(1mL)后，在50℃下搅拌1小时，然后将反应混合物通过SCX(Bond Elute SCX500MG)。将该SCX用MeOH洗涤，用2N氨-甲醇溶液进行洗脱。减压蒸馏溶剂，得到1-(2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-3-乙基-脲。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.6mg(17％)，纯度96％，实测值ESI/MS m/e 475.1(M+1)。
按实施例1-3-59中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-3-60号。结果见表11中所示。
N2-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-2，4-二胺的合成将4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(10mg，0.02mmol)溶解于甲醇(1ml)中，然后加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(1mL)，在50℃下将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过SCX(Bond Elute SCX500MG)，将该SCX用MeOH洗涤，然后用2N氨-甲醇溶液进行洗脱。减压蒸馏溶剂，得到N2-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-2，4-二胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量6.5mg(80％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 404.1(M+1)。
按实施例1-3-61中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-3-62。结果见表11中所示。
表11


3-硝基邻苯二甲酸的合成将4-硝基异苯并呋喃(isobenzofuran)-1，3-二酮(20.0g，0.104mol)分多次少量加入到加热至50℃的氨水溶液(28％，28mL)中。搅拌30分钟后，将反应混合物在冰中冷却，过滤沉淀，干燥得到铵盐。将该盐悬浮于水(40ml)中，然后向其中滴加浓盐酸调节pH至约2。过滤沉淀的固体，干燥得到3-硝基邻苯二甲酸。经NMR鉴定该化合物。
得量12.3g(56％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ 8.28(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，8.25(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.8，7.6Hz)ppm。
2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成将氢氧化钾(4.27g，76.2mmol)溶解于水(22ml)中，冰冷却下滴加溴(0.463ml，9.50mmol)。加入3-硝基邻苯二甲酸(2.00g，9.52mmol)使完全溶解后，将混合物在60℃下搅拌3小时，然后在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物在冰中冷却，过滤橙色沉淀。然后将其溶解于20ml水中，滴加浓盐酸调节pH至4。在冰中冷却后，过滤黄色沉淀，干燥得到2-氨基-3-硝基苯甲酸。经NMR鉴定该化合物。
得量1.03g(59％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ8.33(1H，dd，J＝8.4，1.7Hz)，8.27(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.7，7.6Hz)ppm。
2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成将2-氨基-3-硝基苯甲酸(1.00g，5.49mmol)溶解于甲醇(40mL)中，然后加入硫酸(0.50ml)，将混合物加热回流2日。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至约9，将混合物减压浓缩至约10ml。加入水(20ml)，将混合物用乙酸乙酯(10ml×3)提取，将得到的有机层经无水硫酸镁干燥。然后减压浓缩，干燥生成的晶体，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。经NMR鉴定该化合物。
得量661.4mg(61％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.50(br)，8.37(1H，dd，J＝8.6，1.4Hz)，8.23(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.6，7.6Hz)，3.92(3H，s)ppm。
2，3-二氨基苯甲酸甲酯的合成将2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(661mg，3.37mmol)溶解于甲醇(30mL)中，然后在氮气流下加入10％钯-碳粉末(5mol％)，在氢气气氛下，将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩得到的滤液。残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到2，3-二氨基苯甲酸甲酯。经NMR鉴定该化合物。
得量517.2mg(92％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.46(1H，dd，J＝8.2Hz，1.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.2Hz，1.5Hz)，6.60(1H，t，J＝8.2Hz)，5.53(br)，3.87(3H，s)，3.35(br)ppm。
2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的合成将4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.29g，15.4mmol)溶解于乙腈(40mL)中后，将混合物在冰浴中冷却。向其中滴加入1，1-硫代羰基二咪唑(3.28g，18.4mmol)和咪唑(314mg，4.6mmol)的乙腈(30ml)溶液，将混合物搅拌2小时，同时使温度升至室温。向反应混合物中加入2，3-二氨基苯甲酸甲酯(3.07g，18.5mmol)，在50℃下搅拌过夜。然后加入二异丙基碳化二亚胺(2.84ml，18.5mmol)，在80℃下将混合物搅拌2小时。将减压浓缩反应混合物得到的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/2→乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝10/1/0.1)，得到2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量5.47g(94.1％)，[M+1]＝389.2。
2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的合成将2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(2.28g，5.87mmol)溶解于甲醇(3mL)中后，加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(10ml，40mmol)，然后在室温下将混合物搅拌过夜。滤出沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.19g(56.1％)，[M+1]＝289.2。
2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的合成将2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(20mg，0.055mmol)溶解于二甲亚砜-乙酸(10∶1)中，然后加入2-羟基-3，5-二氯苯甲醛(32.0mg，0.166mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(35.0mg，0.166mg)，在50℃下，将混合物搅拌2日。向反应混合液中加入甲醇(1mL)，搅拌1分钟，然后将其通过SCX固相萃取(Bond Elute SCX500MG)。产物再经制备型HPLC纯化，得到2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。得量10.1mg(39.3％)，纯度94.0％，[M+1]＝463.1。
按实施例1-4-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-4-2至1-4-9号。结果见表12中所示。
2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸的合成将2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(5.47g，14.1mmol)溶解于甲醇(60ml)中后，加入氢氧化锂水溶液(4mol/L，20ml，80mmol)，50℃下将混合物搅拌过夜。将反应混合液在冰浴中冷却，滴加6N盐酸(5ml)。在冰浴中继续搅拌1小时，同时逐渐滴加1N盐酸调节pH至约7.5。过滤沉淀，用乙酸乙酯和水洗涤。然后减压干燥，得到2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸。经LC-MS鉴定该化合物。
得量3.68g(69.7％)，[M+1]＝375.2。
4-{[4-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成将2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸(1.20g，3.20mmol)悬浮于二甲基甲酰胺和四氢呋喃(1∶1，20mL)的混合溶剂中，然后加入1-羟基苯并三唑一水合物(737mg，4.81mmol)和2-甲氧基乙胺(0.42ml，4.8mmol)。再加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.90g，6.40mmol)，然后在室温下将混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(150ml×3)进行提取，将有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。将减压浓缩得到的残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到4-{[4-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.30g(94.1％)，纯度[M+1]＝432.2。
2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺的合成将4-{[4-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.30g，3.01mmol)溶解于甲醇(1mL)中，加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(7.0ml，28.0mmol)，然后在50℃下将混合物搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，真空干燥得到2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.23g(100％)，纯度[M+1]＝332.2。
2-{[1-(5-氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺的合成将2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(20mg，0.049mmol)溶解于二甲基亚砜-乙酸(10∶1，0.50mL)中，然后加入2-羟基-5-氯苯甲醛(23mg，0.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0.15mmol)，在50℃下，将混合物搅拌2日。向反应混合液中加入甲醇(1mL)，搅拌1分钟，然后将该混合物通过SCX固相萃取(BondElute SCX500MG)纯化。产物再经制备型HPLC进一步纯化，得到2-{[1-(5-氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量9.4mg(40.6％)，纯度94.0％，[M+1]＝472.2。
按实施例1-4-10中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-4-11至1-4-17号。结果见表12中所示。
2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸的合成将2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(993mg，2.14mmol)悬浮于甲醇(10ml)中，加入氢氧化锂水溶液(4M，5.4ml，21.4mmol)。50℃下将反应混合物搅拌2小时，然后冷却至室温。滴加1N盐酸调节pH至约6.0。然后加入乙酸乙酯(1ml)，将混合物搅拌3小时，过滤沉淀，得到2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸。经LC-MS鉴定该化合物。
得量802.6mg(83.5％)，[M+1]＝449.1。
2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸异丙基酰胺的合成将2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸(30.0mg，0.0668mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(0.50mL)中。向其中加入1-羟基苯并三唑一水合物(30.6mg，0.200mmol)、异丙胺(11.8mg，0.200mmol)和二异丙基碳二亚胺(30.8μl，0.200mmol)的溶液后，在40℃下，将混合物搅拌过夜。向反应混合液中加入甲醇(2mL)，搅拌10分钟，然后将该反应混合物通过SCX(Bond EluteSCX500MG)，将该SCX用MeOH洗涤。用2N氨-甲醇溶液洗脱，然后减压蒸馏溶剂，得到残留物。残留物经制备型HPLC纯化，得到2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸异丙基酰胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量25.6mg(78.1％)，纯度97.3％，[M+1]＝490.1。
按实施例1-4-18中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-4-19至1-4-30号。结果见表12中所示。
表4(续)

得量1.547g(65％)，实测值ESI/MS m/e 181.1(M+1)。
按参考实施例1-5-1中相同的方式，采用对应的原料，还可合成下列化合物。
3，4-二氨基苯甲酸异丙基酯得量＝1.302g(49％)3，4-二氨基苯甲酸异丁基酯得量＝2.014g(72％)3，4-二氨基苯甲酸苄基酯得量＝0.331g(10％)3，4-二氨基苯甲酸环己基酯得量＝0.245g(8％)[参考实施例1-5-2]2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的合成将4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.394g，1.84mmol)溶解于乙腈(3ml)中。在0℃下，用3分钟滴加硫代羰基二咪唑(0.340g，1.91mmol)和咪唑(0.052g，0.77mmol)的乙腈(6ml)溶液。室温下将混合物搅拌1小时，向反应混合液中加入3，4-二氨基苯甲酸乙酯(0.371g，2.06mmol)。在50℃下，将混合物搅拌5.5小时。再加入二异丙基碳化二亚胺(0.32ml)，在50℃下，将混合物搅拌过夜。然后向得到的反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯进行提取(100ml)，将有机层用无水硫酸钠干燥过夜。滤出干燥剂，浓缩滤液，得到的浅棕色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝49/1→19/1)，得到2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯，为黄色无定型固体。
得量0.838g(％)，实测值ESI/MS m/e 403.2(M+1)。
2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的合成将2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯溶解于四氢呋喃(2ml)中后，加入4N氯化氢/1，4-二氧六环溶液(3ml)。由于生成沉淀，加入乙醇(5ml)溶解之，室温下将该溶液搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯，为红色无定型固体。经LC-MS鉴定该化合物。
得量0.942g(100％)，实测值ESI/MS m/e 303.1(M+1)。
2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的合成将3，5-二氯-2-羟基苯甲醛(0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.3mmol)加入到2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺-乙酸(10∶1)(1.0mL)溶液中，然后在室温下，将混合物搅拌过夜。向反应混合液中加入甲醇(1.0mL)以悬浮反应物，搅拌1小时，然后将该溶液通过SCX(Bond Elute SCX500MG)。将该SCX用MeOH洗涤，然后用氯仿/甲醇(1/1)的混合溶液洗涤，用0.5N氨-二氧六环溶液进行洗脱。减压蒸馏溶剂，得到的残留物经制备型HPLC纯化，得到2-{[1-(3，5-二氯-2-羟基苄基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.6mg(3.4％)，纯度98％，实测值ESI/MS m/e 477.1(M+1)。
按参考实施例1-5-1至1-5-3和实施例1-5-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-5-2至1-5-8号。结果见表13中所示。
3，4-二氨基苯甲酸甲酯的合成在0℃下，将亚硫酰氯(13.0ml，180mmol)慢慢滴加至3，4-二氨基苯甲酸(25.0g，164mmol)的甲醇(164mL)溶液中。室温下将混合物搅拌过夜，然后再在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，将得到的固体滤出，用甲醇洗涤。在60℃下减压干燥所有得到的固体，得到3，4-二氨基苯甲酸甲酯。经NMR鉴定该化合物。
得量31.16g(79％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)3.76(s，3H)，6.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.9，8.6Hz)，7.78(d，1H，J＝1.9Hz)。
按参考实施例1-5-4、参考实施例1-5-2、参考实施例1-5-3和实施例1-5-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-5-9至1-5-13号。结果见表13中所示。
4-甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(507.3mg，2.55mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，然后在冰浴中加入甲胺(2.0M四氢呋喃溶液，2.55ml，5.09mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，然后溶于乙酸乙酯(20ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。随后减压浓缩，将得到的残留物溶于甲胺-四氢呋喃溶液(2.0M，3ml)中，密封，将该溶液在50℃下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，然后溶于乙酸乙酯(30ml)中，将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。将干燥的产物减压浓缩，得到4-甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量540mg(100％)，[M+1]＝211.1。
3-氨基-4-甲氨基苯甲酸甲酯的合成将4-甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(540mg，2.5mmol)溶解于乙酸乙酯-甲醇(2∶1)(20mL)中，然后在氮气气氛下，向其中加入10％钯-碳粉末(5mol％)。在氢气气氛下，将混合物搅拌4小时，然后将反应混合物通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，得到3-氨基-4-甲氨基苯甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量441mg(100％)，[M+1]＝181.1。
按参考实施例1-5-5、参考实施例1-5-6、参考实施例1-5-2、参考实施例1-5-3和实施例1-5-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-5-14至1-5-16号。结果见表13中所示。
4-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成将4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.03g，5.25mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，然后加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1.0M四氢呋喃溶液，10.5ml，10.5mmol)，室温下将混合物搅拌15分钟。向其中滴加入二碳酸二丁基酯(1.44ml，6.30mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，室温下将混合物搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，向残留物中加入1N盐酸调节pH至约6。然后将混合物用乙酸乙酯(100ml×3)提取，将得到的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。将减压浓缩得到的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.11g(71.4％)，[M+1]＝297.1。
3-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯的合成将4-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.11g，3.75mmol)溶解于乙酸乙酯-甲醇(1∶1)(30mL)中。然后在氮气气氛下，向该水溶液中加入10％钯-碳粉末(200mg，5mol％)，在氢气气氛下，将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到3-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量924.1mg(92.3％)，[M+1]＝267.3。
4-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯磺酰胺基)-苯甲酸甲酯的合成将3-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯(817.3mg，3.07mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在冰浴中加入吡啶(0.373ml，4.60mmol)和2-硝基苯磺酰氯(815mg，3.68mmol)，室温下将混合物搅拌4小时。加入吡啶(0.050ml)和2-硝基苯磺酰氯(135mg)，继续搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，加入水(30ml)，然后用乙酸乙酯(20ml×3)进行提取。将得到的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压浓缩，然后将结晶的残留物悬浮于己烷-乙酸乙酯(4∶1)，过滤，干燥得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.23g(88.7％)。
4-叔丁氧基羰基氨基-3-[甲基-(2-硝基苯磺酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯的合成将4-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(1.23g，2.73mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在冰浴中加入碳酸钾(1.13g，8.16mmol)和碘甲烷(0.254ml，4.09mmol)，室温下将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(40ml×4)进行提取。将得到的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压浓缩，然后将结晶的残留物干燥，得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-[甲基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.41g(100％)。
4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氨基-苯甲酸甲酯的合成将4-叔丁氧基羰基氨基-3-[甲基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(1.41g，2.73mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在冰浴中加入碳酸钾(1.13g，8.16mmol)和苯硫酚(0.307ml，2.99mmol)，室温下将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(40ml×3)进行提取。将得到的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。将减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氨基-苯甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。得量794.3mg(62.7％)，[M+1]＝281.1。
4-氨基-3-甲基氨基苯甲酸甲酯的合成将4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氨基苯甲酸甲酯(794.3mg，2.83mmol)溶解于甲醇(7.0mL)中，然后在冰浴中加入4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液(3.54ml，14.3mmol)，室温下将混合物搅拌30分钟。再加入等量的4N氯化氢-1，4-二氧六环溶液。在40℃下将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(30ml×3)提取。将得到的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。将减压浓缩得到的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/2→1/1)，得到4-氨基-3-甲基氨基苯甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。得量342.7mg(67.2％)，[M+1]＝181.1。
按参考实施例1-5-7至1-5-12、参考实施例1-5-2、参考实施例1-5-3和实施例1-5-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-5-17至1-5-19号。结果见表13中所示。
2-{[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸的合成将2-{[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(3.2mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后加入4N氢氧化锂水溶液(5.4ml，21.4mmol)。将反应混合液在50℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。然后滴加1N盐酸调节pH至约6.0。向该水溶液中加入乙酸乙酯(1ml)，将混合物搅拌3小时，然后滤出沉淀，得到2-{[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.01g(79.9％)，纯度98.5％，[M+1]＝393.1。
按参考实施例1-5-20中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-5-21至1-5-22号。结果见表13中所示。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基)-酰胺的合成将2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(20.0mg，0.0480mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(22.0mg，0.145mmol)溶解于四氢呋喃-二甲基甲酰胺(1∶1，0.500m)中。然后向其中加入N，N-二甲基乙二胺(0.0160ml，0.145mmol)和N，N-二异丙基碳化二亚胺(0.0220ml，0.145mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合液中加入水(2ml)，然后搅拌10分钟，用乙酸乙酯进行提取(1ml×3)。得到的乙酸乙酯提取层经SCX固相提取纯化，然后经制备型HPLC纯化，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基)-酰胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量10.5mg(45.1％)，纯度100％，[M+1]＝485.4。
按实施例1-5-23中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-5-24和1-5-190号。结果见表13中所示。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1，5-二甲酸1-叔丁基酯5-甲酯的合成将2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1g，2.33mmol)溶解于1，4-二氧六环(25mL)中，然后加入二碳酸二叔丁基酯(1017mg，4.66mmol)，在80℃下将混合物搅拌11小时。减压蒸馏溶剂，得到的残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/TEA＝85/10/5)，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1，5-二甲酸1-叔丁基酯5-甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.1g(96％)，LC-MS(529.2m/z M+1)。
{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲醇的合成氮气流下，将2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1，5-二甲酸1-叔丁基酯5-甲酯(940mg，1.78mmol)溶解于无水四氢呋喃(18mL)中，在0℃下加入氢化铝锂(135mg，3.56mmol)，将混合物搅拌3小时。加入饱和硫酸钠水溶液，然后减压蒸馏溶剂。由于残留物中含有水，将其溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤，然后减压蒸馏溶剂，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/TEA＝90/5/5)，得到{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲醇。
得量822mg(91％)，纯度89.3％，LC-MS(401.2 m/z M+1)。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲醛的合成将1-羟基-1-氧代-1H-1λ5-苯并[d][1，2]碘杂环戊烯-3-酮(iodoxol-3-one)(846mg，3.02mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液加入到{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲醇(807mg，2.01mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中，室温下将混合物搅拌9小时。将反应混合物倒入冰水(200mL)中，在室温下搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯，继续剧烈搅拌10分钟进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺次洗涤后，将该混合物经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到的残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)。经制备型HPLC进一步纯化，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲醛。
得量34mg(4％)，纯度100％，LC-MS(399.2 m/z M+1)。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲腈的合成氮气流下，将2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲醛(2.7mg，0.0570mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(1mL)中后，加入盐酸羟胺(8mg，0.115mmol)和1滴6N盐酸，然后在80℃下将混合物搅拌2小时30分钟。随后加入2滴5N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯提取，然后再用二氯甲烷重复提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到残留物。向残留物中加入无水二甲基甲酰胺(1mL)和9滴4N氯化氢/1，4-二氧六环溶液，在100℃下将混合物搅拌12小时。用5N氢氧化钠水溶液中和，然后进行相同的提取步骤，得到的残留物经薄层硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝85/10/5)，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲腈。
得量29％，纯度99.3％，得量6.6mg。LC-MS(396.3 m/z M+1)。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成氮气流下，将2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1g，2.33mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)中，将混合液冷却至0℃。然后加入60％氢化钠(187mg，4.89mmol)，在0℃下将混合物搅拌72分钟。再加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(815.8mg，4.89mmol)，在0℃下将混合物搅拌30分钟，然后加入水。将该溶液用乙酸乙酯和二氯甲烷顺次提取，将各提取液用饱和盐水洗涤，然后合并，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂，得到的残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝2/3→3/2→1/0)，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量624mg(39％)，纯度95.1％，LC-MS(689.3 m/z M+1)。
[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇的合成氮气流下，将2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(624mg，0.91mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，在0℃下加入氢化铝锂(72.4mg，1.82mmol)，将混合物搅拌2小时。然后加入饱和硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯和二氯甲烷顺次进行提取，将各提取液用饱和盐水洗涤，然后合并，经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂，得到[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇。经LC-MS鉴定该化合物。
得量568mg(95％)，纯度89.4％，LC-MS(661.4 m/z M+1)。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛的合成将[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇(467mg，0.71mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液加入到297mg的1-羟基-1-氧代-1H-1λ5-苯并[d][1，2]碘杂环戊烯-3-酮(1.06mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液中，室温下将混合物搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水(200mL)中，在室温下搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯，继续剧烈搅拌10分钟进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺次洗涤后，将该混合物经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛。
得量475mg(100％)，纯度83.2％，LC-MS(659.3 m/z M+1)。
1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-醇的合成在氮气流下，将2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(86mg，0.131mmol)溶解于无水四氢呋喃(1.2mL)中，然后在0℃下加入溴化乙基镁(0.26ml，1M四氢呋喃溶液)，室温下将混合物搅拌13分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-醇。
得量92.5g(100％)，纯度88％，LC-MS(6893 m/z M+1)。
1-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-1-醇的合成将1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-醇(50mg，0.073mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化四丁基铵(0.5ml，1M四氢呋喃溶液)，然后在100℃下将混合物搅拌13小时。加入乙酸乙酯和水，然后将水层调节至pH 11，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到的残留物经薄层硅胶层析纯化(乙酸乙酯/甲醇＝4/1)。纯化的产物再经制备型HPLC纯化，得到1-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-1-醇。
得量1.08mg(3％)，纯度100％，LC-MS(429.2 m/z M+1)。
1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-酮的合成将1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-醇(72mg，0.10mmol)在二甲亚砜(1mL)中的溶液加入到1-羟基-1-氧代-1H-1λ5-苯并[d][1，2]iodoxol-3-酮(44mg，0.157mmol)的二甲亚砜(1mL)溶液中，室温下将混合物搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，在室温下搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯，继续剧烈搅拌10分钟进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺次洗涤，将该混合物经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-酮。
得量64mg(89％)，纯度92.8％，LC-MS(687.4 m/z M+1)。
1-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-1-酮的合成将1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-酮(32mg，0.047mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氟化四丁基铵(0.8ml，1.0M四氢呋喃溶液)和水(5μl)，然后在100℃下将混合物搅拌2小时30分钟。加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到的残留物经薄层硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇/TEA＝85/10/1)。纯化的产物再经制备型HPLC和薄层硅胶层析进一步纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/2)，得到1-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-1-酮。
得量2.04mg(10％)，纯度100％，LC-MS(427.2 m/z M+1)。
按实施例1-5-195中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-5-196和1-5-197号。结果见表13中所示。
表13






[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺的合成将(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-胺(20mg，0.05mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)中，加入乙基溴(0.075mmol)和氢化钠(0.1mmol)，室温下将混合物搅拌3小时30分钟。向反应混合液中加入冰和稀盐酸以悬浮反应物，将该溶液通过SCX(Bond EluteSCX500MG)。将该SCX用MeOH洗涤，然后用2N氨-甲醇溶液洗脱，减压蒸馏洗脱液。残留物经薄层硅胶层析纯化(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝60/25/10/5)，得到[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺和[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-乙基-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量5.8mg(28％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 417.0(M+1)。
按实施例1-6-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-6-2号，[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基甲基]-乙基-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺。
得量7.7mg(35％)，纯度100％，实测值ESI/MS m/e 445.1(M+1)。
按实施例1-6-1中相同的方式，采用对应的原料，合成化合物1-6-3至1-6-15号。结果见表14中所示。
表14

<喹唑啉酮衍生物的合成(1)> {1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲胺的合成将4-氨基甲基哌啶(13.7g，120mmol)溶解于乙腈(200mL)中，然后加入碳酸钾(11.057g，80mmol)和3，4-二氯苄基氯(7.818g，40mmol)，在60℃下将混合物搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物过滤，蒸馏溶剂。经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝90/5/5)，得到{1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量10.8g(定量)，M+1＝273.1。
N-{[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺的合成将{1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲胺(1325mg，4.84mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，然后加入FmocNCS(9-芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯(1498mg，5.32mmol)，室温下将该混合物搅拌过夜。反应完毕后，将反应混合物浓缩，然后经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝85/15)纯化，得到N-{[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量2624mg(98％)，M+1＝554.1。
氨基[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]甲烷-1-硫酮的合成将N-{[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(553mg，1mmol)溶解于DMF(4mL)中，然后加入哌啶(0.989ml，10mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)进行提取。将提取的有机层用水(100ml×2)和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩。经硅胶柱层析进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→4/1)，得到氨基[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]甲烷-1-硫酮。经LC-MS鉴定该化合物。
得量284mg(86％)，M+1＝332.0。
({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)(亚氨基甲硫基甲基)胺的合成将氨基[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]甲烷-1-硫酮(148mg，0.446mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，然后加入碘甲烷(71mg，0.491mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，将混合物浓缩，在干燥剂中减压干燥，得到({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)(亚氨基甲硫基甲基)胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量211mg(定量)，M+1＝346.1。
2-[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮的合成将({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)(亚氨基甲硫基甲基)胺(70mg，0.148mmol)和靛红酸酐(27mg，0.163mmol)溶解于DMF(1.5mL)中，80℃下将混合物搅拌2小时。加入2N氢氧化钠水溶液(1ml)悬浮反应物。加入水(15ml)，用乙酸乙酯(15ml×3)进行提取。将提取的有机层用水(50ml×2)和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩。经硅胶柱层析进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→4/1)，得到2-[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮。经LC-MS鉴定该化合物。
得量27mg(44％)，M+1＝417.1。
按实施例2-1中相同的方式，采用对应的反应物，合成化合物2-2和2-3号。结果见表15中所示。
<喹唑啉酮衍生物的合成(2)> 2-甲硫基氢化喹唑啉-4-酮的合成将2-巯基-4(3H)喹唑啉酮(25mmol，4.45g)溶解于水(100ml)和2NNaOH(1.1eq，14ml)的混合水溶液中后，加入MeI(1.1eq，1.72ml)，室温下将混合物搅拌2小时30分钟。反应完成后，过滤该混合物，加入180ml水洗涤，在干燥剂中进行干燥4小时。经LC-MS鉴定该化合物。定量收率，得量5.5g，M+1＝192.9。
2-({[1-(萘甲基)-4-哌啶基]甲基}氨基)氢化喹唑啉-4-酮的合成将[1-(萘甲基)-4-哌啶基]甲胺(4.4mmol，1122mg)溶解于DMA(15mL)中后，加入NEt3(1.5eq，920μl)和2-甲硫基氢化喹唑啉-4-酮(2eq，1690mg)。100℃下将混合物搅拌过夜。反应完成后，用乙酸乙酯(50ml×3)提取，用水(150ml×2)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，经柱层析进行纯化(Hex/AcOEt＝1/9，AcOEt×2)。经LC-MS鉴定该化合物。
得量159mg(10％)，M+1＝399.3。
<喹唑啉酮衍生物的合成(3)> 氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐的合成[参考实施例2-6]1-Boc-4-氨基甲基哌啶的制备将4-氨基甲基哌啶(10.0g，87.6mmol)溶解于甲苯(175mL)中，然后加入苯甲醛(8.90mL，87.6mmol)，安装Dean-Stark集水器，将混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用1小时时间分4次加入二碳酸二叔丁基酯(20.1mL，87.6mmol)，将混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，然后向在冰浴中的所得到的残留物中加入硫酸氢钾水溶液(1.0M，140mL，140mmol)，将混合物搅拌2小时。将该水溶液用乙醚(100ml)洗涤，加入1N氢氧化钠水溶液调节pH至约7。将该水溶液用乙酸乙酯(200mL)洗涤，然后加入1N氢氧化钠水溶液调节pH至约12，用乙酸乙酯(100ml×3)进行提取。将得到的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后真空干燥。经LC-MS鉴定该化合物。
得量16.04g(85％)，M+23＝237.1。
[({[芴-9-基甲氧基]羰基氨基}硫代甲基)氨基]甲基]哌啶甲酸叔丁基酯的合成将1-Boc-4-氨基甲基哌啶(2140mg，10mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)中，然后加入FmocNCS(3091mg，11mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物浓缩，然后经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝85/15→4/1)，得到[({[芴-9-基甲氧基]羰基氨基}硫代甲基)氨基]甲基]哌啶甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量4445mg(90％)，M+1＝496.2。
4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成将[({[芴-9-基甲氧基]羰基氨基}硫代甲基)氨基]甲基]哌啶甲酸叔丁基酯(2000mg，4.04mmol)溶解于DMF(20mL)中后，加入哌啶(7.99ml，80.8mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)进行提取。将提取的有机层用水(300ml×2)和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经硅胶柱层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)，得到4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1075mg(98％)，M+1＝274.1。
4-{[(亚氨基甲硫基甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯氢碘酸盐的合成将4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯(1075mg，3.94mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，加入碘甲烷(616mg，4.33mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，浓缩混合物，在干燥剂中减压干燥，得到4-{[(亚氨基甲硫基甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯氢碘酸盐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1597mg(98％)，M+1＝288.1。
4-{[(4-氧代氢化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成将4-{[(亚氨基甲硫基甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯氢碘酸盐(1722mg，4.15mmol)溶解于DMF(20mL)中，加入三乙胺(0.868ml，6.23mmol)和靛红酸酐(2029mg，12.45mmol)，80℃下将混合物搅拌2小时。加入2N氢氧化钠水溶液(10ml)以混悬该反应物。然后加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)进行提取。将提取的有机层用水(100ml×2)和饱和盐水顺次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经硅胶柱层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)，得到4-{[(4-氧代氢化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量685mg(46％)，M+1＝359.1。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐的合成将4-{[(4-氧代氢化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯(685mg，1.91mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入4N盐酸二氧六环溶液(5ml)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，浓缩混合物，在干燥剂中减压干燥，得到2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量581mg(定量)，M+1＝259.1。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮的合成[参考实施例2-12](1-苄基-4-哌啶基)甲胺的合成将4-氨基甲基哌啶(5.754ml，50mmol)溶解于乙腈(200mL)中，加入碳酸钾(13.82g，100mmol)和苄基氯(17.13g，150mmol)，将混合物在60℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物过滤，蒸除溶剂。采用展开(developing)溶剂(CH2Cl2/MeOH/NEt3＝90/5/5)经硅胶柱层析纯化，得到(1-苄基-4-哌啶基)甲胺。经LC-MS鉴定该化合物。
得量9.277g(91％)，M+1＝205.2。
2-({[1-苄基-4-哌啶基]甲基}氨基)氢化喹唑啉-4-酮的合成按参考实施例2-7(得量84％)、2-8(得量73％)、2-9(定量收率)和2-10(得量73％)相同的方法，采用(1-苄基-4-哌啶基)甲胺合成2-({[1-苄基-4-哌啶基]甲基}氨基)氢化喹唑啉-4-酮。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮的合成将2-({[1-苄基-4-哌啶基]甲基}氨基)氢化喹唑啉-4-酮(880mg，2.53mmol)溶解于甲醇(80mL)中后，进行氮取代。加入氢氧化钯(100mg)，在60℃、氢气气氛下，将混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，进行氮取代，通过硅藻土进行过滤。减压浓缩滤液，得到2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮。经LC-MS鉴定该化合物。
得量588mg(86％)，M+1＝259.1。
2-[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮的合成将2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐(0.1mmol，33mg，参考实施例2-11)或2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮(0.1mmol)溶解于DMF/乙酸(10/1，1mL)中，然后加入2-氯苯甲醛(0.3mmol，0.034ml)和NaBH(OAc)3(03mmol，64mg)，室温下将混合物搅拌过夜。然后，加入1ml MeOH混悬反应物。随后将反应混合物倒入SCX(Bond Elute SCX500MG)中。用氯仿/甲醇(＝1/1，5ml×2)洗涤，用5ml 2N NH3/MeOH溶液洗脱。采用离心浓缩器蒸馏除去溶剂，得到2-[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮。
得量15mg(39％)，纯度92-96％M+1＝383.1。
按实施例2-5中相同的方式，采用对应的反应物，合成化合物2-6至2-30号和化合物2-186至2-200号。结果见表15中所示。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐类似物的合成[参考实施例2-15]2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸的合成将2-氨基-5-碘苯甲酸(4mmol，1052mg)溶解于DMF(10mL)和甲醇(5ml)中，然后加入NEt3(3eq，1.67ml)。之后加入乙酸钯(0.1eq，90mg)和dppp(0.1eq，165mg)，进行一氧化碳取代，在80℃下将混合物搅拌5小时。反应完成后，加入乙酸(2.5ml)以悬浮反应物。加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)进行提取。将有机层用水(100ml×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩后，用展开溶剂(Hex/AcOEt＝4/1→1/1)经硅胶层析进行纯化，得到2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸。经LC-MS鉴定该化合物。
得量618mg(79％)，M+1＝196.0。
<取代的靛红酸酐的合成(1)> 2-(Boc)氨基-6-氯苯甲酸的合成将2-氨基-6-氯苯甲酸(1.13g，6.59mmol)溶解于THF(5.0mL)中，然后滴加入双三甲基甲硅烷基氨化钠/1.0M的THF溶液(19.8mL，19.8mmol)。将混合物搅拌15分钟后，滴加入(Boc)2O(1.82mL，7.91mmol)的THF(2.0mL)溶液。将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水(20ml)和1N盐酸(约25mL)，调节pH至约4。然后用乙酸乙酯(40ml×3)提取，将得到的有机层用水(50ml×2)和饱和盐水(50mL)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。将干燥的产物减压浓缩，得到浓缩残留物，然后经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝95∶5∶1)，得到2-(Boc)氨基-6-氯苯甲酸。经LC-MS和NMR鉴定该化合物。
得量1.62g(90％)，M+23＝294.0。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.40(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，t，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，1.52(9H，s)ppm。
按参考实施例2-16中相同的方式，采用对应的反应物，合成下列中间体。
2-(Boc)氨基-3-氯苯甲酸得量＝3.58g(70％)，M+23＝294.0。
2-(Boc)氨基-5-甲氧基羰基苯甲酸得量＝988mg(49％)，M+1＝296.1。
5-氯靛红酸酐的合成将2-(Boc)氨基-6-氯苯甲酸(1.51g，5.56mmol)悬浮于甲苯(20mL)中，然后将混合物加热回流。向其中滴加草酰氯(0.572mL，6.67mmol)，将混合液剧烈搅拌10分钟。将反应混合物在冰上冷却，滤出沉淀的晶体，用正己烷洗涤，在干燥剂中干燥，得到5-氯靛红酸酐。
得量769mg(70％)，M+1＝198.0。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.8(1H，s)，7.65(1H，t，J＝8.2Hz)，7.30(1H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)ppm。
按参考实施例2-17中相同的方式，采用对应的反应物，合成下列中间体。
8-氯靛红酸酐得量＝1.42g(55％)，M+1＝197.9。
6-甲氧基羰基靛红酸酐得量＝397mg(57％)，M+1＝222.0。
6-三氟甲基靛红酸酐得量＝1.52g(50％)，M+1＝232.0。
<取代的靛红酸酐的合成(2)> 6-(三氟甲氧基)靛红酸酐的合成将5-(三氟甲氧基)邻氨基苯甲酸(2.221g，10.04mmol)溶解于THF(25mL)中，然后加入三光气(1.08g)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，除去溶剂，减压干燥残留物。然后用丙酮和己烷洗涤，随后在干燥剂中减压干燥，得到6-(三氟甲氧基)靛红酸酐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.516g(61％)，M+1＝248.0。
按参考实施例2-18中相同的方式，采用对应的反应物，合成下列中间体。
6-硝基靛红酸酐得量＝0.889g(43％)，M+1＝208.9。
6-甲基靛红酸酐得量＝1.251g(70％)，M+1＝178.0。
5-羧基靛红酸酐得量＝1.352g(65％)，M+1＝208.0。
6-氟靛红酸酐M+1＝182.0。
6-羟基靛红酸酐M+1＝180.0。
6-甲氧基靛红酸酐M+1＝194.0。
5-甲基靛红酸酐M+1＝178.0。
6-乙酰胺基靛红酸酐得量＝0.4g(9％)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ2.05(s，3H)，7.05(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.15(s，1H)。
<取代的靛红酸酐的合成(3)> N-(3，4-二甲苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺的合成向含有氯醛(73.8g，041mol)和硫酸钠(1066g)的水(2.5mL)溶液和3，4-二甲胺(50g，0.41mol)和浓盐酸(35.4ml)的水(600ml)溶液的混合溶液中，加入羟胺(90g，0.41mmol)的水(500ml)溶液，加热回流下将混合物搅拌1小时。将得到的热溶液过滤，将得到的沉淀用水和二氯甲烷洗涤，得到N-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺。
得量63g(80％)。
4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成向浓硫酸(85mL)的水(17mL)溶液中慢慢加入N-(3，4-二甲苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺(30g，0.156mmol)，在85℃下将混合物搅拌2小时。将得到的溶液倒入冰水中滤出沉淀的橙色固体。将得到的固体溶解于10％氢氧化钠水溶液中，加入活性炭，搅拌混合物。将得到的溶液过滤，用乙酸酸化，得到晶体的4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮。
得量9.8g(30％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.95(d，2H)，7.50(d，2H)，10.55(bs，1H)。
6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸的合成将4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(9.8g，0.056mmol)和氢氧化钠(8.1g，0.2mol)的水(80ml)溶液加热至85℃，然后慢慢加入10％过氧化氢水溶液(43ml)。将得到的溶液在85℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，过滤。用硫酸酸化滤液，得到晶体的6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸。
得量3.6g(38％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，6.50(d，2H)，6.92(d，2H)。
5，6-二甲基靛红酸酐的合成按参考实施例2-18中相同的方式，采用6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸(1g，6mmol)，合成5，6-二甲基靛红酸酐。
得量500mg(92％)。
1H-NMR(200，DMSO)2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.92(d，2H)，7.50(d，2H)，10.65(bs，1H)。
按参考实施例2-19至-22中相同的方式，采用对应的反应物，合成下列靛红酸酐。
5-甲基-6-氟靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.45(s，3H)，6.75(dd，1H)，7.45(dd，1H)，11.0(bs，1H)。
5-甲基-6-溴靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO)2.75(s，3H)，6.85(d，1H)，7.95(d，1H)，10.75(bs，1H)。
6-(N，N-二甲氨磺酰基)靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.65(s，6H)，7.35(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，1H)，11.2(bs，1H)。
6-甲氧基-7-甲基靛红酸酐M+1＝208.05-甲基-6-甲氧基靛红酸酐M+1＝208.06，7-二甲基靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，6.91(s，1H)，7.66(s，1H)，10.60(bs，1H)。
5，7-二甲基靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)6.91(s，1H)，6.79(s，1H)，2.56(s，3H)，2.32(s，3H)。
6-乙基靛红酸酐1H-NMR(200，DMSO)7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.09(d，1H)，2.64(q，2H)，1.18(t，3H)。
6-乙氧基靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.35(t，3H)，4.05(q，2H)，7.05(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(dd，1H)，10.5(bs，1H)。
5-甲基-8-氟靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.56(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.55(dd，1H)。
5，8-二甲基靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.27(s，3H)，2.56(s，3H)，7.00(d，1H)，7.45(d，1H)。
6-异丙基靛红酸酐1H-NMR(200，DMSO)7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.10(d，1H)，2.95(h，1H)，1.20(d，6H)。
6-磺酰基苯基靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)7.35(d，1H)，7.65(m，3H)，8.00(m，2H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，11.30(s，1H)。
<取代的靛红酸酐的合成(4)> 2-氨基-5-甲硫基(methylsulfanyl)苯甲酸的合成将4N氢氧化钠水溶液(42mL)加入到含有5-氯-2-硝基苯甲酸(50g，0.25mmol)的水溶液(500mL)中。向得到的溶液中加入Na2S(66g，0.8mol)的水(150ml)溶液，将混合物在55℃下搅拌2.5小时。然后向该溶液中加入20％氢氧化钠水溶液(50mL)和二甲基硫酸(dimethylsulfuricacid)(63ml，0.66mmol)，将混合物在80℃下搅拌1小时。向得到的溶液中加入盐酸，滤出分离的沉淀，用乙醚洗涤，得到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸。
得量14g(26％)[参考实施例2-24]2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸的合成将间氯过苯甲酸(42.7g，0.165mmol)加入到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸(12g，0.055mol)的二氯甲烷和丙酮溶液中，将混合物室温下搅拌3小时。过滤沉淀的固体，用乙醚和二氯甲烷洗涤，得到2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸。
得量4g(30％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)3.15(s，3H)，6.95(dd，1H)，7.55(bs，2H)，7.77(dd，1H)，8.25(d，1H)。
6-甲磺酰基靛红酸酐的合成按参考实施例11中相同的方式，采用2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸(2g，9.6mmol)，合成6-甲磺酰基靛红酸酐。
得量1500mg(66％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)3.35(s，3H)，7.35(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，9.90(s，1H)。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐类似物的合成按参考实施例2-10和参考实施例2-11中相同的方式，合成下列中间体，用于通过参考实施例2-17或2-18合成的靛红酸酐。
15-氯-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；28-氯-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；36-甲氧基羰基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；46-三氟甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；56-三氟甲氧基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；66-硝基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；76-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；85-甲氧基羰基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；96-氟-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；10 6-羟基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；11 6-甲氧基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐；12 5-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐。
按实施例2-5中相同的方式，采用对应合成的2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐类似物和参考实施例2-15至2-19的反应物，合成化合物2-201至2-250、499、511、513和565号。结果见表15中所示。
3-N-烷基喹唑啉酮衍生物的合成[参考实施例2-27]4-({[(甲氨基)硫代甲基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁基酯的合成将1-Boc-4-氨基甲基哌啶(642mg，3mmol)溶解于THF(8mL)中，然后加入异硫氰酸甲酯(241mg，3.3mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，经硅胶柱层析纯化(Hex/AcOEt＝1/4)，得到4-({[(甲氨基)硫代甲基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量839mg(98％)，M+1＝288.1。
3-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]-3-氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐的合成按参考实施例2-9(得量1171mg(94％))、参考实施例2-10(得量331mg(33％))和参考实施例2-11(得量116mg，定量)中相同的方式，合成3-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]-3-氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐。
得量116mg(定量)，M+1＝273.1。
按实施例2-5中相同的方式，采用参考实施例2-20和2-21合成的化合物的对应的反应物，合成化合物实施例2-492至2-495号。结果见表15中所示。
表15




苯并噻二嗪衍生物的合成[参考实施例3-1]7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成将氯磺酰基异氰酸酯(3.29mL，37.8mmol)溶解于硝基乙烷(45mL)中后，将混合物冷却至-80℃。然后用10分钟向其中滴加入4-氟苯胺(3.50g，31.5mmol)的硝基甲烷(5mL)溶液。将混合物加热至0℃，加入三氯化铝(5.33g，40.0mmol)。加热回流30分钟后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(120mL)中。过滤沉淀的晶体，干燥得到7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮。得量3.72g(55％)，M+1＝217.0。
按参考实施例3-1中相同的方式，合成7-甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(4.24g，67％)、7-乙基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(2.6g，37％)和7-甲氧基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(1.09g，16％)。
2-氨基-5-氟苯磺酰胺的合成将7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(3.00g，13.9mmol)悬浮于50％硫酸(90mL)中后，在130℃下，将混合物搅拌1小时。将反应混合物在冰浴中冷却，同时加入40％氢氧化钠水溶液中和。将该水溶液减压浓缩至200mL，滤出沉淀。然后将其悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，滤出不溶解的部分。减压浓缩滤液，干燥得到2-氨基-5-氟苯磺酰胺。
得量＝2.27g(86％)，M+1＝191.0。
按参考实施例3-2中相同的方式，合成2-氨基-5-甲基苯磺酰胺(得量958mg(55％))、2-氨基-5-乙基苯磺酰胺(得量1.4g(64％)和2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺(得量696mg(72％))。
2-溴-4，5-二甲基硝基苯的合成称取10.02g的4，5-二甲基-2-硝基苯胺(60.3mmol)置于装备有磁力搅拌器的300mL圆底烧瓶中，然后加入30mL48％的氢溴酸水溶液和30mL水。剧烈搅拌该混合物。该悬浮液变为橙色。将该橙色悬浮液直接在冰水-盐水浴中冷却，然后向该橙色悬浮液中滴加4.422g(64.1mmol)亚硝酸钠在24mL水中的水溶液，同时保持液体温度不超过5℃。滴加完毕后，反应混合物转变为浅棕色溶液。将该浅棕色溶液在冰水浴中搅拌。
然后，将30mL48％的氢溴酸水溶液和11.85g(82.6mmol)溴化铜(I)置于1L装备有磁力搅拌器的锥形烧瓶中，用5分钟的时间滴加先前得到的浅棕色溶液，同时在冰水浴中冷却和搅拌。滴加完毕后，将混合物在冰水浴中搅拌20分钟，然后在剧烈搅拌下在80℃油浴中加热。
1小时后终止加热，室温下搅拌过夜，将反应混合物用乙酸乙酯提取(300mL×2)，合并有机层，用5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后经减压过滤除去干燥剂，浓缩滤液，得到黄棕色固体。该黄棕色固体经硅胶柱层析纯化(Hex∶EtOAc＝10∶1)，得到浅棕色针状晶体。将该浅棕色针状晶体用己烷重结晶，得到黄色针状晶体的2-溴-4，5-二甲基硝基苯。
得量6.637g(47.9％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.31(3H，s)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)。
2-溴-4，5-二甲基苯胺的合成称取1.006g(4.375mmol)的2-溴-4，5-二甲基硝基苯置于装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中，然后加入10mL2-甲氧基乙醇和10mL水，搅拌该混合物，生成悬浮液。向其中加入2.799g(10.07mmol)的亚硫酸氢钠后，在剧烈搅拌下，在100℃油浴中加热。2.5小时后，将得到的微黄色悬浮液加热并搅拌，同时加入10mL水直至不溶性部分消失，得到微黄色溶液。用5分钟的时间，向该微黄色溶液中滴加10mL浓盐酸，然后将混合物回流20分钟。
然后，将反应混合物的温度冷却至室温，加入粉末状碳酸钠中和该反应混合物，在pH约为7-8下分离微棕白色沉淀。将收集的沉淀干燥，得到白色固体的2-溴-4，5-二甲基苯胺。
得量0.832g(95.0％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.13(6H，s)，6.59(1H，s)，7.16(1H，s)。
5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成按参考实施例3-1相同的方式，得到标题化合物。
得量5.27g(83％)，M+1＝304.9。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.69(1H，s)，2.55(3H，s)，2.31(3H，s)。
7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成将5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(5.27g，17.3mmol)悬浮于甲醇(60mL)中，然后加入甲酸铵(5.45g，86.5mmol，5eq)，进行氮取代反应。然后加入10％钯-碳粉末(1.84g，1.73mmol，10mol％)，将该混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。将滤液在冰上冷却，滤出沉淀的晶体，得到7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮。
得量3.66g(94％)，M+1＝227.0。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，2.57(3H，s)，2.26(3H，s)。
2-氨基-5，6-二甲基苯磺酰胺的合成按参考实施例3-2相同的方式，得到标题化合物。
得量1.98g(61％)，M+1＝201.1。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ7.20(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝8.4Hz)，5.98(2H，s)，2.39(3H，s)，2.10(3H，s)。
按参考实施例3-3至3-7相同的方式，用4-甲基-2-硝基苯胺为原料，合成2-氨基-6-甲基苯磺酰胺。
得量555mg(45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO)δ2.48(3H，s)，6.12(2H，s)，6.40(1H，d，J＝7.0Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99-7.04(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝7.0Hz)，7.19(2H，s)。
4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯将1-N-Boc-4-氨基甲基哌啶(1.08g，5.04mmol)溶解于CH3CN(8.0mL)中后，将混合物冷却至0℃。向其中滴加入1，1’-硫代羰基二咪唑(988mg，5.54mmol)和咪唑(103mg，1.51mmol)的CH3CN(10mL)溶液，室温下将混合物搅拌2小时。然后，向该反应混合物中加入2-氨基-5-氟苯磺酰胺(1.25g，6.55mmol)和二甲氨基吡啶(739mg，6.05mmol)，然后在80℃下搅拌过夜。向其中加入二异丙基碳化二亚胺(0.233mL，1.51mmol)，将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中。用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到残留物，经硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→2∶3)，得到4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯。
得量1.66g(80％)，M-Boc+2H＝313.1。
按参考实施例3-8中相同的方式合成下列化合物。
4-{[(1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝132mg(67％)。
4-{[(7-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝681mg(49％)。
4-{[(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝766mg(63％)。
4-{[(7-乙基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝525mg(36％)。
4-{[(8-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝203mg(44％)。
4-{[(7，8-二甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝175mg(30％)。
7-氟-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐的合成按参考实施例2-11中相同的方式，得到7-氟-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮。得量497mg(90％)，M+1＝313.1。
按参考实施例3-9中相同的方式合成下列化合物。
7-甲基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐得量＝691mg(定量)。
3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐定量收率，得量＝116mg，M+1＝295.1。
7-甲氧基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐得量＝505mg(79％)，M+1＝325.0。
7-乙基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐得量＝470mg(定量，M+1＝323.1)。
8-甲基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐得量＝97mg(63％)，M+1＝309.1。
7，8-二甲基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐得量＝44mg(89％)，M+1＝323.1。
按实施例2-5中相同的方式，采用参考实施例3-1至3-9中合成的化合物的对应的反应物，合成化合物3-1至3-10、3-208、220、223、235、238、368、504、505、511、523、525至527、555和557号。
结果见表16中所示。
表16

二氢喹唑啉衍生物的合成[参考实施例4-1]4-(二氢喹唑啉-2-氨基甲基)哌啶盐酸盐的合成将1-Boc-4-(氨基甲基)哌啶(350mg，1.6mmol)溶解于CH3CN(15mL)中，加入硫代羰基二咪唑(350mg，1.9mmol)，室温下将混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入2-氨基苄胺(240mg，1.9mmol)，然后再在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂，得到1-Boc-4-(2-氨基苄基硫脲甲基)哌啶。经LC-MS鉴定该化合物。
M+1＝379.2。
将1-Boc-4-(2-氨基苄基硫脲甲基)哌啶溶于EtOH(30mL)中，然后加入氧化汞(800mg)，将混合物回流1小时。减压蒸除溶剂，得到1-Boc-4-(二氢喹啉-2-氨基甲基)哌啶。经LC-MS鉴定该化合物。
M+1＝345.2。
将1-Boc-4-(二氢喹啉-2-氨基甲基)哌啶溶解于甲醇(10mL)中，然后加入4N氯化氢/1，4-二氧六环溶液(16mL)，在50℃下将混合物搅拌90分钟。减压蒸除溶剂，得到4-(二氢喹啉-2-氨基甲基)哌啶盐酸盐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量449mg(89％)，M+1＝245.1。
按实施例2-5中相同的方式，采用对应的反应物，合成实施例4-1至4-5。结果见表17中所示。
2，4-二氯-6-[(4-{[(6-氯(1，4-二氢喹唑啉-2-基))氨基]甲基}哌啶基)甲基]苯酚的合成将化合物2-193(2.5mg，0.028mmol)溶解于THF(0.5mL)中后，加入1N BH3/THF溶液(0.56mL，0.56mmol)，80℃下将混合物搅拌24小时。向得到的溶液中加入5N NaOH水溶液(0.5mL)，然后在80℃下将混合液搅拌5小时。将得到的溶液用乙酸乙酯(2mL×2)提取，转移至Sep-Pak-Dry(商品名Varian，硫酸钠柱)干燥，然后转移至SCX(BondElute SCX500MG)。将该SCX用CHCl3/MeOH(1/1)混合溶液(5mL)洗涤，然后用2N NH3/MeOH溶液(5mL)洗脱。浓缩洗脱液，用制备型HPLC系统纯化，得到2，4-二氯-6-[(4-{[(6-氯(1，4-二氢喹唑啉-2-基))氨基]甲基}哌啶基)甲基]苯酚。
得量2.3mg(19％)，M+1＝453.0。
按实施例4-2中相同的方式，采用对应的反应物，合成化合物4-6和4-8至4-11号。结果见表17中所示。
表17

2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮衍生物的合成[参考实施例5-1]3-{[(苯基羰基氨基)硫代甲基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯的合成将苯甲酰基异硫氰酸酯(1038mg，6.36mmol)的丙酮(3mL)溶液加入到3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，3.18mmol)的丙酮(3mL)溶液中。室温下将该混合物搅拌10小时，然后浓缩，将残留物经硅胶层析(Hex/EtOAc＝10/1)纯化，得到3-{[(苯基羰基氨基)硫代甲基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯。
得量866mg(85％)，M+1＝321.0。
氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮-2-硫醇钾的合成将3-{[(苯基羰基氨基)硫代甲基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯(866mg，2.7mmol)的EtOH(3mL)溶液加入到KOH(303mg，5.4mmol)的EtOH(10mL)溶液中。加热回流下将该混合物搅拌3小时，滤出分离的白色沉淀。然后用EtOH(5mL×2)洗涤，减压干燥得到氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮-2-硫醇钾。
得量476mg(79％)。
NMR(DMSO-d6)δH 6.85(m，1H)，7.22(m，1H)，10.41(br，1H)。
2-甲硫基氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮的合成将MeI(133μL，2.14mmol)加入到氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮-2-硫醇钾(476mg，2.14mmol)的水溶液(10mL)中。室温下将该混合物搅拌3小时，滤出分离的白色沉淀。然后用水(5mL×2)洗涤，减压干燥得到2-甲硫基氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮。
得量337mg(79％)。
NMR(DMSO-d6)δH 2.49(s，1H)，7.26(d，J＝5.4，1H)，8.08(d，J＝5.4，1H)。
2-[(1-Boc-4-哌啶基甲基)氨基]氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮的合成将287mg的60％3-氯过苯甲酸(1.0mmol)加入到冰冷却下的200mg(1.0mmol)的2-甲硫基氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮的氯仿(5mL)溶液中，室温下将混合物搅拌2小时。将得到的溶液浓缩，然后加入235mg(1.1mmol)的化合物1-Boc-4-氨基甲基哌啶、0.2mL(1.5mmol)的三乙胺和二甘醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)(5mL)。将溶液在180℃下搅拌10小时，然后加入水(10mL)，将该混合物用乙酸乙酯(5mL×2)提取，经硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，残留物经硅胶层析纯化(Hex/EtOAc＝1/1→0/1)，得到2-[(1-Boc-4-哌啶基甲基)氨基]氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮。
得量160mg(44％)。
LC/MS(LC/MSD)(M+H)+＝365.1(实测值)；M＝364.16(计算值)。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮的合成按参考实施例2-11中相同的方式，合成此化合物。
得量135mg(90％)，M+1＝265.1。
按实施例2-5中相同的方式，采用参考实施例5-1至5-5合成的化合物，合成化合物5-1号。结果见表18中所示。
表18

5-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化吡咯并[3，2，d]嘧啶-4-酮衍生物的合成[参考实施例6-1]5-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氢化吡咯并[3，2，d]嘧啶-4-酮的合成按参考实施例5-1至5-5中相同的方式，采用3-氨基-1-甲基吡咯-2-甲酸乙酯作为原料，合成得到标题化合物。
得量245mg(92％)，M+1＝262.1(实测值)；M＝261.1(计算值)。
按实施例2-5中相同的方法，采用参考实施例6-1合成的化合物，合成化合物6-1号。结果见表19中所示。
表19

2-[(4-哌啶基甲基)氨基]-1H，5H-苯并[f]1，3-二氮杂_-4-酮衍生物的合成[参考实施例7-1]4-{[({[2-(氨基甲酰基甲基)苯基]氨基}硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成将1-N-Boc-4-氨基甲基哌啶(869mg，4.06mmol)溶解于乙腈(10mL)中，在冰浴中滴加硫代羰基二咪唑(794mg，4.46mmol)和咪唑(82.9mg，1.22mmol)的乙腈(15mL)溶液，室温下将混合物搅拌4小时。然后向其中加入2-(2-氨基苯基)乙酰胺(670mg，4.46mmol)，在60℃下将混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝65∶1→49∶1)，得到标题化合物。
得量141g(85％)，M+1＝407.2(实测值)；M＝406.2(计算值)。
4-{[(4-氧代-1H，5H-苯并[f]1，3-二氮杂_-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成将4-{[({[2-(氨基甲酰基甲基)苯基]氨基}硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯(410mg，1.01mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，然后加入N，N’-二环己基碳化二亚胺(208mg，1.01mmol)，室温下将混合物搅拌6小时，过滤不溶性部分，将得到的滤液减压浓缩，然后将浓缩液悬浮于正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2(3mL)的溶液中。再次过滤不溶性部分，将滤液减压浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/3→1/2)，得到标题化合物。得量193mg(51％)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝156.6、155.0、136.1、129.6、129.2、126.6、126.2、117.9、79.7、45.6、36.7、29.7、28.5、20.5。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18-7.32(3H，m)，7.14(1H，s)，5.43(1H，s)，4.07(2H，s)，3.71(2H，s)，3.06(1H，s)，2.65(2H，m)，1.61(3H，m)，1.48(9H，s)，1.05(2H，m)。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]-1H，5H-苯并[f]1，3-二氮杂_-4-酮的合成按参考实施例2-11中相同的方式，采用4-{[(4-氧代-1H，5H-苯并[f]1，3-二氮杂_-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯作为原料，合成标题化合物。
得量218mg(定量)，M+1＝273.1(实测值)；M＝272.2(计算值)。
按实施例2-5中相同的方式，采用参考实施例7-1至7-3合成的化合物为反应物，合成化合物7-16和7-504号。结果见表20中所示。
表20
氢化喹唑啉-4-酮衍生物的合成[实施例8-16]2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟基-苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-硫酮的合成将5.7mg(0.0132mol)化合物2-16号置于装有磁力搅拌器的15mL圆底烧瓶中，将其溶于1g三氯氧磷中，在浴温120℃下，将该溶液搅拌1小时。通过减压浓缩蒸除三氯氧磷，然后加入84.2mg(1.106mmol)硫脲和4mL 1，4-二氧六环，将混合物回流1小时。蒸除溶剂后，将残留物悬浮于甲醇中，用SCX柱进行固相萃取，将用2M氨/甲醇溶液洗脱得到的洗脱液浓缩，经制备型HPLC纯化。浓缩含有靶向物质的部分，得到2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟基-苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-硫酮，为无色粉末。结果见表21中所示。
表21
试验化合物对表达CCR3细胞中eotaxin诱发的胞内钙浓度增加的抑制力的测定在下列方法中，采用稳定表达CCR3受体的K562细胞测定本发明化合物对胞内钙浓度增加的抑制力。
将表达CCR3的K562细胞悬浮于含有10mM HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]，Gibco BRL)的HBSS溶液(Hanks’平衡盐溶液，Gibco BRL)中，然后加入1mM Fura-2-乙酰氧基甲酯(Dojin Kagaku的产品)使终浓度为1μM，将混合物在37℃下温育30分钟。漂洗细胞，然后将细胞与试验化合物同时加入到96孔白板(Falcon)中，5分钟后加入激动剂，该混合物在340nm和380nm处激发，监测340/380比率以测定胞内钙浓度。采用人eotaxin(Genzyme Techne的产品)(0.5μg/ml)作为激动剂。通过测定eotaxin刺激前5分钟用试验化合物处理的表达CCR3的K562细胞的胞内钙浓度，并通过下列方程计算抑制率，确定试验化合物的抑制力。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A试验化合物处理后用eotaxin刺激时胞内钙浓度，B无刺激时胞内钙浓度，C不用试验化合物处理用eotaxin刺激时的胞内钙浓度。)测定本发明哌啶衍生物的抑制力，例如，具有下列编号的化合物在化合物浓度为10μM或2μM时，显示出20-50％、50-80％或80％或80％以上的抑制力。
下列化合物在浓度为10μM时，呈现20-50％的抑制率
化合物编号1-1-7，1-9，2-5，2-6，2-8，2-12，2-13，2-15，2-16，2-18，2-21，2-22，2-24，2-29，2-31，2-35，2-43，2-45，2-48，2-56，2-70，2-71，2-77，2-85，2-96，2-100至2-103，2-107，2-108，2-116，2-128，2-129，2-136，2-141，2-146，2-1 47，2-176至2-180，3-8，3-55，3-56，3-58，5-37，5-98，5-104，5-113，5-118，5-122，5-125，5-127，5-141，6-4至6-6，6-8下列化合物在浓度为10μM时，呈现50-80％的抑制率化合物编号1-1-3 1-6，1-10，1-11，2-2至2-4，2-23，2-30，2-33，2-34，2-39，2-41，2-42，2-47，2-49，2-51，2-54，2-57，2-60，2-61，2-64至2-66，2-73，2-80至2-82，2-84，2-89至2-91，2-95，2-106，2-109，2-112，2-113，2-115，2-120，2-122，2-123，2-127，2-130，2-133，2-134，2-137，2-138，2-142，2-142，2-170，2-173至2-175，3-7，3-9，4-29，5-20，5-21，5-30，5-36，5-39，5-40，5-42至5-45，5-49，5-65，5-72，5-96，5-97，5-99，5-101至5-103，5-108，5-109，5-111，5-115，5-117，5-119，5-121，5-128至5-130，5-134，5-135，5-137至5-139，5-142，5-147，5-148，5-154至5-158，5-167，5-168，5-174，5-175，5-180，5-181，5-183化合物编号2-2至4。
下列化合物在浓度为10μM时，呈现≥80％的抑制率
化合物编号1-1-1，1-8，2-1，2-14，2-36至2-38，2-40，2-50，2-52，2-72，2-75，2-98，2-117至2-119，2-121，2-124至2-126，2-131，2-149至2-151，2-153，2-154，3-2，3-13，3-15，3-17，3-18，3-21至3-23，3-25，3-26，3-28至3-30，3-32至3-38，3-42至3-52，3-59，3-61，3-62，5-22至5-29，5-31至5-35，5-38，5-41，5-46至5-48，5-50至5-64，5-66至5-71，5-88至5-93，5-95，5-107，5-110，5-114，5-116，5-120，5-123， 5-124，5-126，5-131至5-133，5-136，5-140，5-143至5-146，5-149至5-153，5-159至5-166，5-169至5-173，5-176至5-179，5-182，6-7，6-9，6-11至6-13，6-15化合物编号2-1。化合物编号4-1。
下列化合物在浓度为2μM时，呈现20-50％的抑制率化合物编号1-2-156至2-159，2-163，2-164，3-14，3-24，3-27，3-40，4-1，4-3，4-4，4-6，5-15，5-16，5-74，5-75，5-77，5-79，5-82，5-84，5-85化合物编号2-5、7、8、13、22、24、200、232、243、245、247。
下列化合物在浓度为2μM时，呈现50-80％的抑制率化合物编号1-2-166，2-168，2-169，3-4，3-11，3-16，3-31，4-12，4-15至4-17，5-7，5-8，5-14，5-19，5-73，5-76，5-78，5-80，5-81，5-83，5-86，5-188化合物编号2-6，10，14，16，17，20，21，23，29，196，205，221，223，224，234，237，244，495化合物编号4-5。
化合物编号7-504。
下列化合物在浓度为2μM时，呈现≥80％的抑制率
化合物编号1-2-160，2-162，2-165，2-167，3-1，3-3，3-5，3-6，4-10，4-11，4-13，4-14，4-18至4-21，5-1至5-6，5-9至5-13，5-17，5-18，5-184至5-187，5-189，5-190化合物编号2-11，12，15，18，19，26至28，30，186195，197至199，201至204，206至220，225至231，235，236，238至242，246，248至250，499，511，513，565化合物编号3-1-10，208，220，223，235，238，368，504，505，511，523，525，526，527，555，577化合物编号4-2至4、6至11。
化合物编号6-1。
化合物编号7-16、504。
化合物编号8-16。
对eotaxin结合的表达CCR3细胞的抑制力的测定将表达人CCR3的L1.2细胞悬浮于测定缓冲液[RPMI1640(无酚红)、25mM HEPES(pH 7.4)、0.1％NaN3、0.1％明胶、0.08％CHAPS]中，制成5×105/mL全细胞悬浮液。制备用试验缓冲液稀释的试验化合物的溶液，作为试验化合物溶液。制备用试验缓冲液稀释至1μCi/mL的[125I]-标记的人eotaxin(Amersham)的溶液，作为标记配体溶液。将25μL试验化合物溶液、25μL标记配体溶液和50μL全细胞悬浮液顺次分散于覆盖有0.5％BSA的96孔微量滴定板(Falcon)的各孔中，搅拌(100μL反应溶液)，在25℃下进行温育90分钟。
反应完毕后，采用含有在0.5％聚乙烯亚胺溶液中沉浸的滤器的96孔滤器板(Millipore)过滤反应混合物，用150μL冷却的洗涤缓冲液(测定缓冲液+0.5M NaCl)洗涤滤器4次(加入150μL冷却的洗涤缓冲液后进行过滤)。将滤器吹干，然后向每孔中加入25μL液体闪烁剂(MicroScient-O，Packard)，通过Top计数器(Packard)测定滤器各膜部分结合的放射活性。
减去加入100ng未标记人eotaxin代替试验化合物时的数目作为非特异性吸收，计算试验化合物对人eotaxin结合表达CCR3细胞的抑制力，将未加入试验化合物时的数目作为100％。
抑制力(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A加入试验化合物时的数目，B加入100ng未标记人eotaxin时的数目，C单独加入[125I]-标记的人eotaxin时的数目。)[实施例11]试验化合物对表达CCR3细胞的eotaxin诱导的细胞迁移的抑制力的测定通过下列方法，采用稳定表达CCR3受体的L1.2细胞测定本发明化合物对细胞迁移的抑制力。
将试验化合物悬浮于含0.5％BSA的RPMI 1640(Gibco BRL)溶液中，加入作为激动剂的人eotaxin(Genzyme Techne的产品)(20ng/mL)，然后将混合物置于96孔趋化性孔穴的较低间隔内(Neuro Probe，Inc.)，在较高间隔内插入专用的趋化孔穴过滤器。向较高的间隔内加入相同的试验化合物和表达CCR3的L1.2细胞，在37℃下进行培养2小时。
加入完毕后，用筛查血液污染溶液(DiffQuick，Kokusai Shiyaku Co.，Ltd.)将专用滤器染色，测定550nm处吸收度，根据下列公式计算抑制率(％)。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(Aeotaxin刺激用试验化合物处理后的表达CCR3的L1.2细胞时的细胞迁移，B无刺激时的细胞迁移，C不用试验化合物处理用eotaxin刺激时的细胞迁移。)经测定多个作为实施例10和11中试验化合物的本发明化合物，
经测定多个作为实施例10和11中试验化合物的本发明化合物，发现其抑制力基本与实施例9中的抑制力相同。
工业应用本发明的式(I)代表的化合物显示抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)结合其靶细胞的活性以及抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)结合其靶细胞的生理学作用，因此可用作CCR3拮抗剂。
权利要求
1.一种下式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物 其中R1代表苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮的原子的芳族杂环基，R1的苯基或芳族杂环基可任选与苯环或具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮的原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，R1中的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、(甲酰基)氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环的取代基可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素和叔丁氧基羰基氨基，前提是当R1是C3-C8环烷基时，所述取代基不包括氨基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；p代表1-6的整数；R2和R3可以相同或不同，各自独立代表氢、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基；X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或单键；q代表0或1；r代表0或1；Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C4-C10环烷酰基氨基、C3-C7链烯酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-C6N-烷基氨磺酰基、(甲酰基)氨基、(硫代甲酰基)氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的以上所提基团各自独立可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷酰基)哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基和杂环或芳族杂环，其中杂环或芳族杂环具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮的原子，并可被C1-C6烷基取代；以及R8代表氢或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代卤素；羟基；氰基；硝基；羧基；氨基甲酰基；巯基；胍基；C3-C8环烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；苯基，其中苯基可未被取代或被一或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苄氧基的取代基取代；苯氧基；苄氧基；苄氧基羰基；C2-C7烷酰基；C2-C7烷氧基羰基；C2-C7烷酰基氧基；C2-C7烷酰基氨基；C2-C7N-烷基氨基甲酰基；C2-C6烷基磺酰基；氨基；单(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基和脲基。
2.一种根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-SO2-。
3.一种根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CO-。
4.一种根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CH2-。
5.一种根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CS-。
6.一种根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为单键。
7.一种根据权利要求1-6中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-(R4)C＝C(R5)-。
8.一种根据权利要求1-6中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-S-。
9.一种根据权利要求1-6中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-NR8。
10.一种根据权利要求1-9中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1为取代的或未取代的苯基。
11.一种根据权利要求1-10中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2为氢。
12.一种根据权利要求1-11中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3为氢。
13.一种根据权利要求1-12中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
14.一种根据权利要求1-12中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
15.一种根据权利要求1-12中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
16.一种根据权利要求1-15中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
17.一种根据权利要求2的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
18.一种根据权利要求3的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
19.一种根据权利要求4的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
20.一种根据权利要求6的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
21.一种根据权利要求17-20任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺酰基。
22.一种根据权利要求17-20任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自独立为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺酰基。
23.一种根据权利要求17-22任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的各R1可以相同或不同，且独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
24.一种具有CCR3拮抗作用的药用组合物，它包含作为其有效成分的根据权利要求1-23任一项的上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
25.一种用于预防和/或治疗任何与CCR3相关疾病的组合物，它包含作为其有效成分的根据权利要求1-23任一项的上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
26.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为过敏性疾病。
27.一种根据权利要求26的预防和/或治疗组合物，其中所述过敏性疾病为支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎。
28.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为炎性肠道疾病。
29.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为AIDS(获得性免疫缺乏综合征)。
30.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠道病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽瘤、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病。
全文摘要
本发明提供具有在靶细胞上抑制CCR3配体与CCR3结合的活性的低分子量化合物，即CCR3拮抗剂。本发明还提供下式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C
文档编号A61P1/00GK1659161SQ0381375
公开日2005年8月24日 申请日期2003年4月16日 优先权日2002年4月16日
发明者松本由之, 今井穰, 泽井善行, 竹内进, 中西显伸, 南园邦夫, 横山朋典 申请人:帝人株式会社